65 岁及以上成人流感疫苗接种补充指南

组 织： 加拿大公共卫生署

发布日期：2024-07-25
类别：HP40-363/1-2024E-PDF
ISBN：
240048出版：978-0-660-71464-6

序言

国家免疫咨询委员会 （NACI） 是一个外部咨询机构，为加拿大公共卫生署 （PHAC） 提供独立、持续和及时的医疗、科学和公共卫生建议，以回答 PHAC 提出的与免疫接种相关的问题。

除了疾病负担和疫苗特性外，PHAC 还扩大了 NACI 的任务范围，包括在制定循证建议时系统考虑计划因素，以促进省级和地区级公共资助疫苗计划的及时决策。

NACI 要系统考虑的其他因素包括：经济、道德、公平、可行性和可接受性。并非所有 NACI 声明都需要对所有程序因素进行深入分析。虽然将使用循证工具对规划因素进行系统考虑，以确定可能影响建议制定决策的不同问题，但仅包括确定为疫苗或疫苗可预防疾病特有的不同问题。

本声明包含 NACI 的独立意见和建议，这些意见和建议基于当前可用的最佳科学知识。本文件仅供参考。接种疫苗的人也应该了解相关产品专论的内容。此处列出的使用建议和其他信息可能与加拿大疫苗制造商的产品专论中列出的内容不同。制造商已寻求疫苗的批准，并仅在按照产品专论使用疫苗时提供其安全性和有效性的证据。NACI 成员和联络成员在 PHAC 的利益冲突政策范围内行事，包括每年申报潜在利益冲突。

本 NACI 声明中包含的信息摘要

下面重点介绍了免疫接种提供者的关键信息。详情请参阅声明的其余部分。

什么

以下 65 岁及以上成人流感疫苗接种建议补充了国家免疫咨询委员会 （NACI） 的流感疫苗接种总体建议，这些建议可在 NACI 季节性流感疫苗声明中找到。NACI 建议，对于 65 岁及以上的成年人，应提供高剂量灭活流感疫苗 （IIV-HD）、佐剂灭活流感疫苗 （IIV-Adj） 或重组流感疫苗 （RIV），而不是其他流感疫苗。如果没有首选产品，则应使用任何可用的适龄流感疫苗。

谁

65 岁及以上的成年人优先接种流感疫苗，因为该人群患重症的风险增加。本补充声明提供了证据摘要，说明优先为 65 岁及以上的成年人使用 1 种或多种适龄流感疫苗，而不是其他适龄流感疫苗。

如何

对于 65 岁及以上的成人，应提供灭活的高剂量、佐剂或重组流感疫苗（如果有），而不是其他流感疫苗。如果没有首选产品，则应使用任何可用的适龄流感疫苗。流感疫苗接种可以与接种另一种疫苗（包括 COVID-19 疫苗）同时进行，也可以在接种之前或之后的任何时间进行接种。

为什么

每年接种流感疫苗是安全的，也是预防流感及其并发症的最佳方法。65 岁及以上的成年人患流感严重并发症的风险更高；因此，NACI 进行了证据审查，以确定是否应优先在该年龄组使用任何适合年龄的流感疫苗。还对经济文献进行了系统评价，为公共卫生计划决策提供信息。总体而言，证据支持 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 与 IIV-SD 相比具有更高的益处，安全性没有差异。

介绍

流感是一种主要由甲型和乙型流感病毒引起的呼吸道感染。老年人不成比例地受到流感感染严重后果的影响，并且可能出现典型或非典型症状，因为流感会导致呼吸系统和全身性疾病。在 COVID-19 大流行之前，流感估计导致 12,200 人住院¹和 3,500 人死亡²在加拿大，每年一次，其中大多数死亡发生在 65 岁及以上的成年人中^3.考虑到这一人群的流感疾病负担，国家免疫咨询委员会 （NACI） 已将 65 岁及以上的成年人确定为流感并发症风险较高的群体之一，流感免疫接种对他们来说尤为重要（NACI 强烈建议）⁴。

多年来，NACI 进行了多次审查，以评估现有的最佳科学和临床证据，以制定流感疫苗的使用建议，重点是优化加拿大老年人的流感保护⁵⁶。由于新疫苗产品的出现，其中一些疫苗旨在增强特定年龄组的免疫原性，以及流感疫苗证据的扩展和积累，这些建议随着时间的推移而发展。2018 年 5 月发表了关于高剂量 （Fluzone High-Dose） 和 MF59 佐剂 （Fluad） 三价灭活流感疫苗在 65 岁及以上成人中的疗效和有效性的最新 NACI 文献综述^®®7。

本综述的结果支持了先前综述的结论，并导致加强了 NACI 关于使用高剂量基于鸡蛋的三价灭活流感疫苗 （IIV3-HD） 作为 65 岁及以上加拿大人的首选疫苗的建议。因此，在个人层面上，NACI 建议对于老年人，鉴于甲型流感 （H3N2） 疾病的负担以及 IIV3-HD 的良好证据，应使用 IIV-HD 而不是标准剂量灭活流感疫苗 （IIV-SD），与 IIV3-SD 相比，在 65 岁及以上的成年人中提供更好的保护。

除了建议使用 IIV-HD 而不是 IIV-SD 制剂外，NACI 之前从未就该年龄组使用其他可用疫苗提出个人层面的比较建议。如果没有首选产品，NACI 建议应使用任何可用的适合年龄的流感疫苗。在公共卫生计划层面，NACI 建议应使用该年龄组授权的任何可用流感疫苗，因为没有足够的证据证明不同流感疫苗的增量价值，无法就现有疫苗的使用提出公共卫生计划层面的比较建议。

关于 65 岁及以上成年人疫苗有效性 （VE） 的证据表明，需要针对该年龄组的更有效疫苗。例如，与 65 岁及以上的人相比，通过血清转化率和血清保护率衡量，17 至 59 岁的个体对流感疫苗的免疫反应高出 2 至 4 倍⁸。此外，一项对 65 岁及以上成年人进行的荟萃分析发现，与实验室确诊的流感相比，VE 的点估计较低（汇总 VE 为 49%，95% CI：33-62%）⁹与 18 至 64 岁健康成人的荟萃分析相比（汇总 VE 为 59%，95% CI：51-67%）^10.

这份关于 65 岁及以上成年人使用流感疫苗的 NACI 补充声明的触发因素是省级和地区计划表达的希望，即为老年人提供最佳产品选择的指导。考虑到上述因素，NACI 进行了证据审查，以确定是否应优先使用任何一种或多种适合 65 岁及以上成年人的适龄流感疫苗，而不是其他适龄流感疫苗。还对经济文献进行了系统评价，为公共卫生计划决策提供信息。

指导目标

以下关于 65 岁及以上成人流感疫苗接种的咨询委员会声明补充了 NACI 关于流感疫苗接种的总体建议，这些建议可在 NACI 季节性流感疫苗声明中找到。本补充声明的目的是为 65 岁及以上成年人使用流感疫苗提供最新指南。该声明描述了与年轻群体相比，65 岁及以上的成年人感染流感的发病率和死亡率风险不成比例；评价了关于 65 岁及以上成人流感疫苗接种的有效性、有效性和安全性的现有证据；并探讨了为 65 岁及以上的成年人接种流感疫苗的经济、伦理、公平、可行性和可接受性考虑因素。

方法

简而言之，准备 NACI 咨询委员会声明的主要阶段是：

• 知识综合：文献检索和总结，证据质量评估（总结见表 5：证据总结）。
• 证据的综合：益处（疗效和有效性）和潜在危害（安全性），考虑综合证据的质量，并在适用的情况下，在研究中观察到的效果大小。
• 使用已发布的、经过同行评审的框架和循证工具，确保与道德、公平、可行性和可接受性 （EEFA） 相关的问题得到系统评估并纳入指南。
• 使用证据为推荐提供信息。

有关 NACI 流程和程序的更多信息，请参见其他处。

对于本补充声明，NACI 审查了流感工作组提出的文献综述的关键问题，包括要预防的流感疾病负担和目标人群等考虑因素；流感疫苗的安全性、有效性、有效性、经济评价；以及整体免疫战略的其他方面。在准备本声明时，采用了 GRADE-ADOLOPMENT 流程来调整美国免疫实践咨询委员会 （ACIP） 指南小组的建议，他们评估了 IIV-HD、IIV-ADJ 和 RIV 彼此相比以及与 IIV-SD 相比在 65 岁及以上成年人中的相对益处和危害¹¹。

ACIP 应用了建议评估、开发和评价分级 （GRADE） 方法来评估其综述中纳入的关键结局的证据强度和质量。关于流感疫苗在 65 岁及以上成人中的疗效和成本效益的证据进一步扩展，增加了 2 篇系统评价，这两项评价均通过药物安全性和有效性网络 （DSEN） 与间接比较方法和应用小组 （MAGIC） 合作开发，并由 NACI 流感工作组监督。一 （1） 项综述研究了流感疫苗对老年人的疗效，而第二项综述深入探讨了季节性流感疫苗对老年人的成本效益。

ACIP 从 1990 年到 2022 年 9 月 7 日进行了文献检索，以确定关于流感疫苗在老年人中的疗效、有效性和安全性的合格研究。此外，DSEN MAGIC 对流感疫苗对老年人的功效进行了初步文献检索，涵盖从建库到 2022 年 3 月 31 日的时间段，随后于 2022 年 6 月 20 日进行了第二次更新检索。

有关两种 DSEN 审查中采用的方法的更多详细信息，请参阅预先指定的书面方案^1213.

