HIV疫苗的开发

在1990年代，许多传染病通过全球疫苗接种工作得到控制或得到控制时，直到1984年才被发现的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了全世界数百万人。从1990年到2014年，艾滋病毒感染者人数从800万增加到3690万;自艾滋病毒/获得性免疫机能丧失综合症（艾滋病）流行以来，艾滋病已夺走了3 400多万人的生命。[1]

艾滋病毒是一个重大的公共卫生问题，不仅因为它还不能通过疫苗接种来预防，还因为它感染的人终生感染了一种针对其免疫系统的病毒，使他们更容易受到其他感染。该病毒会杀死称为CD4+细胞的免疫辅助性T细胞，这些细胞是人体免疫系统的协调者。这就是“获得性免疫缺陷综合症”名称的由来：当HIV杀死足够多的CD4+细胞时，感染者的免疫系统无法抵抗它通常可以控制的感染。当CD4+细胞的数量下降到某个点以下时，一个人被认为已经从HIV感染发展到艾滋病。艾滋病患者更容易受到许多类型的感染，包括那些通常可以抵抗的感染，包括肺炎、肺结核和带状疱疹，以及某些癌症。[2]

在艾滋病流行的最初几年，感染该病毒的人往往在感染后的短短几年内面临死亡。尽管许多医学和公共卫生领域的人士都在游说，将资金和研究工作用于应对日益严重的危机，但美国政府的反应非常缓慢。促使美国政府采取行动的因素包括艾滋病毒感染者及其盟友的直言不讳，以及科学界倡导者的不懈努力。他们强调需要有效的治疗方法，需要在有效治疗方法开发出来后改善获得有效治疗的机会，以及减少艾滋病毒感染者的耻辱感的重要性。

虽然抗逆转录病毒治疗大大改善了艾滋病毒感染者的预期寿命和生活质量，但预防艾滋病毒感染仍然是一个主要目标，特别是对于受大流行病影响最严重且负担不起治疗费用的发展中国家。几十年来，人们已经并将继续努力开发艾滋病毒疫苗。

然而，这种特殊的病毒对疫苗开发提出了独特的挑战。

一般而言，所有疫苗的工作方式都相同：如果将来出现特定病原体，它们会启动免疫系统来识别和攻击特定的病原体。这可以通过多种方式完成：您可以通过灭活病原体（如注射脊髓灰质炎疫苗）或削弱病原体（如麻疹疫苗）来生产疫苗，仅使用其中的一部分（百日咳），或将其与其他有助于激发免疫反应的东西（肺炎球菌疫苗）结合使用。无论使用哪种方法，疫苗都会使免疫系统在将来病原体进入人体时对病原体做出快速反应。

艾滋病毒的独特挑战

1984年4月，美国卫生与公众服务部部长玛格丽特·赫克勒（Margaret Heckler）根据她与艾滋病毒共同发现者罗伯特·加洛（Robert Gallo）的谈话，发表了一份关于艾滋病毒疫苗的充满希望的声明：她在新闻发布会上说：“我们希望在大约两年内准备好一种疫苗进行测试。[3]当然，这一预测过于乐观，因为大多数疫苗需要10-20年才能开发出来。但30年后，为什么没有获得许可的HIV疫苗？

简而言之，通常给出的理由是

• 缺乏对HIV的天然免疫力
• HIV类型的变异性
• 缺乏保护性免疫的相关性
• 缺乏能够可靠地预测疫苗对人类疗效的动物模型

所有这些因素都使得选择和优先选择候选疫苗以进行进一步开发变得困难。下面将解释它们。

艾滋病毒首先挑战了标准疫苗方法，因为与麻疹和水痘等疾病不同，没有人能自然地从艾滋病毒感染中恢复过来。如果一个人感染了麻疹并存活下来，对感染的免疫反应通常足以防止将来感染麻疹。研究人员可以使用这种自然衍生的免疫力作为成功的疫苗应提供的保护水平的模型。

如果没有自然免疫模型，研究人员就没有办法确定对HIV有效的免疫反应，因此开发HIV疫苗要困难得多。（有些人天生能够控制感染并防止其发展为艾滋病。研究这些被称为“精英控制者”的人如何能够控制感染，为疫苗开发提供了另一种可能的途径。

开发疫苗的第二个挑战是HIV经常变异。病毒的这些频繁变化使其成为疫苗的难以移动的目标。此外，艾滋病毒有许多亚型，每种亚型在遗传上都是不同的;其他亚型很可能会继续出现。这带来了另一个挑战，因为针对一种亚型的疫苗可能无法提供针对其他亚型的保护。

第三个挑战（与第一个挑战有关）是研究人员无法确定所谓的保护性免疫与HIV感染的相关性。保护性免疫的相关性被定义为“与预防感染、疾病或其他定义终点密切相关的特异性免疫反应”。因为没有人知道有人感染了艾滋病毒，然后自然清除了病毒*，我们不知道一个人对艾滋病毒的保护会是什么样子。会不会产生某种种类和数量的抗体？会不会是某种记忆T细胞的持久性？在研究人员确定保护性免疫与HIV感染的相关性之前，设计和验证疫苗将是困难的。

