四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1800030）申请上市技术审评报告

 当前位置 : 信息公开 ＞＞ 上市药品信息 ＞＞ 上市药品信息详细信息

四价流感病毒裂解疫苗

( CXSS1800030 ) 申请

上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 7 月

一、基本信息 4

1.申请人信息 4

2.原料药及制剂基本情况 4

3.审评程序及审评与审核人员信息 5

4.审评经过 5

二、核查与检验等情况 5

1.研制现场核查情况 5

2.样品检验情况 5

3.临床试验数据核查 6

三、综合审评意见 6

1.适应症/功能主治 7

2.药理毒理评价 7

3.原料和/或制剂评价 7

4.支持上市申请的关键性临床数据及评价 7

（1）临床药理学评价 7

（2）有效性评价 7

（3）安全性评价数据 15

（4）风险分析与控制 16

（5）获益与风险评估 17

5.评价过程中发现的主要问题及处理 19

五、技术审评意见 20

1.技术结论 20

2.上市后要求 21

3.上市后风险控制 21

4.提请注册司关注的相关问题 21

批准 日期： 2020 年 03 月 11 日

批准文号：国药准字 S20200003

四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1800030） 申请上市技术审评报告

一、基本信息

1.申请人信息

2.原料药及制剂基本情况

通用名	四价流感病毒裂解疫苗
英文名	Influenza Vaccine （ Split Virion ） ， Inactivated，Quadrivalent
剂型及规格	每瓶（支）0.5ml。每 1 次人用剂量 0.5ml（成 人及 3 岁以上儿童） ，含各型流感病毒株血凝 素应为 15µg。
适应症/功能主治	接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免 疫力；用于预防疫苗相关型别的流感病毒引起 的流行性感冒。
用法用量	于上臂外侧三角肌肌内注射。于流感流行季节 前或期间进行预防接种。成人及 3 岁以上儿童 接种 1 剂次，每次接种剂量为 0.5ml。
受理的注册分类	预防用生物制品第 15 类
完成的临床试验 内容	□Ⅰ期□Ⅱ期 Ⅲ期 其他：

临床试验的合规 性	临床试验批件号：2017L00334 伦理审查批件： 有□无 知情同意书： 有□无
特殊审批	□是 否
优先审评	□是 否

3.审评程序及审评与审核人员信息

（略）

4.审评经过

总局受理日期： 2018 年 12 月 12 日

药审中心承办日期： 2018 年 12 月 19 日 召开会议情况：

2019 年 7 月 30 日发出补充资料通知；

2019 年 10 月 28 日申请人回复书面发补资料；

2019 年 11 月 25 日中心收到临床数据核查审核报告； 2020 年 2 月 21 日完成审评。

二、核查与检验等情况

1.研制现场核查情况

国家局审核查验中心派检查组于 2019 年 8 月 24-27 、9 月 23-27 分别开展了第一、二阶段动态生产现场检查，检查结论为“通过”。

2.样品检验情况

国家局审核查验中心派检查组于 2019 年 8 月 24-27 、9 月 23-27 分别开展了第一、二阶段动态生产现场检查，检查组随机抽取了两

种包装形式各 3 批成品送检， 预灌封批号保密内容保密内容保密内 容保密内容，西林瓶批号保密内容保密内容保密内容。中检院对上 述样品进行了检验，检查样品与检验的样品批号一致，样品按照核 定标准检验合格。

3.临床试验数据核查

核查中心于 2019 年 11 月 22-27 日组织核查组， 对该品种申报的 药物临床试验数据开展了现场核查。综合现场检查情况、专家会审 情况和沟通情况，审核认为该药品注册申请的临床试验数据存在规 范性问题。统计学审评认为，现场核查发现的问题均不影响本品主 要免疫原性评价，未针对发现问题进行主要免疫原性评价的敏感性 分析。

