13价肺炎球菌多糖结合疫苗（破伤风类毒素白喉类毒素）（CXSS1900046）-申请上市技术审评报告

 当前位置 : 信息公开 ＞＞ 上市药品信息 ＞＞ 上市药品信息详细信息

13 价肺炎球菌多糖结 合疫苗 (破伤风类毒素

/ 白喉类毒素) ( CXSS1900046 )

申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 5 月

目录

一、基本信息 4

（一）申请人信息 4

（二）品种基本情况 4

（三）审评经过 5

二、核查与检验情况 6

（一）临床试验数据核查 6

（二）生产现场检查 6

（三）样品检验 7

（四）合规审评结论 7

三、综合审评意见 7

（一）疾病负担与现有防治手段 7

（二）药学专业评价 9

（三）药理毒理专业评价 9

（四）安全有效性评价 9

1. 免疫原性评价 10

2. 安全性评价 13

3. 其他分析 15

4. 临床试验现场核查 15

（五）获益与风险评估 16

1. 本品的临床获益 16

2. 本品的已知风险和潜在风险 16

（六）说明书 19

四、技术审评建议 19

（一）技术结论 19

（二）上市后要求 19

批准日期：2021 年 9 月 7 日

批准文号：国药准字 S20210036

13 价肺炎球菌多糖结合疫苗（破伤风类毒 素/白喉类毒素）（CXSS1900046）

申请上市申请技术审评报告

一、基本信息

（一）申请人信息

（二）品种基本情况

（三）审评经过

申请日期：2019 年 12 月 6 日。

2020 年 1 月 19 日本品被标注为优先审评审批品种；2020 年 7 月 27 日发出补充资料通知，9 月 22 日企业回复书面发补资料；2020 年 9 月 10 日收到审核查验中心对本品的临床试验现场核查报告；2021

年 1 月 8 日第二次发出补充资料通知，5 月 17 日收到企业回复书面 发补资料；2021 年 5 月 31 日收到本品中检院复核检定报告，6 月 15 日收到注册生产现场检查报告。

二、核查与检验情况

（一）临床试验数据核查

中心于 2020 年 5 月 27 日将此品种临床核查任务发送了核查中 心（药审业发【2020】320 号），并提出核查重点。

核查中心联合江苏局于 2020 年 7 月 28 日至 31 日对江苏省疾病 预防控制中心开展核查；核查中心于 2020 年 7 月 30 日至 31 日对中 国食品药品检定研究院开展核查。2020 年 8 月 6 日于核查中心召开 会审会。核查中心最终审核意见为现场未发现真实性问题。临床试验 检查报告及审核意见于 2020 年 9 月 10 日到达药审中心。

根据核查中心意见及被检查单位答复材料，本次核查发现问题均 为 GCP 规范性问题，对疫苗安全性、有效性影响在可接受范围内。

在江苏省疾病预防控制中心、中国食品药品检定研究院的核查报 告与审核意见中，未发现提示该机构存在需提高其合规风险级别的信 息，合规风险较低。

（二）生产现场检查

药学核查列入 2020 年 4 月 20 日线下随机批次必查品种名单。本 品于 2020 年 11 月 25 日发出核查任务，核查报告于 2021 年 6 月 15 日到达中心。

核查中心联合北京市药监局于 2021 年 1 月 26 日至 30 日和 2021 年 3 月 15 日至 18 日对本品进行了两个阶段的注册现场核查。生产单 位为：北京民海生物科技有限公司。生产现场核查内容包括质量管理、 厂房设施与设备、物料、批量生产、质量控制、数据可靠性。

两阶段现场核查未发现严重缺陷和主要缺陷，发现一般缺陷 5 项。 发现的问题主要涉及企业生产管理（ 一般缺陷 1 ）、文件和记录管理 （ 一般缺陷 2）、质量控制和质量管理（ 一般缺陷 3 、4 、5）。核查 中心审核意见为：经对药学现场进行核查，未发现真实性问题，提出 的意见中未涉及合规方面的问题。结合检查报告及核查中心的审核意 见，检查过程未发现真实性问题，涉及的规范性问题、技术问题合规 专业不再做进一步要求，合规审查通过。

