口服伤寒活疫苗 VIVOTIF FDA

口服伤寒活疫苗VIVOTIF FDA

Vivotif®

Typhoid Vaccine Live Oral Ty21a

Vivotif Package Insert USA – Updated September 2013 – Increase of Upper Specification Limit

Vivotif®

伤寒活疫苗口服Ty21a

描述

Vivotif（伤寒疫苗口服活疫苗Ty21a）是一种仅用于口服的减毒活疫苗。该疫苗含有减毒菌株沙门氏菌 伤寒 Ty21a（1，2）。

Vivotif由Crucell Switzerland LTD .生产。疫苗菌株在发酵罐中培养，培养条件受控，培养基中含有酵母提取物消化物、酪蛋白酸消化物、葡萄糖和半乳糖。通过离心收集细菌，与含有蔗糖、抗坏血酸和氨基酸的稳定剂混合，并冻干。将冻干的细菌与乳糖和硬脂酸镁混合，并填充到明胶胶囊中，该胶囊涂有有机溶液以使其抗胃酸溶解。然后，将肠溶鲑鱼/白色胶囊包装在4个胶囊的泡罩中进行分发。每个肠溶胶囊的内容物如表1所示。

*疫苗效力（每粒胶囊中的活细胞数）是通过接种含有适当稀释的悬浮在生理盐水中的疫苗的琼脂平板来确定的。

临床药理学

沙门氏菌 伤寒 是伤寒的病原体，伤寒是一种急性发热性肠道疾病。伤寒在世界许多地方仍然是一种重要的疾病。进入疫区的旅行者在摄入受污染的食物或水后有感染伤寒的风险。伤寒被认为是中美洲和南美洲、非洲大陆、近东和中东、东南亚和印度次大陆大部分地区的地方病（3）。在美国每年大约有500例伤寒被诊断（4）。其中62%的患者（1975-1984年的数据）在美国境外患病，而38%的患者在美国境内患病（5）。在1977年至1979年间在美国获得的340例病例中，23%的病例与伤寒带菌者有关，24%的病例是由于食物爆发引起的，23%的病例与摄入受污染的食物或水有关，6%的病例是由于与受感染者的家庭接触引起的，4%的病例是由于接触了伤寒杆菌 在实验室环境中（6）。

大多数伤寒病例对抗生素治疗反应良好。然而，多重耐药菌株的出现使治疗变得非常复杂，用无效药物治疗的伤寒病例可能是致命的（7）。大约2-4%的急性伤寒病例会发展成慢性带菌者状态（8）。这些无症状携带者是伤寒杆菌并可用于维持疾病的流行状态或直接感染个体（3）。

有毒的伤寒杆菌 摄入后能够通过胃酸屏障，定居在肠道中，穿透内腔并进入淋巴系统和血流，从而导致疾病。预防疾病的一种可能机制是通过在肠道中引起局部免疫反应。这种局部免疫可以通过口服减毒活菌株来诱导伤寒杆菌经历流产的感染。伤寒杆菌致病和诱导保护性免疫反应的能力取决于拥有完整脂多糖的细菌（1）。这伤寒杆菌Ty21a疫苗株由于脂多糖生物合成所必需的酶的减少，其产生完全脂多糖的能力受到限制(1，2)。然而，足够量的完全脂多糖被合成以引起保护性免疫反应。尽管脂多糖合成水平较低，但由于脂多糖合成过程中细胞内中间产物的积累，细胞在恢复毒性表型之前裂解(1，2)。