证据和拟议的建议于 2023 年 9 月 27 日提交给 NACI 审议，并在对证据进行全面审查后获得批准。以下部分将进一步介绍相关注意事项、特定决策的基本原理和知识差距。

有关流感疫苗安全性、有效性和有效性报告的方法和结果的全面描述，请参阅 Grohskopf 等人 （2022）¹⁴和 Veroniki 等人 （2023）¹⁵。本声明的第 IV。3 节和第 IV。4 节总结了数据。有关老年人流感疫苗经济评估结果的方法和结果的详细信息，请参阅本声明的第五节。

本声明中涉及的首要政策问题是：是否应优先将任何适合年龄的流感疫苗用于 65 岁及以上的成年人？此外，还提出了以下子问题：

• IIV-HD、IIV-Adj、IIV-cc 和 RIV 的相对益处和危害，与彼此以及 IIV-SD 相比，是否有利于 65 岁及以上的成年人优先使用其中任何一种或多种疫苗，而不是其他适龄流感疫苗？
• 该建议是否因疫苗特性而异（例如，高剂量/标准剂量、三价/四价、佐剂/无佐剂、基于鸡蛋/非基于鸡蛋的生产？
• 该建议是否因风险群体而异（例如，有合并症的人群、性别、既往疫苗接种史、年龄 80 岁及以上）？

文献检索和数据提取根据以下 PICO 框架 （人群、干预、比较对象和结果） 进行：

为了实现这一声明的目标，根据需要进行了补充性的非正式文献综述，包括：

• 65 岁及以上成年人流感疾病的流行病学和估计负担
• 流感疫苗对 65 岁及以上虚弱老年人的有效性、有效性和安全性
• 加拿大各省、地区和全球老年人流感疫苗使用指南和注意事项

有关 65 岁及以上成人使用流感疫苗的更多信息和 NACI 的当前建议，请参阅当前 NACI 关于季节性流感疫苗的声明和加拿大免疫指南 （CIG） 中的流感疫苗章节。

流行病学

65 岁及以上成年人的流感估计负担

尽管 65 岁及以上的成年人仅占加拿大人口的 19% 左右，但在实验室确诊的流感 （LCI） 病例中，这一人群的比例过高，尤其是在甲型 （H3N2） 流感毒株占主导地位的季节（例如，2014-2015、2016-2017、2017-2018）在 COVID-19 大流行之前¹⁶。尽管流感相关的发病率和死亡率因季节而异，但一般来说，65 岁及以上成年人的严重疾病负担会增加，例如流感相关住院、重症监护病房 （ICU） 收治和死亡，尤其是在甲型流感 （H3N2） 占主导地位的季节¹⁶。来自加拿大国家住院数据库的数据发现，65 岁及以上的成年人因流感而住院的比率最高，为每 100,000 人中有 144.9 人，而 45 至 64 岁的成年人为每 100,000 人中有 25.8 人¹⁷。关于流感导致的死亡人数，65 岁及以上成年人的年平均死亡率估计为每 100,000 人 108。8 人，大大高于 50 至 64 岁成年人的每 100,000 人 4.0 人的估计死亡率¹⁸。

此外，在 65 岁及以上的成年人中，随着年龄的增长、慢性疾病的存在和严重程度以及虚弱程度的增加，流感相关并发症的风险显着增加^1920.与 LCI 病例一样，在 COVID-19 大流行之前的大多数年份，65 岁及以上的成年人与流感相关的住院率高于年轻群体²¹。在 2022-2023 年流感季节，65 岁及以上成年人的累计住院率最高（每 100,000 人中有 136 人），其次是 5 岁以下儿童（每 100,000 人中有 130 人）²¹。对于相对短暂且异常晚的 2021-2022 年流感季节，65 岁成年人的季节性住院率也最高²²；ICU 收治和死亡在 65 岁及以上的成年人中最为常见 （分别为 30% 和 59%）²²。在甲型 H3N2 占主导地位的年份，超过 80% 的流感相关死亡发生在 65 岁及以上的成年人中（例如，2014-2015 年、2016-2018 年季节）^23.

65 岁及以上成年人的流感疫苗接种覆盖率

加拿大 65 岁及以上成年人的流感疫苗覆盖率通常相对较高，近年来约为 70%。在 2022-2023 年流感季节，65 岁及以上成年人的流感疫苗接种覆盖率为 74%。然而，对于流感相关并发症的高危人群（如老年人），该年龄组的疫苗接种覆盖率仍未达到 80% 的全国目标²⁴。

疫苗

获准在加拿大使用的制剂

五 （5） 种流感疫苗已获准在加拿大用于 65 岁及以上的成年人：IIV-Adj、IIV-SD、IIV-HD、RIV 和 IIV-cc。

两 （2） 种灭活流感疫苗 （IIV） 专门用于增强 65 岁及以上成年人的免疫原性：IIV4-HD，一种高剂量四价灭活分裂病毒体疫苗（Fluzone 高剂量四价，赛诺菲巴斯德）和 IIV3-Adj，一种 MF59 佐剂的三价灭活亚单位疫苗（Fluad，Seqirus）。^®®

Fluzone High-Dose 每株含有 60 μg 血凝素 （HA）（相比之下，标准剂量下每株含有 15 μg HA）^®25。Fluzone High-Dose Quadrivalent 于 2020 年在加拿大获准使用，是目前加拿大唯一可用的高剂量灭活裂裂病毒体流感疫苗^®426。2016 年对 65 岁及以上成人接种高剂量季节性流感疫苗（包括 Fluzone 高剂量疫苗）的疗效、有效性、免疫原性和安全性进行了文献综述^®6作为 NACI 循证流程的一部分²⁷为将 Fluzone 高剂量纳入 2016-2017 年季节性流感疫苗声明提供信息^®25。

Fluad 是一种标准剂量灭活亚单位疫苗，含有佐剂 MF59，这是一种水包油乳剂，以角鲨烯为油相，在柠檬酸盐缓冲液中与表面活性剂聚山梨醇酯 80 和山梨醇三酯稳定^®28。Fluad 及其儿科制剂（Fluad Pediatric、Seqirus）是加拿大唯一可与佐剂一起使用的季节性流感疫苗。2011 年首次审查了关于 Fluad 的疗效、有效性、免疫原性和安全性的证据^®®®5为 2011-2012 年季节性流感声明中 Fluad 提供信息^®29其后，在 2014-2015 年季节性流感声明中补充了额外的成效证据^30.

