13价肺炎球菌多糖结合疫苗 (JXSS1400001)申请上市技术审评报告

受理号:JXSS1400001

药品名称:十三价肺炎球菌结合疫苗

药品类型:预防用生物制品

注册分类:

企业名称:辉瑞投资有限公司;

承办日期:2014-03-27

公示日期:2019-02-11

 

13价肺炎球菌多糖结合 疫苗 (JXSS1400001 ) 申请上市技术审评报告

国家食品药品监督管理局药品审评中心 2017 年 1 月

一、基本信息 4

1.申请人信息 4

2.原料药及制剂基本情况 4

3.审评程序及审评与审核人员信息 5

4.审评经过 5

5.其他 5

二、核查与检验等情况 6

1.研制现场核查情况 6

2.样品检验情况 6

3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 6

4.临床试验核查情况 6

三、综合审评意见 7

(一).适应症/功能主治 7

(二).药理毒理评价 8

(三).药学评价 8

(四)支持上市申请的关键性临床数据及评价 8

1.注册临床试验汇总及概述 8

2.安全有效性评价 8

3.风险分析与控制 16

4.获益与风险评估 17

(五)评价过程中发现的主要问题及处理 19

四、三合一审评情况 20

(一)生产现场检查情况 20

(二)抽样检验情况 20

(三)遗留问题的解决情况 21

(四)技术审评的总体评价 21

五、技术审评意见 22

(一)技术结论 22

(二)上市后要求 22

(三)上市后风险控制: 23

(四)提请注册司关注的相关问题 23

批准 日期:2016 10 25 批准文号:S20160042

·13 价肺炎球菌多糖结合疫苗

(JXSS1400001)

申请上市技术审评报告

一、基本信息

1.申请人信息

名称地址
企业名称Pfizer LimitedRamsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, UK
生产企业Pfizer Ireland PharmaceuticalsGrange Castle Business

Park ,Clondalkin , Dublin 22,

Ireland

2.原料药及制剂基本情况

通用名十三价肺炎球菌多糖结合疫苗
英文名13-Valent Pneumococcal Polysaccharide Conjugate Vaccine
剂型及规格0.5ml/支, 每 0.5ml 各型多糖含量为: 1 、3 、 4 、5 、6A 、7F 、9V 、 14 、 18C 、 19A 、 19F 和 23F 型各 2.2 μg,6B 型 4.4 μg。
作用和用途本品接种用于婴幼儿的主动免疫, 以预防由肺 炎球菌血清型 1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、 14、18C、19A、19F 和 23F 引起的侵袭性疾病 (包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血症和菌血 症等)。肺炎链球菌是引起侵袭性疾病以及肺 炎和上呼吸道感染的最常见病因。本品只能对 该疫苗所含肺炎球菌血清型具有预防保护作
用,不能预防本品以外的血清型别和其它微生 物导致的侵袭性疾病、肺炎或中耳炎。
受理的注册分类预防用生物制品
完成的临床试验内 容口 Ⅰ期□ Ⅱ期口Ⅲ期 其他:
临床试验的合规性临床试验批件号:2011L00260

伦理审查批件:口有□无

知情同意书:口有□无

特殊审批口是 □否
优先审评□是 口否

3.审评程序及审评与审核人员信息

(略)

4.审评经过

NDA 总局受理日期:2014 年 3 月 24 日

药审中心承办日期:2014 年 3 月 24 日 召开会议情况:

序号会议名称会议时间
1专家咨询会2015 年 7 月 16 日
2临床试验数据核查结果讨论会2016 年 1 月 27 日

2016 年 1 月 9-12 日,对临床试验进行现场核查

5.其他

二、核查与检验等情况

1.研制现场核查情况

国家总局查验中心组织专家于 2014 年 9 月 15 日~ 19 日对辉瑞 公司爱尔兰 Grange Castle 生产场地进行现场检查。

2.样品检验情况

中检院于 2014 年 11 月 15 日进行了本品进口注册质量标准(编 号:JS20140065)的核定。在原 JS20090089 标准基础上,增加结合 抗原检测,其他未变。根据修订后的注册标准对 3 批成品进行复核 检定,结果符合拟定的标准要求。

3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况

提供了本品 5 个生产场地通过欧盟和美国 GMP 检查的证明性文 件及核查声明。

4.临床试验核查情况

本品属于总局 2015 年 117 号公告核查品种。总局审核查验中心 于 2016 年 1 月 9 日-12 日依照《药物临床试验质量管理规范》和

《药物临床试验数据核查要点》对 13 价肺炎结合疫苗临床试验进行 了现场核查,根据检查组提交的现场检查资料和审评专家集体审查 意见,审核查验中心最终的审核意见为:“审核认为该项目存在知 情同意书关于生物样本使用描述不规范、AE 及合并用药记录设计存 在缺陷、生物样本运输出境违规等问题。” 均为规范性问题。