综合本品研制/生产企业既往核查及风险历史，未发现提示该企 业存在需提高其合规风险级别的风险信号。

（三）样品检验

现场检查期间，对 13 个型别共 39 批次肺炎球菌多糖结合物原 液、3 批成品（预灌封注射器，批号 202103001 、02 、03 ）进行现场 抽样和封签。中检院对抽样按《药审中心关于对 13 价肺炎结合疫苗 进行注册检验的函》（检验函编号：JY20200387）所附标准检验，结 果符合规定。

（四）合规审评结论

合规审查通过。

三、综合审评意见

（一）疾病负担与现有防治手段

肺炎球菌属链球菌属，是具有荚膜的革兰氏阳性球菌。在自然界 广泛分布，常寄居在正常人的鼻咽腔中，从鼻咽部通过呼吸道飞沫进

行传播。肺炎球菌感染引起的疾病是一个在全球范围内广受关注的严 重卫生问题，每年导致大约 50 万 5 岁以下儿童死亡，其中绝大多数 病例发生在非洲和亚洲的发展中国家。现有治疗肺炎球菌性疾病手段 首选敏感抗菌药，如青霉素、大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素和复 方新诺明，但随着大量抗生素的使用，肺炎球菌可产生明显的耐药性， 这已成为全球性的严峻且急剧发展的问题。多个耐药监测研究表明， 肺炎球菌存在大量的耐药菌株。肺炎菌群耐药性已成为世界范围内的 一个日益严重的公共卫生问题，而开发有效的预防性肺炎球菌疫苗将 是解决耐药性问题的重要方法之一。

目前国外已上市的肺炎球菌结合疫苗有美国辉瑞（惠氏）公司的 7 价肺炎结合疫苗（PCV7，商品名Prevnar）、13 价肺炎球菌结合疫 苗（PCV13，商品名 Prevnar13）以及英国葛兰素史克公司的 10 价肺 炎球菌结合疫苗（PCV10，商品名 Synflorix）。2008 年 9 月，辉瑞 PCV7 获得 CFDA 的进口注册批准，正式于国内上市销售（商品名沛 儿），于 2015 年退出中国市场。2016 年 11 月辉瑞公司 PCV13 在国 内获批上市，用于替代之前的PCV7。首家国内企业玉溪沃森的PCV13 于 2019 年 12 月获批上市， 申请人为第二家申报 PCV 上市注册的国 内企业。2015 版《中国药典》尚未收录肺炎球菌多糖结合疫苗。

美欧将 PCV13 引入儿童免疫接种计划后，由这 13 种血清型肺炎 球菌引起的侵袭性疾病发病率持续降低（尤其在 2 岁以下婴幼儿中）。 美国 ACIP 建议除了在 2 岁以下婴幼儿中接种肺炎球菌结合疫苗外， 还建议在 60 岁以上老人中使用肺炎球菌结合疫苗。WHO 积极推荐 肺炎球菌结合疫苗的使用，建议全球各国均应将其纳入本国的儿童免 疫接种规划，特别是在那些儿童死亡率高（即 5 岁以下儿童死亡率达

50‰以上）的国家应将引进多抗原肺炎球菌结合疫苗作为国家免疫规 划中的高优先项目。

（二）药学专业评价

略。

（三）药理毒理专业评价

临床批件中无药理毒理方面遗留问题。

本品临床期间进行了工艺变更，提供了变更后样品免疫原性、安 全性研究数据：

NIH 小鼠 0 、14 、28 天皮下注射疫苗成品 0.1ml/只，3 批疫苗诱 导小鼠产生各型抗体的阳转率与抗体滴度与辉瑞 13 价肺炎结合疫苗 未见明显差异。

SD 大鼠单次肌肉注射给药，MTD>1 剂/只。

SD 大鼠连续 5 次每 2 周 1 次肌肉注射疫苗成品 1 剂/只，未见动 物死亡或濒死。给药后 2 周可检测各型多糖中和抗体，抗体水平与免 疫剂次相关。疫苗组动物偶遇与免疫反应相关的可逆性单核细胞、嗜 中性粒细胞数量及百分率、嗜碱性粒细胞数量、球蛋白升高，雌性 CD4+/CD+8 升高。肌肉注射有局部刺激性，恢复期结束未见完全恢 复。