加拿大可用的所有灭活流感疫苗 （IIV） 都是用鸡蛋生产的，但 Flucelvax Quad （IIV4-cc） 除外，这是一种基于哺乳动物细胞培养的四价灭活亚单位流感疫苗，由在哺乳动物细胞系（专有的 33016-PF Madin-Darby 犬肾 [MDCK] 细胞系）中繁殖的病毒制备，适应在培养基中的悬浮液中自由生长。

目前只有 1 种 RIV 获准在加拿大使用：Supemtek （RIV4），这是一种四价无佐剂、杆状病毒表达的季节性流感疫苗，每株含有 45 μg HA（相比之下，标准剂量下每个菌株含有 15 μg HA），并授权用于 18 岁及以上的成年人。RIV 包含在昆虫细胞系中使用细胞来源的流感病毒基因序列产生的重组 HA。RIV 的生产不依赖于鸡蛋供应。

NACI 季节性流感疫苗年度声明包含对加拿大可用疫苗的完整描述。

与其他疫苗同时接种

NACI 季节性流感疫苗年度声明包含流感疫苗与其他疫苗同时接种的完整描述。简而言之，所有季节性流感疫苗都可以与其他疫苗（包括 COVID-19 和肺炎球菌疫苗）同时接种，或者在接种之前或之后的任何时间接种。

关于新型佐剂流感疫苗与其他佐剂或非佐剂疫苗同时接种的数据有限。

重组带状疱疹疫苗 （RZV）（Shingrix、GlaxoSmithKline）已获准在加拿大用于 50 岁及以上的成年人，以及 18 岁或以上因已知疾病或治疗引起的免疫缺陷或免疫抑制而患或将要患带状疱疹 （HZ） 风险增加的成年人；因此，带状疱疹疫苗和流感疫苗的目标年龄组重叠。RZV 已被证明与无佐剂的标准剂量流感疫苗同时接种时是安全有效的^®31。然而，尚未进行研究评估 RZV 与佐剂或高剂量流感疫苗同时接种³²。应该注意的是，RZV 和 IIV-Adj 分别含有佐剂 AS01B 和 MF59。当 RZV 和 IIV-Adj 同时给药时，这些佐剂如何相互作用尚不清楚。

NACI 将继续审查证据并相应地更新指南。

功效和有效性

为了回答本声明中涉及的政策问题，ACIP 和 DSEN MAGIC 结果评估了 IIV-HD、IIV-Adj、IIV-cc 和 RIV 相互比较以及与 IIV-SD 相比的相对益处和危害。值得注意的是，DSEN MAGIC 进行了一项网络荟萃分析 （NMA） 以评估流感疫苗对 65 岁及以上成年人的疗效。然而，由于稀疏和断开连接的网络存在导致难以解释 NMA 结果，以及比较不同季节流感疗效的挑战，因此在叙述性总结中仅介绍了成对荟萃分析和单一研究结果。有关更多信息，请参阅 Veroniki 等人 （2023） 的原始出版物¹⁵。

ACIP 和 DSEN MAGIC 使用 Cochrane 偏倚风险工具评价文章。证据综合中纳入的文章的研究局限性见表 6。

总体而言，在 ACIP 综述中，报告疫苗功效和有效性结局的证据质量水平被评为低到极低，并且主要是由于随机研究的可用性有限而降级。有关结果总结和证据质量评估的更多详细信息，请参阅 GRADE：≥65 岁人群的高剂量和佐剂流感疫苗和证据到建议 （EtR） 框架：≥ 65 岁人群的高剂量和佐剂流感疫苗。

在 DSEN MAGIC 综述中，使用网络置信度荟萃分析 （CINeMA） 方法评估 NMA 估计的证据质量，并使用 GRADE 方法评估无法执行 NMA 的成对估计的置信度（即 IIV-HD 与 IIV-SD）。与 IIV-SD 相比，IIV-HD 疫苗功效报告结局的 GRADE 证据质量分为低到高，主要是由于不精确性和偏倚风险而降级。有关 GRADE 评估和其他证据质量评估补充材料的更多详细信息，请参阅 Veroniki 等人 （2023） 的原始出版物¹⁵和框架网页。

请注意，由于数据限制，包括报告每个结局的研究数量，疫苗效力和有效性分析是在 65 岁及以上的成年人总数上进行的，而不是按风险群体（例如，有合并症的人群、性别、既往疫苗接种史和 80 岁及以上的成年人）进行的。

与标准剂量灭活流感疫苗相比，高剂量、重组和佐剂流感疫苗的功效和有效性

研究特征总结

总体而言，ACIP 综述确定了 31 项研究（9 项 RCTs^{333435363738394041}，包括 2 项整群 RCT⁴⁰⁴¹和 22 项观察性研究^{42434445464748495051525354555657585960616263}） 报告了 65 岁及以上成年人流感疫苗功效/有效性结果的数据。他们的系统评价提供了流感疾病 （n=4） 的数据，定义为 LCI 或流感样疾病 （ILI） 综合征，但未实验室确认病毒病因、流感相关门诊和/或急诊科 （ED） 就诊 （n=8）、流感相关住院 （n=21） 和流感相关死亡 （n=2）。

DSEN MAGIC 系统评价仅考虑了 RCT，并确定了 10 项研究，报告了流感疫苗疗效结果的数据，比较了 65 岁及以上成年人的 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 与 IIV-SD^{33343564656667686970.}他们的系统评价提供了流感 LCI （n=5）、无病毒病因实验室确认的 ILI 综合征 （n=5）、流感相关门诊就诊 （n=1）、流感相关住院 （n=4）、流感相关死亡 （n=1） 和流感相关血管事件 （n=7） 的数据。

疫苗对流感的功效/有效性总结

总体而言，ACIP 纳入了 4 项 RCT，报告了 65 岁及以上成年人的流感疾病数据。其中，1 项 RCT 将 IIV3-HD 与 IIV3-SD 与 LCI 进行了比较³³，1 将 IIV3-Adj 与 IIV3-SD 对 ILI 进行了比较³⁵，2 项随机对照试验将 RIV 与 IIV-SD 与 LCI 进行了比较³⁴³⁶。DSEN MAGIC 包括 4 项 RCT，报告了比较 IIV-HD 与 IIV-SD 与 LCI 的数据 （n=3）³³⁶⁴⁶⁵和 ILI （n=3）³³⁶⁵⁶⁶，以及 2 项比较 RIV4 与 IIV-SD 与 LCI 和 ILI 的 RCT³⁴⁷¹在 65 岁及以上的成年人中。

ACIP 和 DSEN MAGIC 综述都发现，与 IIV-SD 相比，IIV-HD 对 LCI 的相对疫苗效力约为 25%。ACIP 综述使用了来自 DiazGranados 2014 的 1 项 RCT 的数据³³而 DSEN MAGIC 汇总了 3 项 RCT 的估计值，还包括 DiazGranados 2014 RCT³³⁶⁴⁶⁵，与 IIV-SD 相比，两组都显示出 IIV-HD 的有益效果。ACIP 报告称，与 LCI 结合 2 项 RCT 相比，疫苗的相对有效性为 18%（95% CI：-17 至 43%）³⁴³⁶比较 RIV 与 IIV-SD。DSEN MAGIC 观察到 RIV4 优于 IIV-SD 对结合 2 项 RCT 的 LCI 具有潜在的有益保护作用，尽管估计缺乏精确度（合并相对疫苗效力为 30%，95% CI：-18 至 58%）³⁴⁷¹。

ACIP 报告称，与 1 项 RCT 相比，IIV3-Adj 和 IIV-SD 对 ILI 的疫苗效力没有差异（相对疫苗效力为 -3%，95% CI：-19 至 11%）³⁵。最后，DSEN MAGIC 未发现 IIV3-HD 之间的差异（合并相对疫苗效力为 2%，95% CI：-2 至 7%）³³⁶⁴⁶⁶、 RIV（相对疫苗效力为 1%，95% CI：-9-11% 和 4%，95% CI：-65-45%）³⁴⁷¹和 IIV-Adj（相对疫苗效力为 -3%，95% CI：-21 至 13%）³⁵与 IIV-SD 相比，在没有实验室确认病毒病因的情况下预防 ILI 综合征。

疫苗对流感相关门诊和/或急诊就诊的功效/有效性总结

总体而言，ACIP 包括 8 项观察性研究，报告了由临床诊断定义的流感相关门诊和/或急诊就诊数据。其中，5 项将 IIV3-HD 与 IIV-SD 进行了比较^4344454647，4 项将 IIV3-Adj 与 IIV-SD 进行了比较^42454849。DSEN MAGIC 包括 1 项随机对照试验，将 IIV-HD 与 IIV-SD 与临床诊断定义的流感相关门诊就诊进行比较⁶⁴。