三、综合审评意见

本 品 由 辉 瑞 投 资 有 限 公 司 代 理 , Pfizer Ireland

Pharmaceuticals 申报。

本品为白色、均匀混悬液。本疫苗每剂 0.5 ml,各型多糖含量 为:6B 型 4.4 μg,1、3、4、5、6A、7F、9V、14、18C、19A、19F 和 23F 型各 2.2 μg;各型多糖与 CRM197 载体蛋白结合后吸附于磷 酸铝佐剂(铝含量 0.125 mg)。另含氯化钠、琥珀酸、聚山梨脂 80 和注射用水。

本品与申请人既往在国内上市使用的 7 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV7)相比,生产工艺相同,新增 6 个血清型多糖抗原( 1、3、5、 6A、7F 和 19A)。

国外同类产品上市情况:截止 2014 年 1 月本品共在 122 个国家 获准上市。本品 2009 年首先在欧盟上市。本品于 2010 年 2 月获 FDA 批准用于 6 周龄-71 月龄儿童预防肺炎球菌性疾病,2011 年 50 岁及以上老年人群获批准; 2013 年 6-17 岁青少年人群获批准; 2016 年 7 月 18-49 岁人群获批准;至此, PCV13 已被 FDA 批准用于 ≥6 周龄的全年龄人群预防肺炎球菌性疾病。FDA 批准的现行说明书 显示 6 周-5 岁推荐于 2、4、6 月龄及 12-15 月龄共接种 4 剂,其他 年龄段同已上市 7 价疫苗( 7-11 月龄 2+1 共接种 3 剂,12-23 月龄 共接种 2 剂)。6-17 岁及 50 岁以上均接种 1 剂。

(一).适应症/功能主治

本品适用于 6 周龄至 15 月龄婴幼儿。推荐常规免疫接种程序:

2、4、6 月龄进行基础免疫,12~ 15 月龄加强免疫。

(二).药理毒理评价

(略)

(三).药学评价

(略)

(四)支持上市申请的关键性临床数据及评价

1.注册临床试验汇总及概述

本品 Ⅰ期、 Ⅲ期临床试验由江苏省疾病预防控制中心牵头完成, 试验日期分别为:2011 年 10 月-2012 年 1 月和 2012 年 9 月至 2014 年 4 月。

申请人已开展的 13 价肺炎球菌多糖结合疫苗临床试验基本情况

临床试验 登记号 时间 人群设计样本量负责 机构方案特
NCT01531322I 期2011.10 -2012.1江 苏 省 淮 安 市42 天 ~

55 周岁 健康中 国人

共 72 例。江苏省 疾病预 防控制 中心单中心、 开放性 I 期临床试 验
NCT01692886 (国内:

CTR20130331 )

Ⅲ 期2012.9 -2014.4江 苏 省 淮 安 市42 天岁 (最小 年龄) 至 77

天岁 (最大 年龄)

共入选 1674 例。江苏省 疾病预 防控制 中心平行组、 随机、活 性对照 Ⅲ 期临床试 验

2.安全有效性评价

2.1 Ⅰ期临床研究

本试验为单中心、开放性的 I 期研究,评价单剂量本品在健康 成人( 18-55 岁)、儿童( 3-5 岁)、婴儿( 42-98 天)3 个年龄组

接种后 1 个月的安全性和耐受性。按照年龄由大到小的顺序入选受 试者,每组 24 人,共 72 人入组。于上臂三角肌或大腿前外侧肌内 注射。肌肉注射剂量为 0.5ml,含各型肺炎球菌多糖共 30.8 μg(多 糖总量) :除 6B 型为 4.4 μg 外,其余 12 型各 2.2 μg。主要安全 性终点为不良事件发生率。

本试验研究汇总了免后 7 天内的不良反应,未提供更长时间的 安全性数据。局部反应主要是轻度和中度的红肿、成人组的注射部 位疼痛及婴幼儿组的触痛;全身反应主要是成人组轻度和中度的肌 肉疼痛、疲乏、头痛和关节痛;儿童组的睡眠增多;婴儿组的烦躁 和睡眠时间增多或减少。报告了 1 例与接种疫苗无关的 SAE(支气 管肺炎)。本 I 期临床试验观察到的局部反应和全身反应均为轻度 到中度,单剂量本品在健康成人、儿童、婴幼儿中的耐受性基本可 以接受。