三、综合审评意见

《中国药典》 2015 年版三部收载了流感全病毒灭活疫苗和裂解 疫苗，《药典》描述流感病毒裂解疫苗接种途径和部位为上臂外侧 三角肌肌内注射；免疫程序为成人及 3 岁以上儿童接种 1 针，每次接 种剂量为0.5 ml；6 月龄至3 岁儿童接种2 针，每针接种剂量为0.25ml， 间隔 2～4 周。WHO 自 2013 年起每年发布三价和四价季节性流感疫 苗的疫苗株， 2017~2018 年 WHO 发布北半球流感季推荐毒株为 A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09 、A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2)、 B/Brisbane/60/2008(Victoria 系) 、B/Phuket/3073/2013 (Yamagata 系)。

本品除 H1N1 型外，其余三个型别毒株均采用 WHO 2017 ～2018 年 北半球推荐株。

目前国外已有多家公司生产的四价流感疫苗上市， 其中 MedImmune 公司生产的为减毒活疫苗（喷鼻）， 巴斯德、GSK 公司

生产的为裂解疫苗，Protein Sciences 公司生产的为重组蛋白疫苗， Seqirus 公司有裂解疫苗和亚单位疫苗。国内批准上市的多数为三价 流感病毒裂解疫苗， 已有华兰生物、江苏金迪克申报的四价流感病 毒裂解疫苗成人规格（3 岁及以上人群）获批上市。多家企业申报的 同类品种均处于上市注册申请审评阶段或临床试验实施阶段。

1.适应症/功能主治

接种本品后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力；用于预防 疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。

本品适用于成人及 3 岁以上儿童；尤其推荐易发生相关并发症 的人群，如儿童、老年人、体弱者、流感流行地区人员等。

2.药理毒理评价

申请人完成的非临床研究可支持上市有效性、主要安全性问题、 说明书等。

3.原料和/或制剂评价

（略）

4.支持上市申请的关键性临床数据及评价

（1）临床药理学评价：

不适用。

（2）有效性评价

本品于 2017 年 7 月至 2018 年 9 月，由云南省疾病预防控制中心 组织实施、开展了包含 2440 名成人及 3 岁以上儿童受试者参加的Ⅲ 期临床试验，采用随机、双盲、阳性对照设计，评价本品与两种三 价流感病毒裂解疫苗比较的免疫原性与安全性。

试验设计

本试验采用随机、双盲、阳性对照设计，旨在评价本品与两种 三价流感病毒裂解疫苗比较的免疫原性与安全性。受试者为成人及 3 岁以上儿童。试验分两阶段进行。

第一阶段：入组 20 名 18 岁及以上受试者，接种 1 剂试验疫苗， 以日记卡收集 30 分钟、0～7 天所有不良事件，第 8 天进行安全性评 估，如 20 名受试者均未发生与疫苗接种相关的严重不良反应，且严 重程度≥3 级的不良反应未达到 15%，则开始入组 20 名 3 ～ 17 岁受 试者。对 3～17 岁受试者接种 1 剂试验疫苗，观察 30 分钟、0 ～ 7 天 所有不良事件， 第 8 天进行安全性评估后，若 20 名受试者均未发生 与疫苗接种相关的严重不良反应，且严重程度≥3 级的不良反应未达 到 15%，则进入第二阶段研究。所有受试者均进行安全性观察至全 程免后 28 天。

第二阶段：采用单中心、随机、双盲、阳性疫苗对照的非劣效 设计，入组 2400 名成人及 3 岁以上儿童以 1 ：1 ： 1 接种 1 剂试验疫 苗或对照疫苗（2 个对照疫苗：上市的三价流感疫苗和含另一谱系 B 型的三价流感疫苗）。所有受试者于免前、免后 28 天采集约 3.5ml （3～4ml）血样分离血清进行 HI 抗体检测。所有受试者于每次接种 后 30 分钟、0 ～ 7 天通过填写日记卡收集安全性数据，8 ～28 天受试 者通过联系卡自动报告收集不良事件， 随访接种疫苗后 6 个月内严 重不良事件。