本品豚鼠主动全身过敏试验结果阳性，兔单次肌肉注射刺激性结 果阴性。

评价：变更后样品已用于Ⅲ期临床，建议结合临床研究数据评价 其安全有效性。

结论：药理毒理专业审评通过。

（四）安全有效性评价

申请人委托江苏省疾病预防控制中心于 2016 年 6 月至 2018 年

12 月在江苏省开展了一项Ⅲ期临床试验，试验分两阶段进行。第一阶 段为开放性设计，考察研究疫苗在 2 月龄-55 岁人群的安全性和免疫 原性。共入组受试者 80 人，其中：18-55 岁、2-5 周岁组各 20 人，均 接种 1 剂试验疫苗；2 月龄组 40 人（试验组 20 人、对照组 20 人）， 按 0 、2 、4 月免疫程序接种 3 剂。第二阶段共入组 2100 人，其中：

2 月龄组 1200 人，采用随机、双盲、平行对照的设计，1:1 随机接种 试验疫苗或对照疫苗（辉瑞 PCV13 ），接种程序为 2 、4 、6 月龄（基 础免疫）和 12-15 月龄（加强免疫）；7-11 月龄组300 人，基础免疫 阶段采用随机、双盲、平行对照的设计，2:1 随机接种试验疫苗或阴 性对照疫苗（Hib），试验组接种程序为 0、1 月和 12-15 月龄（第 3 剂 与第 2 剂接种至少间隔 2 个月），对照组接种程序为 0 、1 月（未进 行加强免疫）； 12-23 月龄组 300 人，采用随机对照的设计，2:1 随机 接种试验疫苗或阴性对照疫苗（Hib），试验组接种程序为 0 、2 月，

对照组仅接种 1 剂；2-5 周岁组 300 人，采用随机、双盲、平行对照 的设计，2:1 随机接种 1 剂试验疫苗或阴性对照疫苗（Hib）。第一阶 段未发现需特别关注的安全性风险，审评重点关注第二阶段研究结果。

1. 免疫原性评价

（ 1 ）2 月龄组免疫原性评价

全程基础免疫后 30 天，试验组 13 个血清型的 IgG 抗体阳性率 (≥0.35μg/mL 比例）和 GMC 均非劣效于阳性对照组，达到了研究假 设。在满足非劣效的前提下，试验组 3 型抗体阳性率优效于对照组， 除 7F 型外的 12 个血清型抗体 GMC 均优效于对照组。此外， 申请人 还补充提供了 IgG 抗体≥1.0μg/mL 、OPA≥1:8 的非劣效分析结果，试 验组 13 个血清型均非劣效于对照组。其他次要终点指标提供了差异 性检验结果：其中，IgG 抗体 GMI 各血清型组间比较差异无统计学

意义或存在统计学差异但数值上试验组高于对照组；OPA GMT 方面， 血清型 6A、6B、7F 、19A、23F 两组间存在统计学差异，且试验组低 于对照组，其余血清型组间比较差异无统计学意义或存在统计学差异 但数值上试验组高于对照组。

加强免疫后 30 天，试验组所有血清型的 IgG 抗体阳性率均为 100.0%；对照组除血清型 3 、6A 、18C 外，其余血清型的 IgG 抗体阳 性率均为 100.0%，试验组 13 个血清型 IgG 抗体阳性率和 GMC 均非 劣效于对照组。其他次要终点指标提供了差异性检验结果：除 23F 型 IgG 抗体 GMI 试验组低于对照组，6A 、6B 、18C 、23F 型 OPA GMT 试验组低于对照组，5 、6A 、19F 型OPA GMI 试验组低于对照组外， 其余血清型各次要终点指标组间比较差异无统计学意义或存在统计 学差异但数值上试验组高于对照组。