2.2 Ⅲ期临床研究

本试验为平行组、随机、活性对照的Ⅲ期试验,用于评价试验 疫苗(PCV13)与对照疫苗(PCV7)相比在中国健康婴儿中的安全性、 耐受性和免疫原性。其中试验疫苗和对照疫苗按照 3、4、5、12 个 月免疫程序进行免疫的受试者分组为双盲设计,试验疫苗按照 2、4、 6、12 个月龄和 3、5、12 个月龄免疫程序接种的试验组均为开放设 计。免疫原性检测要求在盲态下进行。 1654 例受试者( 13vPnC 接种 者 1182 例,7vPnC 接种者 472 例)入组研究并接受了至少一剂基础 免疫,其中 1556 例受试者( 13vPnC 接种者 1120 例,7vPnC 接种者 436 例)接受了加强免疫。

Ⅲ期临床试验设计

人群研究疫苗接种计划 (月)各剂次的接种人数N (%)
健康婴儿, 男性:

52.1-55.4% 女性:

44.6-47.9% 人种:

100%亚洲人 平均年龄: 1.96-2.12月龄

第1组(对照): 7vPnC,于

3 、4、5 、12月龄接种

第1组(对照): 7vPnC 第1剂 472 (98.7)

第2剂 466 (97.5) 第3剂 462 (96.7) 第4剂 436 (91.2)

第2组(试验):

13vPnC,于3、4、5、 12月龄接种

第2组(试验):13vPnC
第1剂 第2剂 第3剂 第4剂472 (98.7) 469 (98.1) 467 (97.7) 447(93.5)
第3组(试验):

13vPnC,于2、4、6、 12月龄接种

第3组(试验):13vPnC
第1剂 第2剂 第3剂 第4剂476 (99.4) 467 (97.5) 464 (96.9) 448 (93.5)
第4组(试验):

13vPnC,于3、5、12月 龄接种

第4组(试验):13vPnC
第1剂 第2剂 第3剂234 (97.9) 232 (97.1) 225 (94.1)

本试验的主要目的是免疫原性:( 1 )试验疫苗按 3 、4 、5 、12 月龄免疫程序完成 3 剂次基础免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型 诱导的 IgG 免疫应答与对照疫苗按相同免疫程序完成基础免疫诱导 的 IgG 免疫应答相比的非劣效性。(2)试验疫苗按 2 、4 、6 、12 月 龄免疫程序完成 3 剂次基础免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型诱 导的 IgG 免疫应答与对照疫苗按 3 、4 、5 、12 月龄免疫程序完成 3 剂次基础免疫诱导的 IgG 免疫应答相比的非劣效性。

主要安全性指标: 通过局部反应、全身反应以及不良事件(AE) 发生率评价试验疫苗安全性。

次要目的:( 1 )试验疫苗按 3 、4 、5 、12 月龄免疫程序完成加 强免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型诱导的 IgG 免疫应答与对照 疫苗按照相同免疫程序完成加强免疫诱导 IgG 免疫应答的比较。( 2 ) 试验疫苗按 2 、4 、6 、12 月龄免疫程序完成加强免疫 1 个月后对 13 种肺炎球菌血清型诱导的 IgG 免疫应答与对照疫苗按 3 、4 、5 、12 月龄免疫程序完成加强免疫诱导 IgG 免疫应答的比较。(3)试验疫

苗按 3 、5 、12 月龄免疫程序对 13 种肺炎球菌血清型诱导的 IgG 免 疫应答与对照疫苗按照 3 、4 、5 、12 月龄免疫程序诱导的 IgG 免疫 应答比较。(4)试验疫苗按 3 、4 、5 、12 月龄,2 、4 、6 、12 月龄及 3 、5 、12 月龄的不同免疫程序分别在基础免疫、加强免疫 1 个月后 对 13 种肺炎球菌血清型诱导的免疫应答。

本试验样本量的确定是基于 6096A1-004 研究(美国注册临床试 验)免疫原性数据结果设定非劣效界值并模拟分析,建议需要 1666 例受试者每组 380 例(包括对照组,3 、4 、5 、12 个月龄和 2 、4 、6、 12 个月龄免疫程序试验组)。样本量的估算满足 WHO 标准并且在这 样的方法下,α由几何平均浓度和应答比例的假设(97.5%CIs)平 分。

1654 例受试者( 13vPnC 接种者 1182 例,7vPnC 接种者 472 例) 入组研究并接受了至少一剂基础免疫,其中 1556 例受试者( 13vPnC 接种者 1120 例,7vPnC 接种者 436 例)接受了加强免疫。

本试验入选年龄为 42-77 天(大约 2 个月)的健康受试者。试 验排除了既往接种过上市或试验性的肺炎球菌疫苗以及对任何疫苗 或疫苗相关组分有过敏反应者,并明确了其他排除标准。