研究终点与假设

研究假设：接种本品后，产生的流感病毒血清 HI 抗体阳转率和 抗体 GMT 非劣效于对照疫苗的相同型别。

免疫原性主要终点：（ 1 ）与对照疫苗组比较试验疫苗组抗体 GMT 非劣效于对照疫苗；（2）与对照疫苗组比较试验疫苗组抗体 阳转率非劣效于对照疫苗。抗体阳转率的定义：接种前 HI 滴度<1:10， 接种后 HI 滴度≥1:40；或接种前 HI 滴度≥ 1:10，接种后 HI 抗体滴 度达到 4 倍及以上增长的受试者百分比。抗体保护率定义：接种后 血清 HI 抗体滴度≥1:40 的受试者百分比。

免疫原性次要终点：（ 1 ）评价≥60 岁和<60 岁人群的抗体阳转 率；（2）评价全人群、≥60 岁和<60 岁人群的 HI 抗体保护率；（3 ） 评价≥60 岁和<60 岁人群抗体 GMT 及增长倍数。

主要终点评价指标：

（ 1 ）全人群 GMT（对照疫苗组） /GMT （试验疫苗组）双侧 95%CI 上限≤ 1.5，或 GMT（试验疫苗组）/ GMT （对照疫苗组） 95%CI 下限>0.67；（2）全人群对照疫苗组与试验疫苗组抗体阳转 率差值双侧 95%CI 上限≤10%,或试验疫苗组与对照疫苗组抗体阳转 率差值单侧 97.5%CI 下限≥-10%。

次要终点评价指标：

（ 1 ）抗体阳转率评价：<60 岁受试者血清 HI 抗体阳转率双侧95% CI 下限≥40%；≥ 60 岁受试者达到血清 HI 抗体阳转的百分比双侧 95% CI 下限≥30%；

（2）抗体保护率评价：<60 岁受试者血清 HI 抗体保护率双侧95% CI 下限≥70%；≥60 岁受试者血清 HI 抗体保护率双侧 95% CI 下限 ≥60%；

（3）抗体 GMI 评价：<60 岁受试者血清中针对每种抗原的 HI 抗体 GMT 较免前增长＞2.5 倍，≥60 岁受试者血清中针对每种抗原

的 HI 抗体 GMT 较免前增长＞2.0 倍。 安全性终点：

（ 1 ）接种疫苗后 30 分钟内任何不良事件（AE）的发生情况；

（2）免疫第 0～7 天征集性不良事件（AE）发生率；

（3）免疫第 0～28 天非征集性不良事件（AE）发生率；

（4）接种疫苗后 6 个月内严重不良事件（ SAE）的发生情况。

样本量估计

第二阶段基于以下假设估计非劣效试验的样本量：假设试验疫 苗各型抗体阳转率至少为 60%，非劣效界值为-10%；假设 GMT 增长 倍数试验组与对照组相当，非劣效界值为 2/3（试验组 GMT/对照组 GMT 的比值 95%CI 下限≥0.67 ），总把握度为 80%。 由于 4 个型别 与两个对照分别进行 6 次统计检验，且试验要求各个型别的非劣效 检验均成功方可认为试验疫苗有效， 因此需要进行 II 类错误惩罚， 每次检验把握度为 1-（0.2/6）=96.7%，单侧 α=0.025。综合考虑以上 假设，每组至少需要样本量 693 例。考虑到观察中受试者脱落、无 效血样等情况，增加 15%左右的样本量，计划入组 2400 人，每组 800 人。

试验用疫苗

试验疫苗： 本品， 批号为 S20170105，含 A/California/7/2009 (H1N1) 、 A/HongKong/4801/2014 （ H3N2 ）、 B/Phuket/3073/2013 （B/Yamagata）、B/Brisbane /60/2008（B/Victoria）各型病毒株血凝 素均为 15µg，有效期至 2018 年 1 月 19 日。