（2）7 月龄至 5 周岁组免疫原性评价

全程基础免疫后 30 天，虽未提供 7 月龄以上人群试验组与对照 组（Hib 疫苗）的优效性检验结果，但从差异性检验结果看，审评基 本认可试验组抗体阳性率 (≥0.35μg/mL）、抗体 GMC、抗体 GMI、抗 体浓度≥1.0μg/mL 优于对照组（Hib 疫苗）。根据 pre-NDA 沟通情况 及首轮发补意见，申请人补充提供了基础免疫后 7 月龄以上人群与 2 月龄的分析结果：

7 月龄以上人群（试验组）与 2 月龄对照组比较：7 月龄以上人 群 13 个血清型 IgG 抗体阳性率 (≥0.35μg/mL）均非劣效于 2 月龄对 照组，但若按≥1.0μg/mL 分析，7-11 月龄 6A 、6B 、23F 型，12-23 月 龄 6A 型，2-5 周岁 6A 型则不能满足非劣效。IgG 抗体 GMC 方面， 7-11 月龄 6A 、6B 、14 、23F 型，12-23 月龄 6A 型，2-5 周岁 1 、6A 型与 2 月龄对照组相比，不满足非劣效。OPA (≥1:8）方面，7-11 月

龄 1 、6A 、6B 、23F 型，2-5 周岁 1 型与 2 月龄对照组相比，不满足 非劣效。

7 月龄以上人群（试验组）与 2 月龄试验组比较：7 月龄以上人 群 13 个血清型 IgG 抗体阳性率 (≥0.35μg/mL）均非劣效于 2 月龄试 验组，但若按≥1.0μg/mL 分析，7-11 月龄 6A 、6B 、23F 型、12-23 月 龄 6A 型，2-5 周岁 3 、6A 型则不能满足非劣效。IgG 抗体 GMC 方 面，7-11 月龄 1 、6A 、6B 、14、23F 型，12-23 月龄 1 、6A、23F 型， 2-5 周岁 1、6A、14、23F 型与 2 月龄试验组相比不满足非劣效。OPA (≥1:8 ）方面，7-11 月龄 1 、6A 、6B 、23F 型，2-5 周岁 1 型与 2 月 龄对照组相比，不满足非劣效。

申请人未提供 7-11 月龄加强免疫后与 2 月龄的比较结果。

综上，本品免疫原性分析结果汇总如下（FAS 集结果基本一致）：

2 月龄试验组重要关键指标均非劣效于对照组。 7 月龄以上人群试验 组 13 个血清型的 IgG 抗体阳性率(≥0.35μg/mL）均非劣效于 2 月龄 试验组、2 月龄对照组，但部分血清型的抗体 GMC 未达非劣效。结 合 IgG 抗体≥1.0μg/mL 、OPA≥1:8 结果进一步分析，以 2-5 周岁血清 型 1 为例，IgG 抗体阳性率(≥0.35μg/mL）为 100%，98.95%的受试 者 IgG 抗体≥1.0μg/mL ，92.59%的受试者 OPA≥1:8，与 2 月龄组相比 虽未达到非劣效，但其绝对数值较高，审评基本接受。值得注意的是， 基础免疫后 7-11 月龄血清型 6A 、6B 、23FIgG 抗体 GMC 、IgG 抗体 ≥1.0μg/mL、OPA≥1:8 与 2 月龄相比未达到非劣效，且绝对数值较低。 申请人未提供 7-11 月龄与 2 月龄加强免疫后的非劣效比较结果，但 从数值上看，加强免疫后 7-11 月龄血清型 6A 、6B 、23F IgG 抗体阳 性率(≥0.35μg/mL）均达到 100%，IgG 抗体≥1.0μg/mL 、OPA≥1:8 的 比例也均在 95%以上；GMC 95%CI 下限远大 1.0μg/mL，且高于 12-

23 月龄、2-5 周岁全程免疫后水平。综上，审评基本认可 7 月龄以上 人群接种本品的免疫原性，同时，该结果提示了 7-11 月龄加强免疫 的必要性。

2. 安全性评价

（ 1 ）2 月龄组安全性评价

2 月龄组基础免疫后，AE 发生率试验组（76.33%）低于对照组 （82.83%）；与研究疫苗有关的 AE 发生率试验组（72.00%）低于对 照组（79.83%）；与研究疫苗无关的 AE 发生率差异无统计学意义。