根据 ACIP 审查，4 项回顾性队列研究的汇总结果表明，与 IIV-SD 相比，IIV-HD 具有有益效果，相对疫苗有效性 （rVE） 为 13%（95% CI：1 至 24%）^44454647。他们还确定了 1 项比较 IIV-HD 和 IIV-SD 的阴性病例对照研究，发现 rVE 为 9%（95% CI：-12 至 27%）^43.在 1 项 RCT 中，DSEN MAGIC 未发现 IIV3-HD 和 IIV3-SD 在预防 ILI 门诊就诊方面存在差异（相对疫苗效力为 3%，95% CI：-14 至 18%）⁶⁴。

ACIP 综述中比较 IIV-Adj 与 IIV-SD 与 ILI 门诊和/或急诊就诊的证据不一致。来自 2 项观察性研究的证据表明，与 IIV-SD 相比，IIV-Adj 具有有益的保护作用（合并 rVE 为 36%，95% CI：21 至 48%）⁴²⁴⁸。然而，来自 2 项回顾性队列研究的证据并未发现 IIV-Adj 和 IIV-SD 在预防 ILI 门诊和/或急诊就诊方面存在差异（汇总 rVE 为 0%，95% CI：-3 至 3%）⁴⁵⁴⁹。

疫苗对流感相关住院的功效/有效性总结

总体而言，ACIP 包括 4 项 RCT^38394072和 15 项观察性研究^{454750515253545556575859606162}报告流感相关住院数据，包括实验室确诊、基于代码和临床病例定义。其中，13 项将 IIV3-HD 与 IIV-SD 进行了比较^{38394045475051525354555657}，7 比较了 IIV3-Adj 和 IIV-SD^{45515859606172}，1 例将 RIV 与 IIV-SD 进行了比较⁵¹。DSEN MAGIC 包括 3 项 RCT³³⁶⁴⁶⁶比较 IIV-HD 和 IIV-SD 和 1 比较 RIV 和 IIV-SD³⁴对抗 ILI （n=2） 和 LCI （n=3） 住院。

在 ACIP 综述中，在所有检查的结局中，大多数数据可用于流感住院。他们的证据表明，与 IIV-SD 相比，IIV-HD 、 IIV-Adj 和 RIV 具有保护有益作用，尽管数据深度各不相同，因为大多数数据是 IIV-HD （n=13），IIV-Adj 较少 （n=7），而 RIV 最少 （n=1）。DSEN MAGIC 审查还表明，与 IIV-SD 相比，IIV-HD 对 ILI 住院具有有益的保护作用（汇总相对疫苗效力为 28%，95%：8% 至 43%）³³⁶⁴。IIV-HD 的证据（相对疫苗效力为 40%，95% CI：-65% 至 78%，和 0%，95% CI：-1570 至 94%）³³⁶⁶和 RIV（相对疫苗效力为 67%，95% CI：-221-96%）³⁴与 IIV-SD 相比，对 LCI 住院的比较仅可从 DSEN MAGIC 综述中的单一研究中获得，并且未显示出保护作用，因为估计不精确且置信区间大。

疫苗功效/对流感相关死亡的有效性总结

总体而言，ACIP 包括 2 项回顾性队列研究⁴⁶⁵⁹比较 IIV3-HD 与 IIV-SD，DSEN MAGIC 包括 1 项随机对照试验，将 IIV-Adj 与 IIV-SD 与临床诊断代码定义的流感相关死亡进行比较³⁵。

ACIP 证明，与 IIV-SD 相比，IIV3-HD 对流感相关死亡具有有益的保护作用（合并 rVE 为 31%，95% CI：16 至 43%）⁴⁶⁵⁹。DSEN MAGIC 确定了一项研究，报告了与 IIV3-SD 相比，IIV3-Adj 的流感相关死亡人数较低，但效果非常不精确，置信区间宽（疫苗效力为 25%，95% CI：-236 至 83%）³⁵。

疫苗功效/对血管事件的有效性总结

流感相关血管事件的数据，包括与流感感染相关的各种心血管结局，如个别研究所定义（例如，心肌梗死、心力衰竭、中风等），仅可从 DSEN MAGIC 综述中获得。总体而言，他们纳入了 7 项报告血管事件数据的 RCT^{33343564676873.}其中，4 项研究将 IIV3-HD 与 IIV-SD 进行了比较^33646873，2 比较了 IIV3-Adj 和 IIV-SD³⁵⁶⁷，1 例将 RIV 与 IIV-SD 进行了比较³⁴。与 IIV-SD 相比，IIV-HD（合并率比为 0.75,95% CI：0.43 至 1。29）、IIV-Adj（合并率比为 0.83,95% CI：0.54 至 1。27）和 RIV（比值比为 0.89,95% CI：0.30 至 2。60）与 IIV-SD 相比，血管事件数量较少，尽管这些关联在宽置信区间下没有统计学意义。

高剂量、重组和佐剂流感疫苗的功效和有效性比较

研究特征总结

ACIP 系统评价确定了 7 项研究 （1 项 RCT 和 6 项观察性研究），这些研究评估了 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 的疗效/有效性。其中，2 项报告了比较 IIV3-Adj 和 RIV4 的数据³⁷⁵¹，7 项报告了比较 IIV3-HD 和 IIV3-Adj 的数据^{37454950516263}以及 2 项比较 IIV3-HD 和 RIV4 的报告数据³⁷⁵¹。他们的系统评价提供了 LCI （n=1）、流感相关门诊和/或急诊就诊 （n=3） 以及流感相关住院 （n=4） 的数据。

DSEN MAGIC 确定了 2 项随机对照试验，报告了 IIV-HD 、 IIV-Adj 和 RIV 对 LCI 的疗效。在这些研究中，1 项报告了比较 IIV3-HD 与 IIV3-Adj 和 RIV4 的数据³⁷，以及另一项比较 IIV3-HD 和 IIV3-Adj 的数据⁷⁴。

没有发现将这些疫苗的疗效/有效性与流感相关死亡和血管事件进行比较的研究。很少有研究报告了比较 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 的疗效/有效性的数据，因此限制了研究结果对所有或大多数流感季节的普遍性。

疫苗对实验室确诊流感的功效/有效性总结

ACIP 综述确定了一项随机对照试验，比较了 IIV-HD 与 IIV-Adj（相对疫苗效力为 66%，95% CI：-213 至 96%）、IIV-HD 与 RIV（相对疫苗效力为 74%，95% CI：-118 至 97%）和 IIV-Adj 与 RIV（相对疫苗效力为 25%，95% CI：-207 至 82%）与 LCI 的疗效³⁷。然而，由于与这些疫苗功效估计相关的重要不精确性，该研究并未证明与 IIV-HD、IIV-Adj 或 RIV 相关的有益保护作用。

DSEN MAGIC 综述确定了 2 项随机对照试验，比较了 IIV-Adj 与 IIV-HD、IIV-HD 与 RIV 和 IIV-Adj 与 RIV 与 LCI³⁷⁷⁴。与 ACIP 综述类似，由于与疫苗功效估计相关的置信区间较宽，这些研究并未证明与 IIV-HD、IIV-Adj 或 RIV 相关的 LCI 具有有益的保护作用。

疫苗对流感相关门诊和/或急诊就诊的功效/有效性总结

ACIP 综述包括 3 项回顾性队列研究，比较了 IIV3-HD 和 IIV3-Adj 与流感相关门诊和/或急诊就诊，这些就诊使用与抗病毒药物处方（即奥司他韦）相关的诊断和程序代码定义^454963.涉及这些研究的荟萃分析未证明 IIV-HD 对流感相关门诊和/或急诊就诊的有益保护作用优于 IIV-Adj（合并 rVE 为 -6%，95% CI：-23 至 8%）。

DSEN MAGIC 综述未发现任何报告流感相关门诊就诊数据的 RCT，比较 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV。

疫苗对流感相关住院的功效/有效性总结

ACIP 综述确定了 4 项回顾性队列研究，这些研究报告了由比较 IIV3-HD 和 IIV3-Adj 的临床诊断代码定义的流感相关住院数据 （n=4）^45505162、IIV3-HD 到 RIV4 （n=1）⁵¹和 IIV3-Adj 到 RIV4 （n=1）⁵¹。所有这些研究都通过诊断代码评估了流感相关住院情况。DSEN MAGIC 综述未发现任何报告流感相关住院数据的 RCT，将 IIV-HD 、 IIV-Adj 和 RIV 相互比较。