临床研究的主要终点为基础免疫后 1 个月血清型特异性 IgG 浓 度≥0.35 μg/ml 的受试者比例(阳转率)及基础免疫后 1 个月血清 型特异性 IgG 的 GMC;试验组与对照组比较的非劣效。次要终点为 第 4 组基础免疫后、加强免疫前及加强免疫后 1 个月 IgG 浓度阳转 率和 IgG GMC; 以及各试验组基础免疫后、加强免疫前和加强免疫 后 OPA GMT 及 OPA≥LLOQ 的受试者比例。探索性进行了功能性抗体 OPA 检测。

基础免疫后各组相关评价指标的达标情况

指标评价标准3、4、5、12 月 试验疫苗组2、4、6、12 月 试验疫苗组3、5、12 月 试验疫苗组
IgG≥0.35μg/ml (%)率差的 97.5%CI 下限>-0.10符合符合6B 和 23F 不符合
IgG GMC (μg/ml)率比的 97.5%CI 下限> 0.50符合符合6B 和 23F 不符合
OPA ≥LLOQ (%)率差的统计学比 较符合符合6B 和 9V 不符合
OPA GMT率比的统计学比 较符合6B、14 不符合6B、9V、14、18C 和 23F 不符合

本品试验疫苗采用 3、4、5、12 月龄及 2、4、6、12 月龄免疫 程序组在 IgG 浓度≥ 0.35 μg/ml 和 IgG GMC 指标与对照组(PCV7 按 照 3、4、5、12 月龄免疫程序接种)比较满足非劣效评价的标准。 3、 5、12 月龄免疫程序试验组 IgG 阳转率和 IgG GMC 部分血清型( 6B 和 23F)略低, 6B 的 IgG 阳转率为 70.1%,IgG GMC 为 0.74;23F 的 IgG 阳转率为 90.6%,IgG GMC 为 2.29 ,OPA 检测指标与 IgG 类似; 6B、9V、18C 和 23F 非劣效也不成立。2、4、6、12 月龄免疫程序组 OPA GMT 血清型 6B 和 14 非劣效不成立;加强免疫后免疫原性指标 高于加强免疫前和基础免疫后。

本次临床试验的有效性方面,按照临床试验方案中的标准成立, 即试验疫苗 3、4、5、12 月龄及 2、4、6、12 月龄免疫程序组在

IgG 浓度≥0.35 μg/ml 和 IgG GMC 指标上较对照组(PCV7 按照 3、4、 5、12 月龄免疫程序接种) 满足非劣效评价的标准(血清型 IgG 阳

转率的 97.5%CI 下限>-0.10; IgG GMC 的比值的 97.5%CI 下限> 0.5)。免疫原性结果汇总如下:

各组不同时点免疫原性指标的变化情况(最低数值及相应血清型)

IgG≥0.35(%)IgGGMC(μg/ml)OPA ≥LLOQ(%)OPA GMT
共同新增共同 新增共同 新增共同 新增
基础免疫后
第 1 组 89.2(19F)1.8(1)2.88(6B)0.01(1)97.2(19F)0.0(1)889(19F)
第 2 组 93.2(6B)98.2(6A)2.64(6B)3.43(5)97.3(9V)95.5(1)1561(19F) 98(1)
第 3 组 94.7(6B)97.3(3)3.21(6B)1.68(3)96.9(23F)95.0(5)1087(19F) 132(1)
第 4 组 70.1(6B)97.3(6A)0.74(6B)2.59(3)79.8(6B)95.1(1 、19A)452(6B) 95(1)
加强免疫前
第 1 组 84.7(23F)12.6(1)0.83(23F)0.04(1)23.0(19F)0.8(5)12(19F) 4(1 、5)
第 2 组 89.2(9V)73.6(3)0.80(23F)0.49(3)28.1(19F)23.9(1)16(19F) 7(1)
第 3 组 85.1(9V)60.4(3)0.76(9V)0.40(3)35.8(19F)30.0(1)20(19F) 9(1)
第 4 组 72.6(23F)63.6(3)0.59(23F)0.44(3)26.9(6B)28.0(1)17(6B) 7(1)
加强免疫后
第 1 组 98.5(23F)16.5(3)8.36(9V)0.06(1)97.3(19F)2.7(1)1410(19F) 4(1 、5)
第 2 组 98.3(23F)99.0(3 、7F)6.79(9V)1.73(3)98.1(19F)97.2(1)2694(14) 289(3)
第 3 组 98.6(23F)98.8(3)7.04(9V)1.41(3)97.1(23F)99.0(1 、5)2776(14) 309(3)
第 4 组 97.7(23F)98.6(3)7.23(9V)1.63(3)95.2(23F)98.3(1)2713(6B) 351(3)