最后，动物模型是了解大多数疾病和疫苗研究中感染和免疫系统反应的基本途径的重要工具。然而，目前还没有可靠的非人类动物模型来检测HIV感染和免疫系统反应。在动物身上进行的HIV疫苗测试尚未准确预测疫苗在人类中的作用。研究人员继续进行试验，测试针对猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的疫苗，与HIV相关的猴子病毒，以及针对SIV和HIV的基因工程杂交种的疫苗，希望使用类似的方法来对抗HIV。

近期的乐观理由

2009年，史上最大规模的HIV疫苗试验结果公布。它被称为“RV144”或“泰国试验”（因为它在泰国进行），有超过16,000名参与者，花了六年时间完成。

该试验使用了两种实验性HIV疫苗的“初免-加强”策略。第一种是使用金丝雀痘病毒的重组疫苗，插入编码HIV抗原蛋白的基因。[4][5]该疫苗被用作“初原疫苗”，旨在刺激细胞介导的免疫（T细胞反应）。“加强”疫苗由来自HIV的基因工程抗原表面蛋白组成，旨在刺激抗体的产生（即B细胞反应）。[6][7]

这种主要疫苗从未被测试过对人类艾滋病毒的功效（尽管它已经通过了无数次安全试验）。加强疫苗此前在测试时未能显示出对HIV的疗效。但是，当它们在RV144试验中联合使用时，这些疫苗在预防HIV感染方面具有中等效果。具体来说，与接受安慰剂的试验参与者相比，接受初免-加强组合的试验参与者的HIV感染率减少了31%。

31%的疗效水平不足以保证在试验环境之外使用疫苗，特别是对于像HIV这样严重的疾病。然而，这是HIV疫苗功效试验首次真正显示出对病毒的保护证据，这给研究人员带来了有效的HIV疫苗的希望。

HIV疫苗研发现状

鉴于RV144试验的积极结果，研究人员的首要任务是确定初免-加强疫苗组合的保护相关性：也就是说，他们必须准确确定初免-加强组合如何防止HIV感染。研究人员研究了初免-加强组合诱导的抗体（包括多种类型的抗体反应）;是否发生T细胞反应;以及研究参与者的个体遗传学是否在他们对疫苗组合的反应中发挥作用。2012年发表的一项研究表明，T细胞反应可能在预防感染方面没有作用，疫苗的功效与对病毒包膜蛋白某些区域的抗体反应有关。[8]

其他研究正在进行中，试图了解和改进RV144试验中产生的免疫反应。这P5 伙伴关系（Pox-Protein Public-Private Partnership）计划对RV144进行序贯的未来疗效研究。

研究人员还在研究RV144的方法和管理方法，希望应用从历史上最大的HIV疫苗试验中收集到的知识来改进未来试验的设计。该试验是非营利组织、私营公司以及泰国和美国政府之间的一项重大国际合作：这两种疫苗最初是由 VaxGen 和赛诺菲巴斯德开发的;试验资金由美国国家过敏和传染病研究所以及美国陆军医学研究和物资司令部提供;该研究的执行是通过泰国公共卫生部领导的众多合作组织的努力进行的。疫苗开发人员认为，不仅要研究RV144试验的结果，还要研究六年来出现的挑战以及参与组织如何应对这些挑战，就可以学到很多东西。

与RV144试验完全分开的努力和方法正在进行中。研究人员正在研究前面提到的“精英控制者”，他们的HIV感染永远不会发展为艾滋病，希望他们控制HIV的先天能力可以为疫苗开发提供见解。此外，还努力研究那些尽管反复接触艾滋病毒但从未感染过艾滋病毒的人。

许多其他候选疫苗正处于不同的测试和开发阶段。除了在RV144试验中用作“初试”的基于金丝雀痘的重组疫苗外，还开发了基于腺病毒的重组候选疫苗。2013 年 7 月，这种疫苗方法的最新试验 （HVTN 505） 因疫苗未能降低接种者的感染风险而停止。[9]其他基因工程候选药物由一种蛋白质和佐剂组成，佐剂是一种用于进一步刺激免疫系统的药物。

此外，在恒河猴中进行的SIV疫苗试验的积极结果提出了在未来HIV候选疫苗中使用巨细胞病毒（CMV）作为载体的想法。在这种方法中，被称为杀伤性T细胞的T细胞可以杀死受感染的细胞，提供疫苗提供的保护。[10]