一 （1） 项回顾性队列研究表明，在 2019-20 流感季节，与 IIV-HD 和 IIV-Adj 相比，RIV 对流感相关住院治疗具有相对益处⁵¹。对 4 个流感季节进行的 4 项观察性研究的荟萃分析未发现 IIV3-HD 和 IIV3-Adj 在流感相关住院方面存在差异（rVE 为 4%，95% CI：-1 至 10%）^45505162。

疫苗安全性

在美国 ACIP 进行的系统评价中评估的安全性结局被评为低到极低，由于事件数量少、样本量小和效应估计的置信区间宽，大多数因不精确而被降级¹⁴。有关结果总结和证据质量评估的更多详细信息，请参阅 GRADE：≥65 岁人群的高剂量和佐剂流感疫苗和证据到建议 （EtR） 框架：≥ 65 岁人群的高剂量和佐剂流感疫苗。

请注意，由于数据限制，包括报告每个结局的研究数量，疫苗安全性的亚组分析是针对 65 岁及以上的成年人的总体人群进行的，而不是按风险群体（例如，患有合并症的人群、性别、既往疫苗接种史和 80 岁及以上的成年人）进行的。

与标准剂量灭活流感疫苗相比，高剂量、重组和佐剂流感疫苗的疫苗安全性

研究特征总结

ACIP 综述纳入了 23 项 RCT^{3334353639676871737576777879808182838485868788}和 1 项回顾性队列研究⁸⁹报告了比较 65 岁及以上成人 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 与 IIV-SD 的安全性数据。其中，8 项将 IIV-HD 与 IIV-SD 进行了比较^{3336396873788687}，12 将 IIV-Adj 与 IIV-SD 进行比较^{356771757980818285878889}，7 例将 RIV 与 IIV-SD 进行了比较^{34717677838487}。他们的系统评价提供了任何 3 级或更高级别的系统事件 （n=7）、格林-巴利综合征 （n=4）、任何严重不良事件 （n=18） 以及任何 3 级或更高级别的引发注射部位事件 （n=6） 的数据。

疫苗安全性总结

免疫接种后任何 3 级或更高级别的自发全身事件

ACIP 综述包括 7 项 RCT，报告了与 HD-IIV3 相比 3 级或更高级别引发的全身不良事件的数据 （n=3）³⁶⁸⁶⁸⁷， IIV3-调整 （n=5）^6771758788或 RIV3 （n=1）⁸⁷到 65 岁及以上成年人的 IIV-SD。总之，这些研究表明，与 IIV-SD 相比，HD-IIV3、IIV3-Adj 和 RIV3 可能导致 3 级或更高级别引发的全身不良事件减少，尽管所有估计都缺乏精确度（合并风险比 [RR] 为 0.95,95% CI：0.20 至 4。53,0.77,95% CI：0.34 至 1。76，RR 为 0.28,95% CI： 分别为 0.05 到 1。67）。

吉兰-巴雷综合征

ACIP 综述纳入了 2 项 RCT³⁵³⁹和 2 项观察性研究⁷⁷⁸⁹报告了比较 IIV3-HD、IIV3-Adj 或 RIV3 与 IIV-SD 的格林-巴利综合征 （GBS） 数据。一 （1） 项比较 IIV3-HD （n=2,606） 和 IIV-SD （n=2,604） 的随机对照试验未在 5,210 名疫苗接种者中发现任何 GBS 病例³⁹。一 （1） 项随机对照试验发现，与 IV-SD 相比，IIV3-Adj 组 GBS 风险降低无统计学意义（RR 为 0.33,95% CI：0.01 至 8。16）³⁵。一 （1） 项比较 IIV3-Adj （n=88,449） 和 IIV-SD （n=82,539） 的观察性研究未在 170,988 名疫苗接种者中发现任何 GBS 病例⁸⁹。另一项比较 RIV3 和 IIV3-SD 的观察性研究在 283,683 名 IIV3-SD 接受者中确定了 4 例 GBS，在 21,976 名 RIV3 接受者中未发现⁷⁷。值得注意的是，由于 GBS 在一般人群中很少发生，因此预计这些规模的研究没有足够的把握度来检测组间 GBS 风险的差异。

免疫接种后的任何严重不良事件 （SAE）

ACIP 综述纳入了 18 项 RCT，报告了比较 IIV3-HD 的任何 SAE 数据 （n=7）^{33363968737887}， IIV3-Adj （n=8）35}^{67798081828587}或 RIV3 （n=5）^3471838487到 65 岁及以上成年人的 IIV-SD。一项对 7 项 RCT 的荟萃分析显示，与 IIV-SD 相比，IIV-HD 与 SAE 风险较低相关（合并 RR 为 0.91,95% CI：0.85 至 0.97）。与 IIV-SD 相比，使用 IIV-Adj 和 RIV 的 SAE 未观察到差异，尽管估计值缺乏精确度（合并 RR 分别为 1.07,95% CI：0.92 至 1.26 和 1.03,95% CI：0.84 至 1.26）。

免疫接种后任何请求的注射部位事件 3 级或更高

ACIP 综述纳入了 6 项 RCT，报告了 65 岁及以上成人的 IIV3-HD、IIV3-Adj 或 RIV 与 IIV-SD 相比 3 级或更高级别的主动注射部位事件^366771858788。对 4 项 RCT 的荟萃分析显示，与 IIV-SD 相比，IIV3-Adj 导致反应原性事件增加（合并 RR 为 3.39,95% CI：1.32 至 8.72）^67858788。同样，对 2 项 RCT 的荟萃分析表明，与 IIV-SD 相比，IIV3-HD 可能导致反应原性事件增加，尽管估计缺乏精确度（合并 RR 为 5.03,95% CI：0.88 至 28.74）³⁶⁸⁷。相反，结果表明，与 IIV-SD 相比，RIV 可能导致 3 级或更高级别的请求注射部位事件减少，但估计也缺乏精确度（合并 RR 为 0.67,95% CI：0.27 至 1.69）⁷¹⁸⁷。

高剂量、重组和佐剂流感疫苗的疫苗安全性比较

研究特征总结

ACIP 综述包括 3 项 RCT，报告了 IIV3-HD 、 IIV3-Adj 和 RIV4 相互比较的安全性数据^768790.其中，2 项研究将 IIV3-HD 与 IIV3-Adj 进行了比较⁷⁶⁸⁷，2 将 IIV3-HD 与 RIV4 进行了比较⁸⁷⁹⁰，1 项将 RIV4 与 IIV3-Adj 进行了比较⁸⁷。他们的系统评价提供了任何 3 级或更高级别的不良事件 （n=3）、任何严重不良事件 （n=3） 和任何 3 级或更高级别的引发注射部位事件 （n=3） 的数据。本综述未发现将 IIV3-HD、IIV3-Adj 和 RIV4 与 GBS 数据进行比较的研究。

疫苗安全性总结

免疫接种后任何引发的 3 级或更高级别的全身不良事件

ACIP 综述包括 3 项 RCT，报告了 IIV3-HD、IIV3-Adj 和 RIV4 之间相互比较的 3 级或更高级别征求的全身不良事件的数据^768790.两 （2） 项荟萃分析显示，与 IIV3-Adj 相比，IIV3-HD 不太可能引起引发的全身不良事件 （n=2）⁷⁶⁸⁷和 RIV4 （n=2）⁸⁷⁹⁰，但两种估计值均不精确（合并 RR 为 0.73,95% CI：0.29 至 1.80，合并 RR 为 0.86,95% CI：0.22 至 3.32）。此外，1 项随机对照试验报告称，与 RIV3 相比，IIV3-Adj 可能导致引发全身不良事件的风险增加，尽管估计缺乏精确性（RR 为 4.62,95% CI：0.24 至 89.17）⁸⁷。

免疫接种后的任何严重不良事件 （SAE）

ACIP 综述包括 3 项报告了比较 IIV3-HD 和 IIV3-Adj 的 SAE 的 RCT （n=2）⁷⁶⁸⁷、IIV3-HD 到 RIV4 （n=2）⁸⁷⁹⁰和 IIV3-Adj 到 RIV4 （n=1）⁸⁷。一 （1） 项荟萃分析和一项研究显示，与 RIV4 相比，IIV3-HD 和 IIV3-Adj 与 SAE 风险较高相关，但估计值缺乏精确性（合并 RR 为 1.77,95% CI：0.73 至 4.27 和 RR 为 1.81,95% CI：0.58 至 5.65）。此外，1 项荟萃分析报告称，与 IIV3-Adj 相比，IIV3-HD 可能与较低的 SAE 风险相关，尽管合并估计也缺乏精确度（合并 RR 为 0.65,95% CI：0.32 至 1.30）。

