美国 FDA 对 mRNA COVID-19 疫苗的安全标签变更

2025 年 6 月 25 日，美国食品和药物管理局 （FDA） 与制造商合作，在 COVID-19 信使 RNA （mRNA） 疫苗的处方信息中增加了心肌炎和心包炎的类别安全警告。新警告扩大了有关心肌炎年龄范围和严重程度的知识，指出对于 2023 年至 2024 年的 mRNA COVID-19 疫苗配方，12 至 24 岁男性的心肌炎和/或心包炎估计未调整发病率约为 27/1 000 000（或 1/37000），并且“在接种疫苗后中位随访约 5 个月， 作为心肌损伤标志物的异常心脏磁共振成像 （CMR） 结果持续存在很常见。这些数据不允许按制造商消除风险歧义。

最令人担忧的是，在中位 159 天的随访中，60% （98/161） 的初始 LGE 个体持续存在，少数 （5% [5/98]） 的 LGE 和症状恶化。共有 4% 的患者 （11/272） 在中位随访 31 天时继续存在心律失常，2% 的患者需要抗心律失常药物。这些发现对健康男性青少年和年轻人 COVID-19 疫苗接种的益处-风险评估提出了疑问。

FDA 赞助的调查结果证实并扩展了之前的报告。美国疾病控制与预防中心 （CDC） 2022 年的一项研究对 500 多名年龄在 12 至 29 岁之间且已向疫苗不良事件报告系统提交疫苗诱导心肌炎报告的人进行了电话调查。CDC 作者发现，大约 20% 的疫苗接种后心肌炎患者在初次就诊时被收治在重症监护室。在 90 天的随访中，超过 30% 的患者仍未获得体育锻炼许可，大约 25% 的患者仍在接受每日药物治疗心肌炎。法国 2024 年的一项研究认为，接种疫苗后 7 天内因心肌炎住院的患者，中位年龄为 25.9 岁。⁴ 作者发现 3.2% 的患者 （18/558） 需要在 18 个月内因心肌心包炎再住院，并指出该组有 1 例归因死亡。

疫苗相关心肌炎的病史反映了错过了缓解安全性的机会。2021 年 2 月，以色列首次报告了 mRNA 疫苗接种后心肌炎的情况，该国使用辉瑞 mRNA 疫苗迅速为其人口接种疫苗。然而，COVID-19 疫苗接种与心肌炎之间的联系并未立即被接受，直到 2021 年 4 月，时任 CDC 主任表示，尽管接种了数百万剂疫苗，但她尚未观察到疫苗接种与心肌炎之间存在潜在的因果关系。早期报告发现，在接受第 2 剂 Moderna 产品⁵ 的年轻男性中，发病率高达每 1000 000 人中有 300 人，在风险最高的人群中，即青春期后的年轻男性中，发病率约为每 3000 人中有 1 人。⁶ 最终，CDC 将承认，通过被动采集观察到的年轻男性心肌炎高峰发病率高达每 1 000 000 人 100 例，可能低估了真实发病率。美国在解决这一安全问题方面通常行动缓慢，在缓解策略方面落后于其他国家，例如增加前 2 剂之间的时间以降低患心肌炎的风险。⁷

到 2021 年 4 月承认心肌炎的风险将对即将到来的年龄扩展产生重要的监管影响。2021 年 5 月 10 日，FDA 将辉瑞 COVID-19 疫苗的紧急使用授权扩大到 12 至 17 岁的人群。国会调查显示，FDA 专员、生物制品评估和研究中心主任以及 CDC 主任多次表示对在 5 月份发布心肌炎警告犹豫不决。2021 年 6 月 25 日，在青少年紧急使用授权后，FDA 发布了关于心肌炎和心包炎的安全通报。