对照疫苗 A：流感病毒裂解疫苗（三价），生产单位为长春所，

规 格 ： 0.5ml/ 支 ； 成 分 ： A/California/7/2009(H1N1) 、 A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) 、B/Phuket/ 3073/2013（B/Yamagata）三个型 别各 15µg/剂。批号为 S20170101，有效期至 2018 年 1 月 19 日。

对照疫苗 B：流感病毒裂解疫苗（三价），生产单位为长春所， 规 格 ： 0.5ml/ 支 ； 成 分 ： A/California/7/2009(H1N1) 、 A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) 、B/Brisbane/ 60/2008（B/Victoria）三个型别 各 15µg/剂。批号为 S20170103，有效期至 2018 年 1 月 19 日。

本品仅一个受理号，但申请人在提交的资料中提到了预灌封注 射剂和西林瓶两种包装，经药学专业通过问询式沟通交流向申请人 核实，本研究使用的试验疫苗（批号为 S20170105 ）为预灌封包装。

免疫原性评价

血清抗体检测由技术支持单位中国食品药品检定研究院负责， 采集受试者免前和免后 28 天的血样，采用微量血凝抑制实验方法测 定受试者血清的流感病毒 HI 抗体滴度。

试验组全研究人群免后H1N1 、H3N2 、B(Y)和B(V)型抗体GMT 分别为 465.09 、668.26 、382.06 、257.37，抗体 GMT 增长倍数（GMI） 分别为 19.36 、10.65 、9.42 、6.03（详见表 1 ）；试验组全研究人群 免后 H1N1 、H3N2 、B(Y)和 B(V)型抗体阳转率分别为 87.66%、

79.39% 、86.77% 、75.19%，抗体保护率分别为 94.91% 、99.11%、 99.24% 、98.09%（详见表 2）。FAS 集与 PPS 集结果一致。

表 1. 全研究人群免后抗体 GMT 和 GMI 分析（PPS 集）

试验组 786 465.09（420.98-513.82） 19.36（17.43-21.50）

H1N1

对照组 B(Y) 对照组 B(V)

787

783

507.67（456.97-564.00） 513.85（465.19-567.60）

0.89（0.76,1.02） 0.83（0.72,0.98）

22.48（20.18-25.03） 24.73（22.28-27.46）

注：B(Y)以 B/Phuket/3073/2013 标准抗原测定（NIBSC 编号 16/158 ，Yamagata 系），对照组 B(Y)不含 B(V)抗原。 B(V)以 B/Brisbane/60/2008 标准抗原测定（NIBSC 编号 13/234 ，Victoria 系），对照组 B(V)不含 B(Y)抗原。 抗体 GMT 比值（试验组/对照组） 95% CI 下限不低于 0.67 则非劣效检验成立。

表 2. 全研究人群免后抗体阳转率和保护率分析（PPS 集）

注：B(Y)以 B/Phuket/3073/2013 标准抗原测定（NIBSC 编号 16/158 ，Yamagata 系），对照组 B(Y)不含 B(V)抗原。 B(V)以 B/Brisbane/60/2008 标准抗原测定（NIBSC 编号 13/234 ，Victoria 系），对照组 B(V)不含 B(Y)抗原。

免前 HI 抗体滴度<1:10，免后 HI 抗体滴度≥1:40 为阳转； 或免前 HI 抗体滴度≥1:10，免后 HI 抗体滴度 4 倍增长 为阳转。

免后 HI 抗体滴度≥1:40 即视为具有抗体保护。

抗体阳转率的率差（试验组减去对照组）95%CI 下限>-10%则非劣效检验成立。

1）对于阳转(四倍增长)率：

H1N1 ： 临床试验结果显示，FAS 抗体阳转(四倍增长)率试验组 为 86.88%，对照组 A 为 88.88%，对照组 B 为 90.63%，试验组与对 照组 A 差值及其 95%CI 为-2.00%(-5.20%,1.20%)，试验组与对照组 B 差值及其 95%CI 为-3.75%(-6.84%,-0.66%)，按照申请人事先定义的 非劣界值-10%，能够得出非劣效结论。PPS 抗体阳转(四倍增长)率试 验组为 87.50%，对照组 A 为 89.91%，对照组 B 为 91.68%，试验组 与对照组 A 差值及其 95%CI 为-2.41%(-5.55%,0.73%)，试验组与对照 组 B 差值及其 95%CI 为-4.18%(-7.21%,-1.15%)，PPS 结论与 FAS 一 致。

