Topic 4: Vaccinology for Broadly Protective or Universal Influenza Vaccines
本节重点介绍如何生成和评估具有广泛保护性和持久性的流感疫苗的新结构，并确保有前途的候选疫苗通过疫苗开发管道。
问题：广泛保护和持久性流感疫苗的新结构
障碍
有许多可能的疫苗平台和广泛保护性或通用流感疫苗的候选疫苗，但进行临床试验的资源有限，因此需要选择有前途的候选药物进行高级试验（Epstein 2018，Madsen 2020）。
检测技术的实验室间差异和检测终点的确定限制了临床试验中广泛保护性或通用流感疫苗免疫原性测量之间的比较（Reber 2013，Stacey 2018）。
人群中HLA类型的异质性可能会使涉及T细胞定向方法的新疫苗技术的开发复杂化（Clemens 2018，温 2021）。
生产大流行性流感疫苗和辅助用品以缓解新出现的大流行的全球战略是利用商业季节性流感疫苗生产基础设施为基础的。在缺乏一种真正普遍的全球流感疫苗来减轻大流行威胁的情况下，开发具有广泛保护性的疫苗时，应尽可能选择能够快速适应应对大流行的生产平台。
差距
基于中和抗体以外的保护机制的新型流感疫苗可能无法预防所有感染（并允许一定程度的传播），但可能会降低疾病的严重程度。公共卫生官员和监管机构需要解决预防严重疾病与减少感染传播的好处（爱泼斯坦 2018 年）。
通用流感疫苗构建体可能需要包括多个抗原靶标，以实现对多种流感病毒的广泛保护性和持久免疫力（Jang 2020，Lopez 2020），包括 T 细胞靶向的保守抗原，因为临床试验发现广泛的 T 细胞反应与无症状或轻度疾病相关。
其他需求包括：
o评估新型流感疫苗技术的额外保护相关性（Madsen 2020）。（另见专题2：免疫学和免疫保护相关性）
o关于在不同开发阶段评估广泛保护性或通用性流感疫苗时使用保护和临床终点相关性的指南。
o疫苗/免疫原设计的新方法，以实现对流感病毒保守区域的强大免疫反应（Kanekiyo 2019、Kanekiyo 2020、Krammer 2016、Nachbagauer 2018、Ross 2019、Yamayoshi 2019），这可能需要确定克服 HA 球状头部结构域免疫优势的成功策略（Amitai 2020，De Jong 2020）。
o使用不防止受体结合的下一代流感疫苗（例如，引发干细胞免疫原抗体）可以更清楚地了解潜在的安全性问题，例如感染增强或肺部病理学增强。
o更好地了解干细胞特异性抗体在病毒适应性和免疫逃逸中的作用。
o评估和比较从临床前和临床研究中获得的数据（包括来自商业实体的数据）的机制，以完善和优化持久、广泛保护或通用疫苗的平台和策略。
o研究以更好地了解流感病毒将如何应对广泛保护性或通用流感疫苗产生的新选择压力。
o更多的研究来评估疫苗机制（例如，诱导非中和抗体和细胞介导的免疫）以外的疫苗机制在促进临床结果（例如针对未来变异株的交叉保护）方面的潜在作用。
o更多的研究评估基于T细胞或非中和抗体的疫苗在加剧流感免疫病理学并允许大量流感病毒复制或促进疫苗相关增强呼吸道疾病（VAERD）方面的潜力。
（另见专题6：政策、融资和监管中关于开发广泛保护性或通用流感疫苗的监管挑战部分。
主题4的战略目标和一致的里程碑：广泛保护性或通用流感疫苗的疫苗学
| 战略目标4.1：确定最有希望的广泛保护性或通用流感候选疫苗，在临床前研究中引发对流感病毒的持久保护，重点是针对病毒的保守区域（Kanekiyo 2019，Krammer 2019b，Yamayoshi 2019）。 | |
|---|---|
| 到2024年* | 里程碑 4.1.a： 与世卫组织合作修订其2017年下一代流感疫苗PPC指南（世卫组织2017年），为广泛保护性和通用流感疫苗制定一套首选产品特性（PPC）。 |