征集性局部 AE 主要包括红、硬结、肿，征集性全身AE 主要包 括发热、哭闹、咳嗽、腹泻。经研究者判断，所有征集性 AE 均与研 究疫苗有关。红、肿、发热的发生率试验组低于对照组（ 36.00% vs 42.67% ，12.33% vs 24.33%，52.83% vs59.50%），其余征集性 AE 发生 率组间比较，差异均无统计学意义。非征集性 AE 主要包括上呼吸道 病毒感染、鼻漏、腹泻、咳嗽等。经研究者判断，所有非征集性 AE 均与研究疫苗无关。除上呼吸道病毒感染发生率试验组高于对照组 （5.00% vs1.83%）外， 其余非征集性 AE 组间比较差异无统计学意义 或低于对照组。进一步按 AE 与疫苗接种的时间间隔（0-7、7-14 、14- 21、＞21 天）进行分析，试验组上呼吸道感染多发生在接种 7 天后； 7 天内试验组共发生上呼吸道感染 6 例次、对照组 5 例次，发生率基 本一致。审评基本认可。

按严重程度分析，观察到的 AE 以 1 级、2 级为主，无 4 级 AE。 其中，2 级硬结的发生率试验组高于对照组（ 82 例 vs 49 例），达到 统计学差异。

试验组和对照组 SAE 发生率分别为 0.83%和 2.17%，差异无统 计学意义。经研究者判定，均与研究疫苗无关或可能无关。

首轮审评发现本品 2 月龄组基础免疫后所有非征集性 AE 均判断 与研究疫苗无关，其他年龄组也极少非征集性 AE 判断与研究疫苗相 关。收到发补意见后， 申请人组织 PI 及第三方专家对本研究 AE 相 关性进行了再次梳理，修订了 2 例次非征集 AE 的相关性。审评认为 AE 相关性判断应在盲态下进行，揭盲后重新梳理的结果参考意义有 限。鉴于上述 2 例非征集性 AE 修订相关性后不影响原安全性评价结 论，故不再列出修订后重新进行分析的安全性分析结果。

2 月龄组加强免疫后，AE 发生率试验组（40.04%）低于对照组 （48.37%），与研究疫苗有关的 AE 发生率试验组（38.68%）低于对 照组（47.61%），与研究疫苗无关的 AE 发生率差异无统计学意义。

征集性 AE 的发生率试验组（38.49%）低于对照组（47.61%）， 其中，局部 AE 发生率差异无统计学意义，全身 AE 发生率试验组 （28.24%）低于对照组（38.05%）。征集性局部 AE 主要包括红、硬 结、肿，征集性全身 AE 主要包括发热、哭闹、腹泻。发热、哭闹、 疲倦/乏力发生率试验组低于对照组（ 25.53% vs 35.37%，3.29% vs 6.12%，0.39% vs 1.91%），其余征集性 AE 发生率组间比较，差异均 无统计学意义。非征集性 AE 主要包括上呼吸道病毒感染、鼻漏、咳 嗽等，所有非征集性 AE 发生率差异均无统计学意义。

按严重程度分析，观察到的 AE 以 1 级、2 级为主，无 4 级 AE。

本研究仅观察了加强免疫后 30 天内 SAE 的发生情况，试验组和 对照组 SAE 发生率分别为0.19%和 0.38%，差异无统计学意义。试验 组 1 例 SAE 疾病诊断为热性“惊厥、急性上呼吸道感染”，经研究者 判定与接种疫苗有关。

（2）7 月龄至 5 周岁组安全性评价

总体上，7-11 月龄组和 12-23 月龄组试验疫苗 AE 发生率高于对

照疫苗，2-5 周岁组与对照疫苗基本一致。考虑到 7 月龄-5 周岁年龄 组对照疫苗选择 Hib 疫苗，非同类品种，临床间安全性数据比较结果 提示意义有限。从临床试验结果分析，审评发现，7-11 月龄组和 12- 23 月龄组试验疫苗 AE 发生率低于本研究中 2 月龄组试验疫苗和阳 性对照疫苗；7 月龄以上人群试验疫苗 AE 发生水平低于辉瑞 PCV13 于 2007 年在波兰开展的同年龄段临床试验结果。