临床研究结果表明，6岁以上的成人和儿童口服4剂Vivotif(伤寒疫苗活口服Ty21a)后，可预防伤寒。伤寒杆菌 Ty21a菌株的功效已经在一系列随机、双盲、对照的现场试验中进行了评估。通过被动监测发现的疑似伤寒病例通过血液或骨髓培养得到细菌学确认。第一项试验在埃及亚历山大进行，研究人群为32，388名6至7岁的儿童。在摄入1 g碳酸氢盐后，以新配制的混悬液的形式每隔一天给予3剂疫苗。在3年的监测期内，免疫接种导致伤寒发病率下降了95%[95%可信区间(CI)= 77%–99%](9)。随后在智利圣地亚哥进行了一系列现场试验，以评估以耐酸肠溶胶囊形式施用疫苗株的效力。最初的试验涉及82，543名学龄儿童，并比较了间隔一周给予的1剂或2剂疫苗。在24个月的监测后，单剂量方案的疫苗功效为29%(95% CI = 4%–47%)，两剂量方案的疫苗功效为59%(95% CI = 41%–71%)(10)。另一项实地试验在智利圣地亚哥进行，涉及109，594名学龄儿童(11)。每隔一天(短免疫方案)或每隔21天(长免疫方案)服用3剂肠溶胶囊。经过36个月的疫苗接种监测，短免疫程序组的伤寒发病率降低了67%(95% CI = 47%–79%)，长免疫程序组的伤寒发病率降低了49%(95% CI = 24%–66%)。经过48个月的监测，短期免疫计划导致伤寒发病率下降了69% (95%可信区间= 55%–80%)(12)。在监测的第五年，观察到保护水平没有降低接下来在智利圣地亚哥进行了一项实地试验，以确定每隔一天给学龄儿童接种2、3和4剂肠溶疫苗的相对效力。通过比较3个接种组的疾病发生率确定的相对疫苗效力在4个剂量方案中最高(13)。每105名研究受试者中，3剂方案的伤寒发病率为160.5(95% CI = 130–191)，而4剂方案的伤寒发病率为95.8(95% CI = 71–121)(p < 0.004)。另一项确定疫苗效力的现场试验在印度尼西亚普拉朱进行，涉及20，543名年龄约为3至44岁的个体(14)。出于后勤方面的考虑，每周间隔服用3剂肠溶胶囊，已知该时间表提供的保护效果不佳(11)。经过30个月的监测，所有年龄组的疫苗有效率为42%(95% CI = 23%–57%)。疫苗生物可在疫苗接受者的粪便中短暂流出(16)。然而，疫苗生物的二次传播还没有记录。Ty21a尚未从免疫后的血液培养中分离出来。目前，Vivotif预防伤寒的确切机制尚不清楚。然而，已知成人受试者的免疫可以引发体液抗伤寒杆菌 LPS抗体反应。利用这一事实，在一项公开研究中，比较了居住在流行区(智利)和非流行区(美国和瑞士)的成人在摄入3剂疫苗后的血清转换率(定义为光密度单位比ELISA测定的基线增加≥0.15)。这些组之间的血清转换率相当(15)。伤寒杆菌在不含BHI的培养基中培养的Ty21a诱导了抗伤寒   LPS抗体反应与在含有BHI的培养基中培养的疫苗生物获得的反应相当(15)。在北美志愿者中进行的攻击研究表明，Ty21a菌株能够对以下实验性攻击提供显著保护伤寒杆菌 (16).由于伤寒在美国公民中的发病率非常低，目前在该人群中进行疗效研究是不可行的。然而，上述观察支持了Vivotif将为来自非伤寒流行区如美国的受者提供保护的期望。

适应症和用法

Vivotif(伤寒疫苗活口服Ty21a)适用于成人和6岁以上儿童的免疫接种，以预防由以下原因引起的疾病沙门氏菌  伤寒。在美国不推荐常规伤寒疫苗接种。建议对以下人群进行伤寒选择性免疫接种:1)前往公认有暴露于以下疾病风险的地区的旅行者伤寒 ，2)与a有密切接触(如家庭接触)的人伤寒  携带者，以及3)经常与以下人员接触的微生物实验室人员伤寒杆菌 (7).没有证据支持使用伤寒疫苗来控制共同来源爆发、自然灾害后的疾病或参加农村夏令营的人。

并非所有Vivotif的接受者都能完全预防伤寒。接种疫苗的个人应继续采取个人预防措施，防止接触伤寒病菌。接种疫苗的个人应继续采取个人预防措施，防止接触伤寒微生物。除了伤寒沙门氏菌或其他引起肠道疾病的细菌外，该疫苗将不能对沙门氏菌提供保护。该疫苗不适合治疗鼠伤寒杆菌的急性感染。