安全性评价

( 1 )总体不良事件/反应发生情况

对于总体不良反应(局部反应或全身性反应),对照组和各试 验组的发生率分别为 28.0% 、23.4% 、40.1% 、19.2%,以 2 、4 、6 、 12 月龄免疫程序试验组最高。总体不良反应主要发生在第 1 剂接种 后,未见随接种剂次增加的趋势。

每剂接种后 7 天内的总体不良反应

总体不良事件第 1 组第 2 组第 3 组第 4 组
%(95%CI)%(95%CI)%(95%CI)%(95%CI)
任何剂量28.0(24.0,32.3)23.4(19.6,27.4)40.1(35.6,44.7)19.2(14.4,24.9)
第 1 剂16.6(13.3,20.3)12.3(9.5,15.6)27.1(23.1,31.3)14.2(10.0,19.3)
第 2 剂11.3(8.6,14.6)8.4(6.1,11.4)11.3(8.6,14.6)2.6(3.0,9.4)
第 3 剂9.5(7.0,12.5)8.1(5.8,11.0)10.9(8.2,14.1)

每剂接种后 7 天内的总体不良反应(CFDA 标准)

总体不良事件第 1 组第 2 组第 3 组第 4 组
%(95%CI)%(95%CI)%(95%CI)%(95%CI)
任何剂量38.8(34.4,43.3)35.2(30.9,39.7)51.1(46.5,55.6)29.5(23.7,35.8)
第 1 剂22.1(18.5,26.2)16.5(13.3,20.2)34.6(30.3,39.1)18.9(14.1,24.5)
第 2 剂17.6(14.2,21.4)14.5(11.4,18.0)15.9(12.7,19.5)13.8(9.6,18.9)
第 3 剂13.4(10.4,16.8)14.3(11.3,17.9)18.0(14.6,21.9)

(2)局部/全身不良反应发生情况

1)局部不良反应发生情况

基础免疫每剂接种后 7 天内,各组局部不良反应发生率分别为 18.0%、14.6%、19.4%和 12.4%。总体上及每次免疫后,第 2 组与对 照组局部不良反应的差异均无统计学意义(P>0.05)。第 3 组总体 上与对照组局部不良反应的差异有统计学意义,任何和一般级别的 压痛高于对照组(P=0.046,P=0.013);第 1 剂和第 2 剂免疫后,任 何和一般级别的压痛高于对照组且差异有统计学意义( P< 0.05)。 第 3 组总体上和第 1、2 剂免疫后任何和一般级别的压痛也高于第 2 组且差异有统计学意义(P<0.05)。第 4 组总体上、每剂接种后与 对照组的局部不良反应发生率差异均无统计学意义。

加强免疫后 7 天内,对照组局部反应的发生率为 7.9%,不同免 疫程序试验组的局部反应发生率分别为 6.5%、7.2%和 5.8%。局部症 状以轻、中度为主。各组间差异无统计学意义。

2)全身不良反应发生情况

各组总体上全身不良反应发生率分别为 15.0%、13.2%、28.5%和 9.8%。总体上,第 2 组睡眠增加高于对照组且差异有统计学意义

(P=0.010)。第 3 组易激惹、睡眠增加和减少高于对照组且差异有 统计学意义(P<0.05)。第 3 组全身不良事件食欲减退、易激惹、

睡眠增加和减少均高于第 2 组且差异有统计学意义(P<0.05)。第

4 组食欲减退明显低于对照组且差异有统计学意义(P=0.016)。

加强免疫后 7 天内,对照组的全身不良反应发生率为 7.4%;各 试验疫苗组全身不良反应的发生率分别为 9.2%、8.3%和 8.9%。

( 3)不良事件

安全性人群中基础免疫期间共发生 396 例受试者出现 553 例不良 事件。对照组的发生率为 23.5%,各试验组的发生率分别为 25.2% 、 25.7%和 18.8%。最常见的不良事件可归类为感染和传染( 18.4% ~ 25.5% )、胃肠功能紊乱( 4.9% ~ 9.6% )。按单个不良事件分析, 鼻咽炎( 11.0% ~ 17.6% )、上呼吸道感染( 6.8% ~ 8.1% )和腹泻 (3.0%~4.7%)。共 20 名受试者出现 24 例严重不良事件。对照组 1 例,各试验组分别为 8 例、8 例和 6 例。最常见的严重不良事件为 支气管炎和细支气管炎,经判定均与研究疫苗接种无关。

6 个月安全性随访情况:对照组共发生 2 例不良事件,均与研究 疫苗无关。其中 1 例为不良事件,另 1 例为严重不良事件,上述 2 例不良事件均未退出安全性随访(同 1 名受试者报告肠炎和支气管 炎)。