H3N2： 临床试验结果显示，FAS 抗体阳转(四倍增长)率试验组 为 78.63%，对照组 A 为 81.00%，对照组 B 为 82.75%，试验组与对 照组 A 差值及其 95%CI 为-2.38%(-6.31%,1.56%)，试验组与对照组 B 差值及其 95%CI 为-4.13%(-7.99%,-0.26%)，按照申请人事先定义的 非劣界值-10%，能够得出非劣效结论。PPS 抗体阳转(四倍增长)率试 验组为 79.25%，对照组 A 为 82.12%，对照组 B 为 83.74%，试验组 与对照组 A 差值及其 95%CI 为-2.87%(-6.78%,1.05%)，试验组与对照 组 B 差值及其 95%CI 为-4.49%(-8.34%,-0.63%)，PPS 结论与 FAS 一 致。

BY：临床试验结果显示，FAS 抗体阳转(四倍增长)率试验组为 86.00%，对照组 A 为 86.63%，对照组 B 为 57.00%，试验组与对照 组 A 差值及其 95%CI 为-0.62%(-3.99%,2.74%)，试验组与对照组 B 差 值及其 95%CI 为29.00%(24.81%,33.19%)，按照申请人事先定义的非 劣界值-10%，能够得出非劣效结论。PPS 抗体阳转(四倍增长)率试验 组为 86.60%，对照组 A 为 87.61%，对照组 B 为 57.87%，试验组与 对照组 A 差值及其 95%CI 为-1.01%(-4.34%,2.31%)，试验组与对照组

B 差值及其 95%CI 为 28.72%(24.51%,32.93%) ，PPS 结论与 FAS 一致。 审评复核结果与申请人结果一致。

BV：临床试验结果显示，FAS 抗体阳转(四倍增长)率试验组为 74.38%，对照组 A 为 44.13%，对照组 B 为 73.63%，试验组与对照 组 A 差值及其 95%CI 为 30.25%(25.67%,34.83%)，试验组与对照组 B 差值及其 95%CI 为 0.75%(-3.55%,5.05%)，按照申请人事先定义的非 劣界值-10%，能够得出非劣效结论。PPS 抗体阳转(四倍增长)率试验 组为 75.39%，对照组 A 为 44.57%，对照组 B 为 75.03%，试验组与 对照组 A 差值及其 95%CI 为30.81%(26.20%,35.43%)，试验组与对照 组 B 差值及其 95%CI 为 0.35%(-3.93%,4.64%)，PPS 结论与 FAS 一 致。审评复核结果与申请人结果一致。

2）对于 GMT ：

H1N1 ：临床试验结果显示，FAS 抗体 GMT 试验组为 451.37，

对照组 A 为478.35，对照组 B 为490.52，试验组与对照组 A 比值及 其 95%CI 为 0.91(0.78,1.05)，试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 0.85(0.73,1.00)，按照申请人事先定义的非劣界值 2/3，能够得出非劣 效结论。PPS 抗体 GMT 试验组为464.84，对照组 A 为 507.97，对照 组 B 为 513.56，试验组与对照组 A 比值及其 95%CI 为 0.88(0.78,1.00)， 试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 0.84(0.74,0.95) ，PPS 结论与 FAS 一致。