禁忌症

对疫苗或肠溶胶囊的任何成分过敏。急性发热疾病患者不应接种该疫苗。由于先天性或获得性免疫缺陷状态(包括用免疫抑制或抗有丝分裂药物治疗),疫苗的安全性尚未在产生体液或细胞介导的免疫反应能力不足的人群中得到证实。不管有什么好处，都不应该给这些人注射疫苗。

警告信息

Vivotif(伤寒疫苗活口服Ty21a)不适用于急性胃肠道疾病。该疫苗不应用于接受磺胺类药物和抗生素的个体，因为这些药物可能对疫苗株有活性，并阻止足够程度的增殖以诱导保护性免疫反应。如果出现持续腹泻或呕吐，推迟接种疫苗。除非遵循完整的免疫计划，否则可能无法实现最佳免疫反应。并非所有Vivotif的接受者都能完全预防伤寒。接种疫苗的个人应继续采取个人预防措施，防止接触伤寒病菌，即旅行者应采取一切必要的预防措施，避免接触或摄入可能被污染的食物或水。

药物相互作用

一些抗疟疾药物，如甲氟喹、氯喹和氯胍(未在美国批准使用)具有抗菌活性，可能会干扰Vivotif的免疫原性(17，18)。为了确定这些抗疟疾药物对体液IgG或IgA抗疟疾伤寒   免疫反应，健康的成年受试者被给予甲氟喹（250 mg，每周一次；N = 30）氯喹（每周500毫克；N = 30）或氯胍（每日200毫克；N = 30）和伤寒  Ty21a疫苗株（19）。同时使用甲氟喹或氯喹治疗并未导致血清抗-抗体水平显著降低伤寒杆菌与仅接受疫苗株的受试者相比的免疫反应（N = 45）。同时给予氯胍确实显著降低了免疫应答率。这些发现表明甲氟喹和氯喹可以与Vivotif一起给药。只有在摄入最后一剂Vivotif后10天或更长时间才应服用氯胍。同时口服脊髓灰质炎疫苗或黄热病疫苗不会抑制Ty21a疫苗株引发的免疫反应（19）。尚无与Vivotif同时使用其他胃肠外疫苗或免疫球蛋白的数据。

预防措施

一般

医疗保健提供者应采取一切必要的预防措施，以确保疫苗的安全有效使用。应询问患者以前对该产品或类似产品的反应。卫生保健提供者应获取患者的既往免疫史和当前抗生素使用情况。

Vivotif®

伤寒活疫苗口服Ty21a

患者信息

为了获得最大的保护性免疫反应，必须在规定的间隔时间间隔内接种全部4剂疫苗。疫苗效力取决于冷藏条件下的储存【2℃至8℃（35.6℉–46.4℉）】。疫苗应一直冷藏保存。在两次接种之间更换冰箱中未使用的疫苗至关重要。疫苗胶囊应在餐前约1小时用冷饮或温热饮料（温度不超过体温，如37℃（98.6℉））吞服。应注意不要咀嚼疫苗胶囊。疫苗胶囊应在放入口中后尽快吞咽。

并非所有接受Vivotif（伤寒疫苗活口服Ty21a）的人都能完全预防伤寒。旅行者应采取一切必要的预防措施，避免接触或摄入可能被污染的食物或水。一些抗疟疾药物，如甲氟喹、氯喹和氯胍（美国未批准使用）具有抗菌活性，可能会干扰Vivotif的免疫原性。临床结果（见警告-药物相互作用）表明甲氟喹和氯喹可以与Vivotif一起服用。只有在摄入最后一剂Vivotif后10天或更长时间才应服用氯胍。任何与注射疫苗相关的严重不良反应都应该向您的医疗保健提供者报告。您也可以直接向疫苗不良事件报告系统（1–800–822–7967）报告不良反应（20）。您的医疗保健提供者应告知您疫苗的益处和风险，按照正确的时间表服用所有4粒胶囊的重要性，以及胶囊适当储存温度的重要性。