2.3 小结

免疫原性数据显示,经基础免疫和加强免疫后,试验疫苗 3 、4 、 5 、12 月龄及 2 、4 、6 、12 月龄免疫程序组在 IgG 浓度≥0.35μg/ml 和 IgG GMC 指标上较对照组(PCV7 按照 3 、4 、5 、12 月龄免疫程序 接种)满足非劣效评价的标准(血清型 IgG 阳转率的 97.5%CI 下限 >-0.10;IgG GMC 的比值的 97.5%CI 下限>0.5 )。

安全性数据显示, 本品不良反应多为轻度,发生频率较低,本品 具有较好的安全性。

3.风险分析与控制

3.1 已知风险:

本品共完成了两项临床试验,共有 1726 例受试者参加实验, 472 例受试者接种活性对照, 1254 名受试者接种本品, 其中 1556 例受试者( 13vPnC 接种者 1120 例,7vPnC 接种者 436 例)接受了加 强免疫。婴儿为大腿前外侧(股外侧肌)肌肉注射接种,幼儿及成 人为上臂三角肌肌肉注射接种。

本品接种后主要全身不良反应表现为婴儿组发热、食欲减退、 易激惹、睡眠增加或减少等,儿童组的睡眠增多,成人组轻度和中 度的肌肉疼痛、疲乏、头痛和关节痛;局部不良反应主要为注射部 位发红、肿胀、触痛。绝大多数为轻度或中度,不用处理。针对临 床试验中观察到的不良反应,应如实纳入本产品的说明书,并在今 后的临床试验和上市应用中给予关注和对症处理。

审评认为本试验收集不良反应方法有遗漏。但考虑到国内有限 人群的安全性监测差异均属于常规不良反应,未超出说明书范围; 待上市后大规模人群应用后应按相关法规要求进行重点监测并及时 提交本品定期安全性报告。

3.2 潜在风险:

在本品 I 期临床试验中报告了严重不良事件中,研究报告了 1 例与接种疫苗无关的 SAE(支气管肺炎)。但审评认为, 目前提交 的证据不能完全排除上述哮喘与疫苗接种的关系,建议申请人在后

续研究和使用时针对本品特征和临床研究中提示的风险进一步完善 本品风险控制计划并严格遵照执行。

Ⅲ期临床试验中,共 20 名受试者出现 24 例严重不良事件。对照 组 1 例,各试验组分别为 8 例、8 例和 6 例。最常见的严重不良事件 为支气管炎和细支气管炎,经判定均与研究疫苗接种无关。 但审评 认为, 目前提交的证据不能完全排除上述支气管炎和细支气管炎与 疫苗接种的关系,建议申请人在后续研究和使用时针对本品特征和 临床研究中提示的风险进一步完善本品风险控制计划并严格遵照执 行。

4.获益与风险评估

肺炎链球菌是引起侵袭性疾病如脑膜炎、败血症、关节炎、骨 髓炎等的重要病原,也是2 岁以下儿童死亡的主要原因之一。WHO 在2005年估计,全球每年有70 ~ 100万5岁以下儿童死于肺炎球菌性疾 病, 2岁以下儿童的死亡率则更高。肺炎球菌在儿童中的高携带率增 加了肺炎球菌性疾病传播和致病的机会, 在发展中国家儿童中无症状 鼻咽带菌者比较普遍, 因而很易扩散至其他易感人群或发展为疾病。 2岁以下的儿童、尤其是早产儿,低出生体重儿,有慢性疾病的儿童是 肺炎球菌的易感人群。在疫苗可预防的疾病中,肺炎球菌性疾病所导 致的5岁以内儿童死亡率最高。在中国,肺炎是导致5岁以内儿童死亡 的首位病因, 而肺炎球菌是社区获得性肺炎的重要致病菌。肺炎球菌, 脑膜炎双球菌和b型流感嗜血杆菌是引起儿童细菌性脑膜炎的三大主 要病原体,其中肺炎球菌引起的脑膜炎的病死率和致残率居首位。

根据肺炎链球菌荚膜多糖抗原的差异, 已发现有46个血清群,

90种亚型,致病的血清型在不同的年龄和地理位置的分布是不同的。 在全球范围内,有20 种血清型与各年龄组> 80 %的侵袭性肺炎球菌感

染有关。我国1982 ~ 1985年18省市10446人肺炎球菌发生侵袭性疾病 (如脑膜炎)、肺炎和中耳炎的流行病学数据,显示儿童常见的6个 血清型排序为:5 、6 、19 、2 、4及23,其中4个(6 、19 、4和23 )包 括在本疫苗血清型中,但由于时间较远, 已不能反应目前的状况。 经过对70 多组发表数据的文献回顾,确定最常见的7 个肺炎球菌血清 型为4 、6B 、9V 、14 、18C 、19F 、23F。这7 个血清型在美国、加 拿大、大洋洲、欧洲、非洲的覆盖率达70 % ~ 88 %。在我国进行的 呼吸道分泌物和痰标本中肺炎球菌培养菌株血清分型的研究中,上述 7 个血清型覆盖率为50 % ~ 81 %。国内目前还缺乏侵袭性肺炎球菌 培养菌株的血清分型的报告。