可能是由于自我选择或剂量之间的延迟时间较长，随后的加强针似乎降低了疫苗相关性心肌炎的发生率。Sharff 等人发现，第一剂（2021 年秋季）COVID-19 加强剂的接种率为 10 000 分之 1。一些分析人士认为，这些心肌炎的发病率仍然超过了潜在的疫苗接种益处 ^5,8，并且一直对 12 至 29 岁的男性青少年和年轻人的疫苗和加强剂要求持批评态度。FDA 目前正在根据 COVID-19 严重后果的演变风险和疫苗相关心肌炎的长期心脏损伤进行收益风险建模研究。FDA 在提供类别安全标签变更 （SLC） 方面的迅速行动不应被视为这一问题的最终解决方案。FDA 将继续监测疫苗的安全性，并可能根据需要采取额外的 SLC 行动。我们重点介绍本次活动的以下 4 个关键经验教训。

首先，疫苗可能具有特殊且令人担忧的不利影响。尽管许多疫苗既神奇又能挽救生命，但免疫产品导致不可预见的特殊伤害的能力仍然是真实的。最近，FDA 暂停了另一种针对被忽视的热带病基孔肯雅热的疫苗 IXCHIQ，这一行动是由 2 名患者死亡和 15 例类似基孔肯雅热的不良事件引发的。⁹ 以可接受的确定性确定那些益处大于危害的亚群是监管决策的基础。部分原因是在没有严重疾病风险因素的年轻人群中重复接种 COVID-19 疫苗的收益-风险状况存在不确定性，FDA 宣布了一个新的循证框架，要求在颁发进一步的上市批准之前在这些人群中进行随机对照试验 （RCT）。¹⁰

其次，大数据在药物、生物制剂和疫苗监管中将始终占有一席之地。尽管一些批评者指出 RCT 和观察性研究在做出疗效声明时对相同临床问题不一致，但很少有人质疑需要大型、精心设计和实施的观察性研究来阐明在较小的许可前 RCT 中无法检测到的不良事件。对于 2023 年至 2024 年的制定，我们对最高风险人群中未经调整的心肌炎发病率的最佳估计为 1/37 000，这是有数据的最后一年。为临床相关结局提供支持的 RCT，例如症状性疾病的减少——未来 COVID-19 注册和上市后研究的主要终点——将不足以确定该发病率的绝对伤害。

第三，FDA 必须在发现安全信号时迅速采取行动。当前的 SLC 反映了该机构坚定不移的承诺，即在任何商品出现严重危害的第一时间采取行动。FDA 在存在安全问题的情况下保留了广泛的法定权力，包括强制贴上警告和预防措施标签、添加禁忌症和限制已批准的适应症的能力。FDA 将根据正在进行的收益风险建模和讨论继续考虑这些潜在的 SLC。

第四，为重症风险低的健康人群接种疫苗必须承担很高的举证责任。FDA 不推荐也不强制要求医疗产品，而是仅在有充分信心认为益处大于风险的情况下才授权使用特定适应症，并确保为产品的预期用途提供准确和必要的标签信息。一旦 FDA 批准了受管制的产品，当临床医生判断 FDA 批准的产品在医学上适合他们的特定患者时，医疗保健专业人员可以将 FDA 批准的产品开出用于未经批准的用途。也就是说，在我们不确定潜在益处大于危害的情况下，FDA 无法提供上市批准。值得注意的是，对于未来所有 COVID-19 疫苗（包括使用 mRNA 和基于蛋白质技术的疫苗），在没有 RCT 数据的情况下，FDA 预计不会为 65 岁以下的健康个体提供市场批准，如我们的 2025 年 COVID-19 框架^{中所述，10}。选择为 12 至 24 岁的男性青少年和年轻人接种疫苗的临床医生应考虑近期感染， 严重疾病的绝对风险和疫苗相关心肌炎的风险是临床决策的一些重要因素。

在 COVID-19 大流行期间，积极推行广泛的、一刀切的授权，要求在可能具有净负效益风险状况的人群中接种疫苗。这种冒险的方法可能在一定程度上导致了对公共卫生和医学的广泛信任丧失，以及对所有疫苗接种的日益犹豫。公众信任需要几十年的时间才能建立起来，但一次行动就会丧失。FDA 对 mRNA 产品的 SLC 集体诉讼代表了重建这种信任的一步。