综上，审评认为本品安全性基本可接受。但本研究中安全性观察 缺陷客观存在：①本研究AE（尤其是非征集性 AE）相关性判定存在 合规性问题，包括方案未明确定义征集性 AE、非征集性 AE；Ⅲ期临 床试验报告中相关性判断依据不合理，且与方案规定不一致等； ② SAE 仅观察至加强免疫后 30 天，缺少长期安全性随访结果； ③7 月 龄以上人群与阴性对照疫苗比较提示意义有限。

3. 其他分析

申请人还提供了免前抗体阴性、免前抗体阳性人群基础免疫后免 疫原性的差异性检验结果；2 月龄组剔除抗体倒置后的免疫原性分析 结果； 以及本品/对照疫苗对合并用吸附无细胞百白破联合疫苗 DT、 TT 抗体的影响。经分析， 审评基本认可免前抗体阴性、免前抗体阳 性人群与总人群结果一致；剔除抗体倒置后不逆转原分析结论；考虑 到本品同时采用 DT、TT 作为载体蛋白，建议进一步进行本品与其他 常规疫苗（尤其是百白破相关疫苗）联合接种的免疫原性和安全性临 床研究。

本品尚未获得免疫持久性数据，审评基本认可申请人提交的免疫 持久性观察方案设计。

4. 临床试验现场核查

国家局审核查验中心联合江苏省局分别于 2020 年 7 月 28 日-31

日、7 月 30 日-31 日对本品临床试验负责机构江苏 CDC/江苏省公共 卫生研究院以及中国食品药品检定研究院进行了现场检查。9 月 10 日，我中心收到《药品注册临床试验现场核查报告》及附件。综合现 场核查情况、集体会审意见和与注册申请单位沟通情况，审核认为本 品注册申请的临床试验数据存在 5 项规范性问题，其中问题 1 为“原 始医疗文件未设计‘与疫苗接种的关联性’评估的填写栏目，与方案不 一致”，综合安全性评价结果，审评认为本研究 AE（尤其是非征集性 AE）相关性判定流程与实施细则缺陷客观存在，但上述问题均为规范 性问题，未涉及真实性问题，不改变本品安全性和免疫原性评价的结 论。上市后临床要求列入批件中。

（五）获益与风险评估

1. 本品的临床获益

2 月龄组全程基础免疫后 30 天，试验组 13 个血清型的 IgG 抗体 阳性率 (≥0.35μg/mL 比例）和 GMC 均非劣效于阳性对照组，达到了 研究假设；加强免疫后 30 天，试验组 13 个血清型的 IgG 抗体阳性率 均为 100.0%，IgG 抗体阳性率和 GMC 均非劣效于对照组。

7 月 龄 以 上 人群试 验 组 13 个血 清 型 的 IgG 抗体阳性率 (≥0.35μg/mL）均非劣效于 2 月龄试验组、2 月龄对照组；部分血清 型的抗体 GMC 虽未达非劣效，但其绝对数值较高，结合 IgG 抗体 ≥1.0μg/mL 、OPA≥1:8 结果，审评基本认可 7 月龄以上人群接种本品 的免疫原性。

2. 本品的已知风险和潜在风险

2160 名 6 周龄~5 周岁受试者参加了本品在中国境内开展的一项 Ⅲ期临床研究；其中 1240 人接种了至少 1 剂次本品。对本品系统的

安全性观察自疫苗接种开始至每剂次接种后 30 天，长期安全性观察 至基础免疫后 6 个月。

本品不良反应按照国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的下 列标准进行分类：十分常见(≥10%）；常见（ 1%~10%，含 1%）； 偶见（0.1%~1%，含 0.1%）；罕见（0.01%~0.1%，含 0.01%）；十分 罕见（<0.01%）。