免疫接种后任何请求的注射部位事件 3 级或更高

ACIP 综述包括 3 项 RCT，这些 RCT 报告了 IIV3-HD 与 IIV3-Adj 相比 3 级或更高级别请求的注射部位事件的数据 （n=2）⁷⁶⁸⁷、IIV3-HD 到 RIV4 （n=2）⁸⁷⁹⁰和 IIV3-Adj 到 RIV4 （n=1）⁸⁷。一 （1） 项荟萃分析和 1 项随机对照试验表明，与 RIV4 相比，IIV3-HD 和 IIV3-Adj 可能与更多的反应原性相关，但估计值缺乏精确性（合并 RR 为 5.92,95% CI：0.32 至 109.56，RR 为 4.62,95% CI：0.24 至 89.17）。此外，1 项荟萃分析报告称，与 IIV3-Adj 相比，IIV3-HD 可能与较低的反应原性相关，尽管该估计也缺乏精确度（合并 RR 为 0.88,95% CI：0.45 至 1.75）。

经济学

下面总结了两 （2） 项经济分析。第一项是已发表的系统评价，评价了 65 岁及以上成年人接种流感疫苗的成本效益⁹¹。纳入截至 2020 年 10 月 29 日以全文同行评审文章形式发表的关于获准在美国或加拿大使用的流感疫苗的研究。所有纳入的研究都比较了四价或高剂量/佐剂疫苗策略与 IIV3-SD 策略的成本效益。第二个是魁北克免疫委员会 （CIQ） 发布的经济评估⁹²。

经济评价的系统评价

已发表的系统综述的高级概述⁹¹在此处与其他 NACI 评论一起介绍。所有费用均以 2019 加元报告。有关经济评估结果和成本效益阈值解释的入门知识，请参阅决策者的 NACI 卫生经济学解释指南^93.附录 A 中提供了关键术语的简要概述。

纳入研究总结

总共有 19 项研究，包括 16 项成本效用分析^{949596979899100101102103104105106107108109}、2 项成本效益分析¹¹⁰¹¹¹和 1 成本效益分析¹¹²）中。在纳入的研究中，8 项是在北美进行的^{91929697101103106107}，5 项在欧洲进行^979899108112，5 项在亚洲进行^{94102103104106}，1 项在南美洲进行¹⁰⁹。除 1 项研究外的所有研究¹¹²于 2014 年至 2020 年间出版。所有纳入的研究均被评价为高 （n=13）^{94959697100101102103104105107108109}或中度 （n=6）^{9899106110111112}质量。

图 1 显示了疫苗产品的比较（请注意，在 1 项研究中可以进行多项比较）。

图 1.19 项纳入研究中疫苗比较的数量和分布

成对疫苗比较 （n=6）a	报告每项比较的研究数量b
IIV4-SD 和 IIV3-SD	10
IIV3-SD 和 IIV3-HD	6
IIV3-SD 和 IIV3-Adj	5
IIV3-HD 和 IIV4-SD	2
IIV3-SD 和 IIV3-SD + IIV3-Adj	1
IIV3-调整后和 IIV3-SD + IIV3-调整后	1
总成对疫苗比较	6
纳入的研究总数	19
a 共有 6 种成对疫苗比较。 返回a引荐 b 共有 19 项研究报告了各种疫苗比较。然而，在一项研究中可以进行多项比较。 返回b引荐

注意：“IIV3-SD + IIV3-Adj”是指 65 至 74 岁个人的 IIV3-SD，以及 75 岁及以上成年人的 IIV3-Adj⁹⁸；IIV4-SD 与 IIV3-SD^{949799101102103104105106108}；IIV3-HD 与 IIV3-SD^{9596100107110111}；IIV3-Adj 与 IIV3-SD^{99104108109112}；IIV3-HD 与 IIV4-SD⁹⁶¹⁰⁷。线宽表示报告给定比较数据的研究数量，也用方框表示。

采用以下观点进行分析：

• 社会视角：n=13studies^{9495969799100101102103104105106107}
• 医疗保健支付方视角：n=12 项研究
• 医疗保健提供者的观点：n=1 项研究¹⁰²

纳入研究中用于分析的时间范围从 1 个流感季节不等¹¹⁰到终生^9799104， 包含 6 项研究^{949596100107112}对成本和影响应用不同的时间范围（例如，成本为 1 个流感季节的时间范围，效果为 1 个生命周期的时间范围）。四 （4） 项研究没有报告用于分析的时间范围^98101102111。

大多数研究由行业资助 （n=13）^{95969799100101103105108109110111112}。三 （3）^98104107得到公共资金来源的支持，1 个报告称行业和公共资金混合⁹⁴。两 （2） 项研究没有具体说明资金来源¹⁰²¹⁰⁶。

特定型号的评估

关键模型参数包括流感疫苗覆盖率、流感发病率、流感相关并发症（例如肺炎、支气管炎、心血管疾病、中枢神经系统并发症）、治疗流感相关并发症的处方药需求、医疗咨询、急诊就诊、住院和流感相关死亡率。流感疫苗覆盖率为 27%⁹⁴至 82%¹⁰³¹⁰⁴在纳入的研究中。

少数研究考虑了交叉保护 （n=5）^{9799101104105}和社区免疫（即群体效应） （n=1）¹⁰⁵。没有研究说明虚弱、疫苗浪费、多剂量和单剂形式的可用性以及市场上各种流感疫苗的可用性。

结果摘要

表 1 提供了纳入的成本效用研究的结果摘要 （n=16）^{949596979899100101102103104105106107108109}。一般来说，从医疗保健和社会的角度来看，与 IIV3-SD 相比，IIV4-SD、IIV3-Adj 和 IIV3-HD 被发现是具有成本效益的选择。纳入的成本效益分析 （n=1）¹¹²和成本效益分析 （n=2）¹¹⁰¹¹¹得出的结论相似，即 IIV3-HD 和 IIV3-Adj 与 IIV3-SD 相比具有成本效益。

被认为高度可推广到加拿大环境的研究结果

四 （4） 项研究被认为高度适用于加拿大环境：2 项在加拿大进行⁹⁵¹⁰¹2 项研究在英国 （UK） 进行⁹⁷⁹⁸，其中只有 1 个不是行业资助的⁹⁸。有关如何评估泛化性的详细信息，请参见附录 B。4 项研究的结果如下所示。

医疗保健支付方观点：所有 4 项研究都从医疗保健支付者的角度进行了分析（表 2)^959798101。将 IIV4-SD 与 IIV3-SD 策略进行比较，增量成本效益比 （ICER） 估计范围为 28,524 美元⁹⁷至 39,599 美元¹⁰¹每获得的质量调整生命年 （QALY）。在常用阈值下，这些估计值可以被认为是具有成本效益的（附录 A）。将 IIV3-HD 策略与加拿大的 IIV3-SD 策略进行比较，IIV3-HD 策略在以下成年人中成本更低且更有效：（1） 65 岁及以上，（2） 患有心肺疾病，以及 （3） 患有 1 种或多种合并症⁹⁵。此外，与 IIV3-SD 策略相比，IIV3-HD 策略在 75 岁及以上的成年人中具有成本效益⁹⁵。将混合干预方法（65 至 74 岁的个体使用 IIV3-SD，75 岁及以上的成年人使用 IIV3-Adj）与 IIV3-Adj 和 IIV3-SD 进行比较，混合方法在常用阈值下具有成本效益（每个 QA 9,771 美元）⁹⁹至 13,084 美元/QALY）⁹⁸。

社会视角：三 （3） 项研究从社会角度进行了分析（表 2)^9597101。将 IIV4-SD 策略与 IIV3-SD 策略进行比较，ICER 估计值从 26,288 美元起¹⁰¹至 36,115 美元⁹⁷每 QALY 获得。在加拿大，将 IIV3-HD 策略与 IIV3-SD 策略进行比较，IIV3-HD 策略对 （1） 65 岁及以上的成年人，（2） 75 岁及以上，（3） 患有心肺疾病，以及 （4） 患有 1 种或多种合并症的成年人成本更低且更有效⁹⁵。