肺炎球菌感染后主要采用抗生素治疗,但抗生素不加控制的使用, 一方面给病原学诊断造成困难, 另一方面也使得肺炎球菌对抗生素的 耐药性增加。

全球由于导致疾病的血清型的发生率随着地域的不同而异, 目 前可用于预防肺炎球菌性疾病的疫苗有两种:23 价肺炎球菌多糖疫苗 (含血清型 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F)和 7 价肺炎球菌结合疫苗 。23 价 多糖苗由 23 个不同血清型的荚膜多糖组成,不含载体蛋白,在我国作 为二类疫苗。由于< 2 岁婴幼儿的免疫系统尚未发育成熟, 对单纯的 荚膜多糖抗原不能产生有效的免疫应答, 因此 23 价多糖苗主要用于 ≥65 岁的老年人和≥2 岁的高危人群。而 7 价结合苗是国内目前唯 一可用于< 2 岁婴幼儿的肺炎球菌疫苗。

本次申请的 13 价结合苗与 7 价结合苗比较覆盖血清型更多, 与 23 价多糖苗比,仅 6A 不同(在欧洲,血清型 6A 是导致 IPD 的最重

要的血清型之一,其所导致病例的百分数为 4.9%。此外, 血清型 6A 与抗生素敏感性的降低有关),控制感染理应更加优于 7 价苗。

申请人提供了 1 个注册Ⅲ期临床试验总结报告,为一项随机双 盲、与 7 价肺炎球菌结合疫苗阳性对照比较以评价 13 价肺炎球菌结 合疫苗在中国健康婴儿中的安全性、耐受性和免疫原性。 主要目的 是证明 13 价结合疫苗中所包含的 7 种肺炎球菌血清型所诱发的免疫 反应非劣效于 7vPnC 所诱发的免疫反应;新增 6 种肺炎球菌血清型 1 、3 、5 、6A 、7F 和 19A 诱发的免疫反应,非劣效于 7vPnC 所含 7 种血清型诱发的最低免疫反应;通过比较免前后的抗体浓度,证实 13vPnC 加强接种后的抗体浓度增加;安全性符合要求。

本试验进行了 3 种免疫程序的比较(3 、4 、5 、12 月龄 447 人;

3 、5 、12 月龄 448 人;2 、4 、6 、12 月龄 225 人)。本试验按临床 方案主要终点满足事先设定的非劣效标准,本品试验疫苗采用 3 、4、 5 、12 月龄及 2 、4 、6 、12 月龄免疫程序组在 IgG 浓度≥0.35μg/ml 和 IgG GMC 指标与对照组(PCV7 按照 3 、4 、5 、12 月龄免疫程序 接种)比较满足非劣效评价的标准。

审评认可本品与已上市对照疫苗相比的有效性和安全性。 审评 认为, 国外 2 月龄仅批准一种免疫程序(2 、4 、6 月龄),3 、4 、5 、 12 月龄及 3 、5 、12 月龄免疫程序在有效性和安全性未体现优势。请 本品进行上市后大规模人群保护效果研究和群体免疫影响的研究以 评估临床获益。

(五)评价过程中发现的主要问题及处理

1.本品替代临床终点 IgG 浓度≥ 0.35 μg/ml 主要基于 IPD 的国 外保护效力试验确立, 目前我国尚无保护效力研究相关数据(包括 PCV7);加之我国肺炎球菌优势血清型与国外可能不同,缺少肺炎球

菌优势血清型充分的流行病资料。 审评建议,本品上市后进行大规 模人群保护效果研究和群体免疫影响的研究以评估临床获益;并进 一步验证替代终点( ELISA、OPA)与保护的相关性及判定标准的合 理性, 同时应考察本品的免疫持久性。继续进行国内肺炎球菌血清 型的流行性病学研究,分析不同人群中( 一般人群、高危人群和疾 病患者人群)相关血清型特点。

2.本品国外批准 6 周-5 岁人群接种免疫程序,但国内仅开展了 自 2、3 月龄开始的基础免疫的研究, 尚未进行 7 月龄以上人群补种 的相关临床试验。考虑到本品实际应用的需要,应在国内上市后进 行本品应用于 7 月龄以上婴幼儿和儿童人群的临床试验研究。 明确 说明书应严格按照国内临床试验批准目标人群,即 6 周龄至 15 月龄 婴幼儿。待完成相应年龄段临床试验后可补充申请增加免疫程序。