（ 1 ）2~6 月龄人群 全身不良反应

十分常见：发热、哭闹

常见：咳嗽、腹泻、呕吐、食欲下降、疲倦乏力

偶见：上呼吸道感染

局部不良反应

十分常见：红、肿、硬结

常见：疼痛

偶见：疹（注射部位）

严重不良反应

本品Ⅲ期临床试验 2 月龄组加强免疫阶段发生 1 例严重不良事 件为热性惊厥、急性上呼吸道感染，经判定与本品接种可能相关，其 他严重不良事件均与本品接种无关。

（2）7 月龄~5 周岁人群 全身不良反应

十分常见：发热

常见：哭闹、腹泻、咳嗽、呕吐、食欲下降、疲倦乏力

偶见：肌肉痛、头痛、过敏性皮炎

局部不良反应

十分常见：红

常见：肿、硬结、疼痛

偶见：瘙痒、疹（注射部位） 、皮肤粘膜异常

本品安全性基本可接受。但本研究中安全性观察缺陷客观存在： ①本研究AE（尤其是非征集性 AE）相关性判定存在合规性问题，包 括方案未明确定义征集性 AE、非征集性 AE；Ⅲ期临床试验报告中相 关性判断依据不合理，且与方案规定不一致等；②SAE 仅观察至加强 免疫后 30 天，缺少长期安全性随访结果；③7 月龄以上人群与阴性 对照疫苗比较提示意义有限。

除本品临床研究中已报告的不良反应外，已上市的 13 价肺炎球 菌结合疫苗（沛儿 13 ）在中国境内开展的临床研究中， 1182 名 6~11 周龄婴儿至少接种 1 剂沛儿 13 后，报告的不良反应还有易激惹、睡 眠增加、睡眠减少；在中国境外开展的 15 项临床研究中，5075 名 6 周龄~5 岁儿童接种沛儿 13 后，还发现荨麻疹、过敏反应（包括面部 水肿、呼吸困难和支气管痉挛）、惊厥（包括热性惊厥）、低张力-低 反应事件。此外， 沛儿 13 上市后报告的不良反应还有注射部位皮炎/ 荨麻疹、局限于接种部位的淋巴结病、包括休克在内的超敏反应/超敏 样反应、血管性水肿、多形性红斑、皮肤粘膜淋巴结综合症等。由于 上述不良反应来源于自发报告，故不能确定其发生率。首个境内企业 研制的 13 价肺炎球菌结合疫苗于 2019 年 12 月获批上市，其在中国

境内开展的临床研究中，1754 名 6 周龄~5 岁儿童接种疫苗后，报告 的不良反应还有变态反应、嗜睡、鼻塞、鼻咽炎、腹痛、多汗、流泪 增加、眼睑发红等。

综上，本品生产现场检查、样品检验、临床试验数据核查均通过， 合规专业审评通过；现有药学研究、药理毒理安全有效性研究项目及 结果符合上市要求；本品临床有效性达到预定的研究假设（基本认可 7 月龄以上人群接种本品的免疫原性），安全性可以接受。

（六）说明书

经过多次沟通和修订，最终确认了本品上市说明书的内容。

四、技术审评建议

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于：接种本品 后，可刺激机体产生免疫力，用于预防由肺炎球菌血清型 1 、3 、4、 5 、6A 、6B 、7F 、9V 、14 、18C 、19A 、19F 和 23F 引起的感染性疾 病。本品不能预防所含肺炎球菌血清型以外的型别和其他微生物引起 的感染性疾病。

（二）上市后要求

1. 临床方面

本品上市后请继续进行以下研究：

（ 1 ）请尽快开展本品与其他常规疫苗（尤其是百白破相关疫苗） 联合接种的免疫原性和安全性临床研究。

（2）请按提交的免疫持久性观察方案继续开展免疫持久性和安 全性临床研究。

（ 3 ）请尽快开展采用去除硫柳汞工艺生产的商业化规模产品临 床批间一致性研究。

（4）请开展上市后大规模人群保护效果研究，尤其是 7 月龄以上 人群，以进一步评估本品临床获益。

（5）请尽快制定本品上市后药物警戒计划，继续进行本品安全性 信息的收集和定期上报，重点关注临床试验中发现的上呼吸道感染等 组间不均衡的风险信号，以及本品和同类品种上市后报告的新增不良 反应。

2. 药学方面

略。

上述研究资料，请尽可能于本品再注册前提交中心。