从社会角度来看，估计的 ICER 值始终低于医疗保健支付者的角度。前者通常包括患者和/或护理人员的生产力损失。

被认为不太适用于加拿大环境的研究结果

15 项研究总结^{949699100102103104105106107108109110111112}被认为对加拿大环境具有有限的普遍性，可在附录 C 中找到。这 15 项研究的结果与上述 4 项研究大致相似。这些研究还发现，与 IIV3-SD 策略相比，IIV4-SD、IIV3-Adj 和 IIV3-HD 策略具有成本效益。

对高危老年人的研究结果

表 3 显示了 5 项研究，这些研究评估了流感感染和/或并发症风险较高的老年人，例如患有合并症或集体生活的老年人^{95100104110112}。IIV3-HD 和 IIV3-Adj 策略要么具有成本效益，要么与 IIV3-SD 策略相比成本更低且更有效，具体取决于人群。在常用阈值下，与 IIV3-SD 策略相比，IIV4-SD 策略具有成本效益。

影响成本效益的影响因素

除 2 项外，大多数纳入的研究¹⁰⁵¹⁰⁶，对测试模型假设和研究结果的稳健性进行了敏感性分析。在大多数情况下，敏感性分析的结果支持基本情况结论（即，在基本情况分析下具有成本效益的干预措施在敏感性分析期间仍然具有成本效益）。然而，研究发现成本效益对许多变量很敏感，包括季节性流感疫苗和流行毒株之间的不匹配^{9799102103104}、相对疫苗有效性（例如，针对有症状疾病、住院、死亡率）^94103104、疫苗费用¹⁰²¹⁰⁴、B 型谱系不匹配情况下的疫苗交叉保护水平和流感死亡率⁹⁹。

讨论

当前对经济评估研究的回顾总结了季节性流感疫苗在 65 岁及以上成年人中的成本效益。关于预算影响的研究（即，对实施疫苗接种计划时特定预算持有者的支出可能发生变化的分析）未被纳入。本综述共纳入 19 项中等至高质量的研究。成本效益结果的方向性在所有研究中保持一致。在常用阈值下，与 IIV3-SD 策略相比，IIV4-SD、IIV3-HD 和 IIV3-Adj 策略具有成本效益。当前审查的结果得到了 Sugishita 和 Sugiwara （2021） 最近进行的 2 项老年人文献综述的支持¹¹³和 Postma 等人（2023 年）¹¹⁴。

2 项研究中出现的a趋势表明，随着年龄组的年龄增长，与 IIV3-SD 相比，IIV4-SD 变得越来越具有成本效益（即更低的 ICER）¹⁰²¹⁰⁴。一般来说，免疫功能会随着年龄的增长而下降，导致老年人感染流感和流感相关住院和/或并发症的风险增加^115116117118。此外，每个人的平均合并症数量和虚弱程度往往随着年龄的增长而增加^119120121122。患有 1 种或多种合并症和/或更高水平的虚弱患者的个体发生更严重流感相关结局的风险增加，包括住院、功能下降和感染后死亡^20123124125。对老年人接种更有效的疫苗可以减少与流感相关的住院和并发症，降低相关的医疗保健使用成本，并随着年龄的增长而产生更有利的成本效益结果。

纳入的 19 项研究中有 13 项是从社会角度进行的，通常包括老年人及其护理人员的生产力损失。其他研究假设可能在 65 岁之前退休的老年人的收入损失很小¹²⁶。社会视角导致了额外的成本节约和更低的 ICER 估计。

一些研究根据流感季节的长度从短时间范围内进行了分析^{103108109110.}鉴于流感的后果和成本通常在一年内发生，因此在许多情况下，较短的时间范围可能是合适的¹²⁷。然而，这些研究并未充分反映与流感感染相关的长期后果和成本，例如长期残疾、丧失独立性、与健康相关的生活质量下降、需要疗养院安置或家庭护理以及感染后死亡¹²⁸¹²⁹。

没有研究在他们的分析中解释虚弱。虚弱是一种复杂的、动态的、多因素的综合征，其特征是与同年龄组的其他个体相比，不良后果的风险增加^129130131132。虽然疫苗的有效性和流感感染康复的几率会随着虚弱程度的增加而下降，但较虚弱的成年人的疫苗覆盖率往往会增加^133.加拿大之前在老年人中进行的一项研究发现，流感疫苗接种为非虚弱的老年人和处于虚弱谱系较轻端的老年人提供了良好的流感住院保护^133.不调整虚弱往往低估了疫苗在老年人群中的有效性^133.对疫苗有效性的低估可能随后影响成本效益结果，尤其是在考虑适应症偏倚时。

例如，为了改善免疫反应，与非虚弱的老年人相比，虚弱的老年人可能更有可能接种专为增强免疫原性而设计的流感疫苗，而这种适应症偏倚很难完全解释，尤其是在没有调整虚弱模型的情况下。体弱和非虚弱成人之间接种流感疫苗类型的差异（即，如果最有不良后果风险的虚弱老年人也更有可能接种增强型疫苗）可能低估了这些疫苗与标准疫苗产品相比的益处，可能低估了它们与标准疫苗策略相比的成本效益。

纳入的 19 项研究中有 4  项（来自加拿大安大略省⁹⁵¹⁰¹和英国⁹⁷⁹⁸）被认为具有高度的泛化性，根据参与者的人口统计学、疫苗可用性、消耗的医疗保健资源和相关成本，以及其他可推广性评估标准（附录 B)^959798101。在非经合组织国家进行了几项研究 （n=4）^94102106109，其中 1 项是在南半球进行的¹⁰⁹并且由于疫苗产品的配方、医疗保健费用和流感的季节性不同，其普遍性可能有限。尽管与加拿大相比，美国的人口统计数据和流感流行病学相似，但医疗保健系统（例如付款人）存在差异，疫苗和医疗保健服务的成本也存在差异。对于从社会角度进行的经济评估，自付费用和生产率损失也可能因国家和地区而异。

鉴于自 2020 年 3 月以来没有确认检测到 B/Yamagata，比较 IIV4-SD 和 IIV3-SD 策略的报道的 ICER 对目前的时间和背景的普遍性可能有限。本综述纳入了截至 2020 年的研究，当时 B/Victoria 和 B/Yamagata 谱系仍在流通。IIV4-SD 成本效益对未来的相关性尚不清楚。此外，加拿大卫生部的授权和行业决定了加拿大市场上有哪些产品，因此目前，各省和地区不选择 IIV4 或 IIV3 标准剂量疫苗。

ICER 估计值的微小差异可能是由于用于影响变量的假设和数据来源，例如疫苗不匹配、疫苗有效性、疫苗成本、疫苗交叉保护水平、疫苗覆盖率和流感死亡率。特别是，疫苗有效性、季节性以及疫苗与单个国家或地区内流行的流感毒株之间的匹配程度因流感季节和疫苗产品类型而异，因此结果估计可能会因所用数据的年份和比较的疫苗产品而异。

值得注意的是，在纳入的 19 项研究中，只有 1 项在分析中解释了老年人免疫接种产生的社区免疫（也称为群体免疫）的潜在益处¹⁰⁵。社区免疫是指一旦一定比例的人口接种了特定疾病的疫苗，人口中其余未免疫的个体就会获得针对该疾病的间接保护，因为传染性生物体的传播能力较差。在对居民与共同护理人员和工作人员密切接触的密集聚集环境（例如，疗养院、长期护理机构）的经济评估中，将其纳入可能尤为重要¹³⁴¹³⁵。Yang 和 Tan （2014） 之前发表的会议摘要发现，如果在数据分析过程中不考虑社区免疫，则获得每个 QALY 的 IIV4-SD 成本比 IIV3-SD 高 35,851 美元¹³⁶。当将社区免疫纳入分析时，这一 ICER 估计下降到每获得 QALY 32,660 美元¹³⁶。如果不考虑社区免疫，研究可能会低估疫苗的有效性和疫苗接种的相关增量益处，从而低估疫苗的成本效益。

其他因素包括疫苗浪费（这可能会减少疫苗的供应和供应）以及每个季节各种流感疫苗的供应，均未在任何纳入的研究中考虑。疫苗浪费是指购买的疫苗使用不足或疫苗产品过度购买，通常在每个流感季节后过期。例如，在加拿大，季节性流感疫苗有多剂和单剂两种形式¹³⁷。与单剂形式相比，多剂量形式与更高的安全问题、更高的污染风险以及与废物处理、储存和疫苗废物相关的潜在成本更高有关¹³⁸。纳入规划因素，如疫苗浪费、多剂和单剂形式的可用性和使用，以及不同季节性流感疫苗产品的供应，可能会影响成本，从而导致成本效益估计发生变化。

