研究人员发现在个性化癌症疫苗中添加免疫增强剂的好处

加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的研究人员已经确定了一种联合免疫疗法，可以增强恶性神经胶质瘤患者的免疫反应，恶性神经胶质瘤是一种快速生长且难以治疗的侵袭性脑肿瘤。

这项发表在《自然通讯》上的研究发现，将个性化的树突状细胞疫苗与免疫增强物质poly-ICLC配对，可以增强恶性神经胶质瘤患者T细胞的免疫反应和活性，并提高树突状细胞对抗脑肿瘤的能力比单独使用疫苗更有效。

“治疗恶性神经胶质瘤非常复杂，由于这些肿瘤的浸润性质及其在大脑中的位置，这些患者通常预后不良，”加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院分子和医学药理学教授以及神经外科教授罗伯特·普林斯说，该研究的共同资深作者。

“通过提高疫苗的效力，我们希望它能够在被诊断患有恶性神经胶质瘤的患者中诱导更有效的抗肿瘤免疫反应。

在加州大学洛杉矶分校（UCLA）首创的树突状细胞疫苗使用人体自身的白细胞来帮助激活免疫系统来对抗癌症。树突状细胞通常会在检测到外来入侵者时向免疫系统发出警报。

该疫苗通过将来自手术切除肿瘤的脑肿瘤蛋白抗原与患者自身血液产生的树突状免疫细胞相结合而起作用。树突状细胞训练免疫系统识别肿瘤抗原，因此当它们被注射回患者体内时，免疫系统将被教育识别和攻击肿瘤细胞。

虽然该疫苗在治疗恶性神经胶质瘤患者方面显示出希望，但这种治疗方法并不适合所有人。

为了进一步增强抗肿瘤免疫反应，研究人员研究了在疫苗中添加toll样受体（TLR）激动剂。TLR激动剂结合并激活由树突状细胞和巨噬细胞表达的进化保守受体家族，以帮助提醒免疫系统注意外来病原体。通过在树突状细胞上激活这些TLR，加州大学洛杉矶分校的研究小组推测，这种组合可能会增加抗肿瘤特异性T细胞的频率和浸润，同时降低肿瘤微环境的抑制能力。

该团队专门研究了两种不同的TLR激动剂 – poly-ICLC和resiquimod – 看看哪一种与疫苗联合使用更安全，更有效。

该团队招募了 23 名年龄在 26 至 72 岁之间的 WHO III-IV 级神经胶质瘤患者，他们被随机分配接受 poly-ICLC、瑞西莫特或安慰剂以及个性化 DC 疫苗。

为了确定最佳治疗组合，该团队进行了高维单细胞分析，以了解TLR激动剂诱导的全身蛋白质组学和转录组学变化。这种类型的分析让研究人员看到TLR激动剂如何影响全身的免疫细胞蛋白。

他们发现，与单独使用瑞喹莫特或疫苗相比，poly-ICLC表现出卓越的有效性，引发了更强的免疫反应。研究人员观察到干扰素基因活性显着增加，免疫细胞行为发生重大改变，表明抗肿瘤活性增强。

最值得注意的是，PD-1 在 CD4 T 细胞中的表达激增，而 CD38 和 CD39 水平在 CD8 T 细胞中降低。单核细胞的数量显着增加，单核细胞是免疫反应的关键参与者。⁺⁺

研究人员还发现，这种反应与干扰素特别相关，干扰素是一种在人体防御病原体中起关键作用的蛋白质，可在患者的外周血中测量。治疗后干扰素反应越强，患者存活时间越长。

虽然这种关联具有统计学意义，并表明这种治疗与提高存活率之间存在潜在联系，但该研究最初并不是为了测量这种治疗的存活率而设计的。因此，作者强调需要谨慎对待这种联合治疗的真正临床益处。

“如果进一步的研究证实了系统性干扰素激活与恶性神经胶质瘤患者存活率之间的联系，我们可能会使用干扰素激活作为生物标志物，”加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院皮肤病学系医学助理教授Willy Hugo说。

“这意味着我们可以测试患者的这种特异性免疫反应，如果它很强，我们知道他们可能对TLR激动剂和树突状细胞疫苗联合疗法反应良好。

治疗后没有干扰素反应或干扰素反应低的患者可以更快地被引导到其他治疗或临床试验中，从而节省了与这种侵袭性脑癌作斗争的宝贵时间。

研究小组还指出，将这些治疗与免疫检查点抑制剂（另一种免疫疗法）相结合可能是另一种有前途的方法。他们已经开始了一项新的临床试验，以在复发性胶质母细胞瘤患者中测试这种组合。

“这项研究是寻求更有效的神经胶质瘤免疫疗法的一步，同时开发一种潜在的基于血液的测试，以确定患者的免疫系统是否对疫苗有反应，这将有助于对抗这种毁灭性的脑癌形式，”神经外科助理教授、该研究的共同第一作者理查德·埃弗森博士说。

该研究的另一位共同资深作者是神经外科教授兼主席Linda Liau博士。加州大学洛杉矶分校的其他作者包括孙璐、约瑟夫·安东尼奥斯、亚历山大·李、丁丽忠、梅丽莎·布、莎拉·哈塔布、卡罗莱纳·查韦斯、艾玛·比林斯利-尹、本杰明·艾林森和蒂莫西·克劳赫西博士。Prins、Hugo、Cloughesy、Ellingson、Everson 和 Liau 都是加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员。