H3N2：临床试验结果显示，FAS 抗体 GMT 试验组为 651.19 ， 对照组 A 为 691.30，对照组 B 为 700.35，试验组与对照组 A 比值及 其 95%CI 为 0.92(0.83,1.03)，试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 0.91(0.81,1.01)，按照申请人事先定义的非劣界值 2/3，能够得出非劣 效结论。PPS 抗体 GMT 试验组为 664.47，对照组 A 为712.99，对照

组 B 为715.72，试验组与对照组 A 比值及其 95%CI 为 0.93(0.81,1.07)， 试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 0.91(0.79,1.05) ，PPS 结论与 FAS 一致。

BY： 临床试验结果显示，FAS 抗体 GMT 试验组为 369.82，对 照组 A 为 376.28，对照组 B 为 141.60，试验组与对照组 A 比值及其 95%CI 为 1.00(0.89,1.12)，试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 2.56(2.27,2.86)，按照申请人事先定义的非劣界值 2/3，能够得出非劣 效结论。PPS 抗体 GMT 试验组为380.89，对照组 A 为392.61，对照 组 B 为 145.12，试验组与对照组 A 比值及其 95%CI 为 0.99(0.90,1.09)， 试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 2.63(2.38,2.85) ，PPS 结论与 FAS 一致。

BV：临床试验结果显示，FAS 抗体 GMT 试验组为 248.47，对 照组 A 为 127.62，对照组 B 为260.60，试验组与对照组 A 比值及其 95%CI 为 2.04(1.82,2.29)，试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 0.98(0.87,1.10)，按照申请人事先定义的非劣界值 2/3，能够得出非劣 效结论。PPS 抗体 GMT 试验组为257.10，对照组 A 为 131.69，对照 组 B 为271.31，试验组与对照组 A 比值及其 95%CI 为2.03(1.85,2.23)， 试验组与对照组 B 比值及其 95%CI 为 0.96(0.87,1.05) ，PPS 结论与 FAS 一致。

（3）安全性评价数据

试验组、对照组 A 和对照组 B 总体不良事件发生率分别为 26.00% 、25.00% 和 27.25%。其中征集性不良事件发生率分别为 21.50% 、21.63% 、21.75%；非征集不良事件发生率分别为 7.50% 、 6.38%和 9.50%。试验组和对照组不良事件主要发生于接种疫苗后

0 ～ 7 天，接种疫苗后 8 ～28 天除对照组 A 的 1 例外其他受试者均未 观察到与试验疫苗相关的不良反应。

征集性不良事件中，全身不良反应发生率分别为 19.63% 、20.13% 和 19.25%，局部不良反应发生率分别为 2.88% 、3.00%和 2.88%。与

疫苗接种有关的不良事件发生率三组间的无统计学差异。

各年龄层总不良事件和征集性不良事件发生率组间均无统计学 差异，≥60 岁人群对照组 B 发生 3 级非征集不良事件明显高于试验 组和对照组 A，其他非征集性不良事件发生率组间亦无统计学差异。

全身不良反应症状主要为发热，局部不良反应症状主要为疼痛。 试验组和对照组间的发生率无统计学差异。常见不良反应严重程度 以 1 、2 级为主，3 级不良反应发生率较低且各组间无差异，未见 4 级不良反应发生。共收集到 9 例严重不良事件，均发生在对照组，

试验组未收集到严重不良事件。经研究者判断严重不良事件均与疫 苗接种无关。

非征集不良事件主要为“呼吸系统、胸及纵隔疾病”如咳嗽等， 其次为“感染及侵染类疾病”，如上呼吸道感染等。除发热、扁桃体 炎发生率试验组显著低于对照组，试验组和对照组间其他非征集不 良事件发生率均未见统计学差异。

（4）风险分析与控制

本品临床试验中， 全身不良反应症状主要为发热、头痛、肌肉 痛、关节痛、乏力、烦躁、恶心、呕吐、变态反应。 局部不良反应 症状主要为疼痛、发红、肿胀、瘙痒。试验组和对照组间的发生率 无统计学差异。常见不良反应严重程度以 1 、2 级为主，3 级不良反 应发生率较低且各组间无差异，未见 4 级不良反应发生。