| 到2022年 | 里程碑 4.1.b： 对广泛保护性或通用流感疫苗的流感疫苗方法进行总结分析，包括知识产权数据，并建立至少每年更新一次该摘要的机制。 |
| 到2022年 | 2022 年 9 月，根据 IVR 指导小组和工作组的反馈，里程碑 4.1.c 已从路线图中删除。 |
| 到2024年* | 里程碑 4.1.d（高优先级）： 召开研讨会，审查COVID-19疫苗新平台（例如基于mRNA的平台）的开发，以确定如何最好地将其应用于开发具有广泛保护性或通用性的流感疫苗。（参见主题3：季节性流感疫苗的疫苗学下的类似里程碑）。 |
| 到2024年* | 里程碑 4.1.e（高优先级）： 根据一套明确的选择标准，确定有前途的流感候选疫苗，这些候选疫苗可引起强大且具有广泛保护性的免疫力。 |
| 战略目标4.2：根据COVID-19疫苗试验的最新经验，在临床试验中至少使用几个不同的平台，评估最有希望的广泛保护性或通用流感候选疫苗。 | |
| 到2022年 | 里程碑 4.2.a：开发广泛保护性疫苗的用例，确定此类疫苗的使用方式、地点和情况。 |
| 到2023年 | 里程碑 4.2.b： 在政府、行业和学术界的流感疫苗开发商之间召开研讨会，审查产品开发的特定行业需求，并确定需要解决的差距（例如，在专业知识和资源方面），以促进通用流感候选疫苗的早期开发。 |
| 到2023年 | 里程碑 4.2.c： 鉴于年龄和预先存在的部分免疫在疫苗诱导的免疫反应中的重要性，制定按年龄和出生年份评估受试者通用流感候选疫苗的策略，为疫苗开发和疫苗接种策略提供信息。 |
| 到2023年 | 里程碑 4.2.d： 制定一种方法来协调临床方案（包括定义临床或免疫学终点），以处理关键问题，例如评估广泛保护性流感疫苗在几年内的持久性，以及评估特殊人群（例如孕妇、幼儿、HIV感染者）的广泛保护性疫苗。这些工作应侧重于将疗效作为临床试验终点的方法。 |
| 到2023年 | 里程碑 4.2.e（高优先级）： 借鉴COVID-19疫苗经验，就简化评估广泛保护性流感疫苗的临床研究达成共识。 |
| 到 2024 年及以后* | 里程碑 4.2.f（高优先级）： 确定一组在临床前研究中表现出广泛免疫力（体液免疫、细胞介导免疫或两者兼而有之）的初始候选疫苗，并在健康成人的 1 期临床试验中评估它们的安全性和免疫原性。 |
| 到2024年* | 里程碑 4.2.g（高优先级）： 确定保护的相关性，以评估适用于疫苗开发不同阶段和不同疫苗平台的广泛保护性或通用性流感疫苗。 |
| 到2025年* | 里程碑 4.2.h（高优先级）： 从1期试验中确定最有希望的候选疫苗，并将其推进到2期或直接进入高危人群的3期临床试验。 |
| 到2027年 | 里程碑 4.2.i（高优先级）：从针对普通和儿童人群的 2 期试验中确定最有希望的候选疫苗，这些候选疫苗具有广泛的保护作用并提供持久的免疫力（超过 1 年），并在 3 期临床试验中评估其疗效。 |
*此里程碑已于 2022 年 9 月根据 IVR 指导小组和工作组的反馈进行了更新（例如，数据更改、语言编辑等）。
主题4的其他研发重点：广泛保护性或通用流感疫苗的疫苗学
继续研究新的机制、抗原和平台，以开发新的流感候选疫苗。
扩大流感疫苗研发的多学科研究选择，包括与计算生物学家和兽医研究人员的合作。
研究流感病毒将如何应对广泛保护性流感疫苗产生的新选择压力，特别是当有希望的候选疫苗进入临床试验时。
进行正在进行的研究，以评估疫苗机制的潜在作用，而不是那些实现灭菌免疫以促进临床结果的机制，例如针对变异流感病毒株的交叉保护。
探索联合抗原疫苗实现广泛免疫保护的潜力（Epstein 2018，Estrada 2019）。
继续监测和跟踪临床和临床前开发中的通用流感候选疫苗，包括现有和新型佐剂等技术以及口服制剂和微针贴剂等替代递送方法（Ostrowsky 2020）。