四、三合一审评情况

(一)生产现场检查情况

国家总局查验中心组织专家于 2014 年 9 月 15 日~ 19 日对辉瑞 公司爱尔兰 Grange Castle 生产场地进行检查。

(二)抽样检验情况

申请人提供了连续三批产品的检定结果,包括磷酸铝佐剂、各 血清型多糖、活化糖、多糖结合物原液以及制剂成品的质量控制检 验结果,均合格。结合可比性研究提供的新场地生产数据,证实拟 上市生产场地生产工艺稳定,产品质量可控,具备上市基础。

中检院于 2014 年 11 月 15 日再次进行了本品进口注册质量标准 (编号:JS20140065)的核定。在原 JS20090089 标准基础上,增加

结合抗原检测,其他未变。根据修订后的注册标准对 3 批成品进行 复核检定,结果符合拟定的标准要求。

(三)遗留问题的解决情况

生产现场核查通知中无遗留问题。

本品属于总局2015年117号公告核查品种。总局审核查验中心于 2016年1月9日-12日依照《药物临床试验质量管理规范》和《药物临 床试验数据核查要点》对13价肺炎结合疫苗临床试验进行了现场核 查,并于2016年1月27 日召开了审评专家、申报单位共同参加的“13 价肺炎球菌结合疫苗临床试验数据核查结果讨论会”,对核查中发 现的问题进行了集体审查。药审中心于2016年2月5日收到药品审核 查验中心药物临床试验数据核查审核报告。审评认为,本品在试验 中合并用药记录方面确实存在设计缺陷,但结合申请人再次补充17 例发生AE/SAE及合并用药的个案详细情况并与申报资料对比分析,

未显示与疫苗的不良反应有明确相关。考虑到国内临床试验的安全 性特征与国外多个国家上市应用后基本一致,故对原技术审评结论 未产生重大影响,批件中已按相关法规要求上市后进一步开展安全 性和有效性研究。本次检查结论中与技术审评相关的主要问题是合 并用药,经分析认为对原结论不产生重大影响。

(四)技术审评的总体评价

1 )质量可控性

(略)

(2)安全有效性

本品不良反应多为轻度,发生频率较低,本品具有较好的安全 性;经基础免疫和加强免疫后, 97%以上受试者在接种后达到了具有 保护作用的 IgG 抗体阈值( ≥0.35 μg/ml)并具有调理吞噬活性

(OPA)( ≥LLOQ)。与已上市的七价肺炎疫苗相比,本品免疫后在 IgG 浓度≥0.35 μg/ml 比率和 IgG GMC 指标满足非劣效评价的标准, 本品具有较好的免疫原性。经 meta 分析显示,本品安全性特征及免 疫原性研究结果与全球其他临床试验研究结果趋势一致。本品在国 外上市后已显示出一定的流行病学保护效果,提示本品上市后对降 低我国肺炎球菌引起的侵袭性疾病发病率具有一定作用,本品相关 流行病学及保护效果研究可在上市后进行。

根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定,经审查,本 品符合药品注册的有关要求,批准进口注册。

五、技术审评意见

(一)技术结论

经过风险获益评估,支持本品用于婴幼儿的主动免疫, 以预防

由肺炎球菌血清型 1 、3 、4 、5 、6A 、6B 、7F 、9V 、14 、18C 、19A、 19F 和23F 引起的侵袭性疾病(包括菌血症性肺炎、脑膜炎、败血

症和菌血症等) 。肺炎链球菌是引起侵袭性疾病以及肺炎和上呼吸 道感染的最常见病因。

本品只能对该疫苗所含肺炎球菌血清型具有预防保护作用,不 能预防本品以外的血清型别和其它微生物导致的侵袭性疾病、肺炎 或中耳炎。

(二)上市后要求

上市后需继续进行以下研究:

1.进行本品上市后大规模人群保护效果研究和群体免疫影响的研究 以评估临床获益;并进一步验证替代终点( ELISA、OPA)与保护的 相关性及判定标准的合理性, 同时应考察本品的免疫持久性。

2.继续进行国内肺炎球菌血清型的流行性病学研究,分析不同人群 中( 一般人群、高危人群和疾病患者人群)相关血清型特点。

3. 进一步进行 7 月龄以上婴幼儿和儿童人群接种本品的临床试验。

4. 进行本品与其他常规疫苗联合接种的免疫原性和安全性临床研究。

5. 提交本品商业化规模的批间一致性临床研究报告。

(三)上市后风险控制:

按相关法规要求进行重点监测并及时提交本品定期安全性报告。

(四)提请注册司关注的相关问题

(略)

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