本品 Ⅰ 期、Ⅲ期试验三组疫苗的所有不良反应几乎均发生在 7 天内，以及非征集 AE 中几乎未发现不良反应。为保证接种者的安全， 说明中将同类产品国内外临床试验及国外上市后监测中发现的不良 反应一并纳入， 并要求申请人加强上市后安全性监测。

（5）获益与风险评估

流感是一种至今尚无法完全控制的急性呼吸道病毒传染病，特 点是突然出现发热、头痛、肌痛、咳嗽、咽喉肿痛、鼻塞、全身不 适。流感具有高度传染性，可周期性引起世界性大流行，主要通过 感染者含有病毒的飞沫以气溶胶的形式传染给易感者。流行病学最 显著的特点是突然爆发，迅速蔓延，波及面广（各个年龄组都广泛 传播），发病率高，但病死率较低，具有一定的季节性（温、寒带 地区， 除出现新亚型毒株外，通常在冬春流行；热带和亚热带地区， 流行可发生于任何季节）。流感一般属于自限性疾病，但是儿童、

老年和免疫力低下者，易引发肺炎等严重并发症，导致发病率和病 死率升高。至目前为止，还未找到理想的防治流感的药物，每年在 流感流行前接种流感疫苗仍然是预防流感的最佳选择。

自从 2001 ～2002 流感季节以来，两种不同的乙型流感一直合并 流行，这使得人们很难预测下一个流感季节的主要乙型流感病毒株， 研究显示在过去 12 个流感季节的 6 个季节中， 主要流行的乙型病毒 株未被包含在疫苗中，这使得当年流感疫苗的有效性显著下降， 因 未包含在疫苗组分之中的乙型流感病毒造成的流感流行给人类造成 了较大危害，尤其是儿童。四价流感疫苗的研发已经成为流感疫苗 升级换代的重要方向。

近几年来，国内不断爆发流感疫情，对四价裂解流感疫苗临床 需求较为迫切。总局办公厅转卫计委“国家卫生计生委办公厅关于通

报近期流感疫情情况的函”（国卫办疾控函〔2018〕89 号）建议加快 四价流感病毒疫苗审评进程，推动疫苗尽快上市，切实保护人民群 众身体健康。

本品临床试验的研究结果显示：

免疫原性方面：对于全人群， 申请人以 FAS 集为免疫原性主要 分析集，与 PPS 集分析结果一致。试验组各型别免后 HI 抗体阳转率 与含相应型别的对照组比较均达到非劣效，免后各型别抗体阳转率 双侧 95%CI 下限均>40％；试验组各型别免后抗体保护率双侧 95%CI 下限均>70％，且试验组与含相应型别的对照组抗体保护率未见统计 学差异；试验组各型别免后抗体 GMT 与含相应型别的对照组比较均 达到非劣效，免后各型别抗体 GMI 双侧 95%CI 下限均＞2.5。

若以 1:40 划分基线人群，则免前抗体<1:40 人群试验组免后各型 抗体保护率双侧 95%CI 下限均>70%，各型抗体 GMI 双侧 95%CI 下 限均＞2.5；BV 型免后GMT 和GMI 相对较低。免前抗体滴度≥1:40 人群试验组免后各型抗体 4 倍增长率（免后抗体滴度≥1:160 的比率） 均＞40%。

参照同类品种审评，基于四价流感疫苗的临床现实需求和实际 使用情况，经专业会讨论认可对于全研究人群的评价结果，故认可 本品 0.5ml 规格的有效性。

安全性方面：试验组、对照组 A 和对照组 B 总体不良事件发生 率分别为 26.00% 、25.00%和 27.25%。其中征集性不良事件发生率分 别为 21.50% 、21.63% 、21.75% ； 非征集不良事件发生率分别为 7.50% 、6.38%和 9.50%。试验组和对照组不良事件主要发生于接种 疫苗后 0～7 天，接种疫苗后 8 ～28 天除对照组 A 的 1 例外其他受试 者均未观察到不良反应。