致癌作用，诱变作用，生育能力的损害

尚未对Vivotif动物进行长期研究以评估致癌性、致突变性或生育能力损害。

怀孕

C类

尚未使用Vivotif进行动物繁殖研究。尚不清楚孕妇服用Vivotif是否会对胎儿造成伤害或影响生殖能力。只有在明确需要的情况下，孕妇才应服用Vivotif。

哺乳的母亲

没有数据证明该产品可用于哺乳期母亲。尚不清楚Vivotif是否会在母乳中排泄。

儿科使用

Vivotif在6岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。本品不适用于6岁以下儿童。

不良反应

超过140万剂Ty21a已在对照临床试验中使用，超过1.5亿剂Vivotif（伤寒疫苗活口服Ty21a）已在全球上市。在一项试点研究（21）和一项大型现场试验（14）的一个亚组中对肠溶胶囊的不良反应进行了积极监测，共有483名个体接受了3剂疫苗。两项研究在接种胶囊时的总体症状发生率合并显示为:腹痛（6.4%）、恶心（5.8%）、头痛（4.8%）、发烧（3.3%）、腹泻（2.9%）、呕吐（1.5%）和皮疹（1.0%）。与安慰剂组相比，只有接种疫苗组的恶心发生率在统计学上更高（14）。在一项涉及155名健康成年男性的开放性研究中，疫苗剂量超过目前推荐剂量5倍以上仅引起轻微反应（16）。

上市后监测显示，不良反应不常见且轻微（17）。1991-1995年期间向制造商报告的不良反应超过6000万剂（胶囊），包括:腹泻（N = 45）、腹痛（N = 42）、恶心（N = 35）、发烧（N = 34）、头痛（N = 26）、皮疹（N = 26）、呕吐（N = 18）或躯干/或四肢荨麻疹（N = 13）。报告了一例孤立的非致命过敏性休克，被认为是对疫苗的过敏反应。

要报告可疑的不良反应，请致电1-800- 533-5899联系Crucell Vaccines，Inc超文本传送协议（Hyper Text Transport Protocol的缩写）://万维网.克鲁塞尔.com.我们;或致电1-800- 822-7967联系疫苗不良事件报告系统（VAERS）或超文本传送协议（Hyper Text Transport Protocol的缩写）://万维网.食品及药物管理局.政府/瓦尔斯

剂量和用法

每隔一天（如第1、3、5和7天）用冷饮料或温热饮料（温度不超过体温，如37℃（98.6℉））在餐前约1小时吞服一粒胶囊。免疫接种（摄入全部4剂Vivotif（口服伤寒疫苗Ty21a）应在可能接触以下物质前至少1周完成伤寒杆菌.

应检查包含疫苗胶囊的泡罩，以确保箔封和胶囊完好无损。疫苗胶囊不应咀嚼，应在放入口中后尽快吞咽。一个完整的免疫计划是摄入4粒疫苗胶囊，如上所述。

再次免疫

Vivotif的最佳助推器计划尚未确定。疗效已被证明可持续至少5年。此外，尚无Vivotif用于既往注射过肠外伤寒疫苗的人的加强免疫的经验。建议在反复或持续接触伤寒的情况下，每5年进行一次由4粒疫苗胶囊组成的隔日再免疫（7）。

如何供应

单个箔泡罩在单个包装中包含4剂疫苗。

储存；储备

Vivotif（伤寒疫苗活口服Ty21a）在环境温度下不稳定。因此，Vivotif应在2℃至8℃（35.6℉–46.4℉）之间运输和储存。每包疫苗都显示了有效期。只有当产品保持在2℃±8℃（35.6℉–46.4℉）的温度下时，该有效期才有效。

制造

瑞士克鲁塞尔有限公司，伯尔尼市瑞哈街79号，邮编:3018

美国许可证号1841

分发

美国佛罗里达州迈阿密湖区第60大道西北14201号Crucell疫苗公司，邮编33014

参考

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版本: 九月 2013