其他疫苗方法正在推进，例如刺激肠道粘膜表面免疫反应的候选疫苗 – 与早期HIV复制的部位相同。

最后，研究人员正在探索产生HIV抗体的方法。抗体能够在病毒感染人之前中和病毒。过去两年的合作结果表明，一些人产生的抗体能够中和多种HIV毒株。这些抗体通过突出HIV表面的弱点，为疫苗发现提供了极好的靶标。

治疗性疫苗

上面讨论的HIV疫苗旨在成为预防性疫苗。也就是说，它们旨在防止HIV感染人体。治疗性疫苗是一种不同类型的疫苗设计，在感染已经发生后使用。大多数研究人员认为，治疗性HIV疫苗不能治愈 – 也就是说，它可能不会清除体内的病毒并导致停止抗逆转录病毒治疗。然而，这种疫苗可以增强人体对病毒的免疫反应，从而减少体内病毒的数量，降低患严重疾病的风险，并可能减少所需的抗逆转录病毒药物的剂量。几种这样的治疗性疫苗正在进行临床试验。[11][12]2014年7月，在墨尔本举行的国际艾滋病大会上宣布了2014年罗米地辛与候选疫苗联合使用的小型研究的第一阶段结果。HIV感染者接种疫苗，为记忆免疫反应奠定基础。然后受试者接受了这种药物，其目的是将HIV从体内隐藏的储存库中哄骗出来。试验第一阶段的结果是积极的：该药物将HIV从水库中“踢出”，并增加了HIV的可检测量。该试验的下一阶段预计将在2015年完成，该试验将证明该疫苗是否能有效使HIV感染的细胞失效。[13][14]

期待

许多不同的团体正在就这些方法和其他HIV疫苗开发方法进行合作，这也许比迄今为止的任何疫苗开发工作都要多。非营利组织、政府、制药公司、慈善团体和倡导组织正在共同努力，为艾滋病毒疫苗的真正全球努力而努力。

* *唯一比基于CMV的载体疫苗产生更持久免疫力的SIV疫苗是含有减毒活猿猴免疫缺陷病毒的疫苗。这种方法被认为对人类来说是不可能的，因为活的HIV疫苗，即使被削弱了，对人体测试来说也太危险了。

当前试验

国际艾滋病疫苗倡议（International AIDS Vaccine Initiative）维护着一份当前和过去的艾滋病疫苗试验清单，按状态、试验阶段和策略排序。请参阅此处的数据库：IAVI试验数据库

延伸阅读

您可以通过以下组织了解有关 HIV 疫苗研究的最新消息：

• 国际艾滋病疫苗倡议 （iavi.org)
• 美国军方艾滋病毒疫苗研究计划（USMHRP公司)
• HIV疫苗试验网络（HVTN型)

来源

1. 世界卫生组织。艾滋病毒/艾滋病实况报道.2018年10月1日访问。
2. 避免。HIV感染的症状和阶段.2018年10月1日访问。
3. 卡拉汉，G.N. 感染：不请自来的宇宙。纽约：麦克米伦，2006 年。Cohen J. 黑暗中的镜头：对艾滋病疫苗的任性搜索。纽约：麦克米伦，2001 年。
4. 美国国立卫生研究院。HIV-1 疫苗在 HIV 感染母亲所生婴儿中的安全性和免疫反应.ClinicalTrials.gov NCT00098163。2018年10月1日访问。
5. 美国国立卫生研究院。泰国成年人的HIV疫苗试验.ClinicalTrials.gov 标识符 NCT00223080。2018年10月1日访问。
6. 疾病控制司、公共卫生部和泰国艾滋病疫苗评估小组。初免-加强III期HIV疫苗试验。
7. “关于RV144 III期HIV疫苗试验的常见问题。”由美国军方艾滋病毒研究计划（MHRP）分发。以前可在hivresearch.org.
8. Haynes， B.F.， 等人。HIV-1疫苗功效试验的免疫相关分析。NEJM的。2012;366(14)1275:1286.
9. 国家过敏和传染病研究所。问题与解答：HVTN 505 HIV 疫苗方案研究.2018年10月1日访问。
10. Hansen， S.G.， Ford， J.C.， Lewis， M.S. 等人。通过效应记忆T细胞疫苗对高致病性SIV进行深度早期控制. 自然界。 473：523-527. 2018年10月1日访问。
11. 美国国立卫生研究院。HIV治疗性疫苗.ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01859325。2018年10月1日访问。
12. Pollard， R.B.， 等人。基于肽的 HIV-1 治疗性疫苗 Vacc-4x 的安全性和有效性：一项 2 期随机、双盲、安慰剂对照试验.柳叶刀 Inf Dis.2014;14(4)291:200.2018年10月1日访问。
13. 美国国立卫生研究院。组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛和治疗性疫苗 Vacc-4x 减少潜伏性 HIV-1 储存库 （REDUC） 的安全性和有效性.ClinicalTrials.gov 标识符 NCT02092116。2018年10月1日访问。
14. Bionor制药。罗米地辛将HIV“踢出”水库的第一个证据.2018年10月1日访问。