征集性不良事件中，全身不良反应发生率分别为 19.63% 、20.13% 和 19.25%，局部不良反应发生率分别为 2.88% 、3.00%和 2.88%。与

疫苗接种有关的不良事件发生率三组间的无统计学差异。

各年龄层总不良事件和征集性不良事件发生率组间均无统计学 差异，≥60 岁人群对照组 B 发生 3 级非征集不良事件明显高于试验 组和对照组 A，其他非征集性不良事件发生率组间亦无统计学差异。

全身不良反应症状主要为发热，局部不良反应症状主要为疼痛。 试验组和对照组间的发生率无统计学差异。常见不良反应严重程度 以 1 、2 级为主，3 级不良反应发生率较低且各组间无差异，未见 4 级不良反应发生。共收集到 9 例严重不良事件，均发生在对照组，

试验组未收集到严重不良事件。经研究者判断严重不良事件均与疫 苗接种无关。

非征集不良事件主要为“呼吸系统、胸及纵隔疾病”如咳嗽等， 其次为“感染及侵染类疾病”，如上呼吸道感染等。除发热、扁桃体 炎发生率试验组显著低于对照组，试验组和对照组间其他非征集不 良事件发生率均未见统计学差异。

考虑到国内近几年来流感疫情不断爆发，四价流感病毒疫苗临 床需求迫切；而本品已经临床研究证明具有可接受的免疫原性且耐 受性良好；综合评估认为，批准本品上市的临床获益应大于其风险。

5.评价过程中发现的主要问题及处理

多个同类试验中均出现乙型免疫应答低于甲型的现象，申请人 分析乙型抗原结合受体与甲型的差异所致抗原性较差是可能的原因 之一； 既往同类品种审评咨询会专家意见和文献研究也提出 BV 与 BY 可能存在的相关干扰也是可能原因。鉴于乙型的免疫原性较差具 有普遍性，且目前 1:40 作为保护性界值为基于 H3N2 制定，确有与

乙型免疫原性与保护性的相关性尚待确认的可能。故审评认为四价 流感疫苗评价标准应着眼于保护效力的直接评价；在基于免疫原性 评价时，应考虑不再要求阳转率/保护率的绝对水平，而关注于与上 市三价疫苗的相对比较（非劣效）。就最佳评价人群易感者，本研 究与同期开展的武汉所、长春所同类产品均遇到了乙型入组易感者 极少的问题而致可评价性较差。经分析，BV 型分年龄段后仅 9 ～ 17 岁人群低于对照疫苗； 同时考虑到试验与对照疫苗均为申请人生产， 药学方面应不存在工艺方面的较大差异；经参考全人群的结果和比 较，从具体的阳转率、保护率、GMT 以及 GMI 数据看，本品与对照 相比均能达到非劣效，所补充的全人群抗体滴度分布情况反向累积 曲线也是类似结果。综上，可认为本品与对照疫苗在非易感者为主 的全人群中对各型的免疫原性具有可比性，其中乙型的免疫应答较 差，但尚不能推测其保护性也较差。基于流感疫苗的有效性主要基 于全人群进行评价，故总体认可本品的免疫原性，但申请人在以后 的临床试验时严格按照临床试验批件要求，关键性临床试验应保证 有足够的易感者。建议申请人适时进一步开展 3 ～ 8 岁年龄层 1 剂次 和 2 剂次免疫程序的比较研究。

五、技术审评意见

1.技术结论

经过风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于成人及 3 岁以上儿童人群免疫接种，预防疫苗相关型别的流感病毒引起的流 行性感冒。

2.上市后要求

建议本品上市后进一步关注和开展 3 ～ 8 岁人群免疫程序探索研 究。

3.上市后风险控制

在更大规模人群中继续监测接种本品的安全性，并按时递交定 期安全性报告。

4.提请注册司关注的相关问题

（略）