目前的综述有几个局限性。首先，大多数已确定的关于老年人使用季节性流感疫苗的经济评价都使用 IIV3-SD 作为对照。未来需要进行经济分析，将较新的疫苗产品与加拿大目前可用于老年人的对照产品进行比较。例如，加拿大的阿尔伯塔省、安大略省、爱德华王子岛省、萨斯喀彻温省、新斯科舍省、育空地区和新不伦瑞克省等省份向所有 65 岁及以上的成年人提供 IIV4-HD，作为其公共资助的季节性流感疫苗接种计划的一部分^{139140141142143144}。其他需要比较的疫苗干预措施包括 IIV4-cc、RIV4、IIV3-Adj、IIV4-SD 和 IIV4-Adj。其次，大多数纳入的研究是由工业界资助的。在本综述中，行业资助的研究结果（n=13,68%）与非行业资助的研究相似。也缺乏按年龄亚组、存在合并症和老年人群虚弱程度进行成本效益估计。最后，疫苗价格因产品和司法管辖区而异。因此，在加拿大境外进行的研究中使用的疫苗价格可能不适用于加拿大环境。

魁北克免疫委员会的经济评估

下面简要概述了魁北克免疫委员会 （CIQ） 的经济评估（成本效用分析）。经济活动是 CIQ 决策的a组成部分。还进行了疫苗功效的文献综述，发现没有比较 IIV3-Adj 和 IIV-SD 与 LCI 的头对头 RCT，并发现 IIV3-Adj 的观察性文献质量不高。CIQ 得出的结论是，没有足够的证据支持 IIV3-Adj 优于 IIV-SD 或 IIV3-Adj 的 rVE 与 IIV-HD 相似。

决策问题和方法

该分析评估了与标准剂量疫苗相比，使用增强疫苗为魁北克老年人群（65 岁及以上）接种疫苗预防流感发病率和死亡率的成本效益。在 CIQ 分析中，使用了“增强疫苗”的术语，而不是特定于高剂量或佐剂疫苗。相反，他们指的是旨在增强免疫原性的疫苗。因此，在报告 CIQ 结果时使用相同的术语。增强疫苗具有以下假设特征：与标准剂量相比，疫苗的相对有效性在 0% 到 100% 之间（基本情况 25%）；与标准剂量相比的价格差异在 0 美元到 50 美元之间（基本情况为 30 美元）；保护期为 1 年。标准剂量疫苗的 VE 为 40%（基本情况）。疫苗接种计划覆盖率为 100%。研究人群按年龄（65 至 74 岁与 75 岁及以上）和存在至少 1 种增加流感并发症风险的慢性疾病（未列出特定慢性疾病；至少有 1 种疾病的人口比例 52% 在 65 至 74 岁之间， 75 岁及以上为 58%）。

该分析是从公共资助的卫生系统角度进行的，其中包括住院、ICU、药物和疫苗接种计划的费用。不包括护理人员的成本和后果以及研究人群的生产力损失。该分析使用了基于 2018 年 CIQ 流感报告的负担数据和其他参数¹⁴⁵。

结果摘要

结果使用 QALY 以 ICER 形式呈现，以及避免的就诊、住院和死亡人数。所有费用均以 2022 加元报告。所呈现的结果折扣为 3%（偏离了 NACI 和其他加拿大对基本情况分析的建议 1。5%），但也显示为 0%（与 NACI 和其他加拿大对敏感性分析的建议一致）⁹³¹⁴⁶。贴现允许分析考虑时间偏好（即未来的成本和后果通常比现在的价值低）。

基本案例结果表明，在 65 至 74 岁的个体中，与标准剂量疫苗相比，加强疫苗防止了 571 次就诊、155 例住院和 4 例死亡。在 75 岁及以上的人群中，增强型疫苗防止了 541 次就诊、533 例住院和 28 例死亡。表 4 显示了魁北克老年人与标准剂量相比，增强型疫苗的 ICER，按年龄和慢性病存在分层。未报告非基本案例分析的 ICER。

在分层研究人群中，75 岁及以上患有慢性病的个体的 ICER 最低（即最物有所值）（折扣：每个 QALY 56,173 美元）。其他分层组的 ICER 是 ICER 的 6 倍以上（折扣范围：每 QALY 345,297 美元至每 QALY 2,648,381 美元）。

讨论

根据常用的成本效益阈值，与标准剂量相比，在魁北克使用增强型疫苗（相对 VE 为 25%）似乎不具有成本效益。在 4 个分层组中，与标准剂量（每 QALY 56,173 美元）相比，在 75 岁及以上患有慢性病的个体中使用增强疫苗是最具成本效益的策略。

与老年人相比，慢性病的存在似乎更能降低 ICERs （即，物有所值）。然而，实施免疫接种策略来识别慢性病个体可能并不可行。相反，实施基于年龄的疫苗接种策略似乎并不具有成本效益（在本分析中，65 至 74 岁个体与 75 岁及以上个体的 ICER 分别为每 QALY 609,927 美元和每 QALY 100,618 美元）。

虽然分析使用了之前建议的 3% 贴现率，而不是目前建议的 1。5%（截至 2017 年和 2023 年）⁹³¹⁴⁶，贴现率似乎不是a有影响力的参数，因为它没有改变增强型疫苗的结果，从不具有成本效益到显著具有成本效益。

魁北克经济评估的结果可能适用于其他省份和地区，除非决策者认为加拿大各辖区的流行病学或卫生系统成本标记不同。分析的作者指出，大多数模型输入基于 2018 年 CIQ 流感报告中的参数¹⁴⁵；因此，疾病负担的变化或卫生系统管理的变化可能未反映在分析中。

如前所述，成本效益是 CIQ 决策中的a考虑因素。根据临床文献综述，CIQ 发现没有足够的证据支持佐剂疫苗的疫苗功效优于标准剂量。根据整体证据，CIQ 优先推荐 75 岁及以上的慢性病患者接种高剂量疫苗，而不是佐剂疫苗和标准剂量疫苗。考虑到实施方面的考虑，CIQ 建议可以向所有 75 岁及以上的人提供高剂量疫苗，尽管成本要高得多且缺乏成本效益。

讨论

本声明全面研究了旨在增强对老年人保护的流感疫苗（即 IIV-HD 和 IIV-Adj）的有效性、有效性和安全性的现有证据，以及那些利用技术和提高抗原浓度来增加免疫反应的疫苗（即 RIV）。

该分析侧重于在常规流感季节进行的研究的比较和证据。仅纳入批准用于老年人的流感疫苗，主要研究问题将 IIV-HD、IIV-Adj、RIV 和 IIV-cc 与 IIV-SD 以及相互比较，以确定它们在 65 岁及以上成年人中的相对表现。值得注意的是，本综述中没有研究将 IIV-cc 与其他流感疫苗进行比较。在 DSEN MAGIC 综述中确定的针对 IIV-cc 的 RCT 没有报告涉及其相应研究组中感兴趣的所需疫苗的关键结局或有意义的疫苗比较^147148149。此外，ACIP 进行的审查没有评估 IIV-cc 的证据。因此，无法就 65 岁及以上成年人优先使用 IIV-cc 提出建议。

总体而言，所呈现的结果表明，旨在加强对老年人保护的流感疫苗总体趋势，指出与 IIV-SD 相比，IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 具有潜在益处，并且 IIV-HD 的可用证据最多。然而，将 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 相互比较的证据有限。ACIP 和 DSEN MAGIC 综述均发现，IIV-HD 对 LCI 的有效性比 IIV-SD 高约 25%（相对疫苗效力为 24%，95% CI：10% 至 36%；合并疫苗相对效力分别为 25%，95% CI：12% 至 37%）。对于 RIV，DSEN MAGIC 和 ACIP 报告了 RIV 与 IIV-SD 相比，对 LCI 的总体疫苗相对效力分别为 30%（95% CI：-18 至 58%）和 18%（95% CI：-17 至 43%）。

然而，没有研究报告 IIV-Adj 与 IIV-SD 相比对 LCI 的疗效或有效性。ACIP 报告了 2 项观察性研究的荟萃分析，这些研究将 IIV-Adj 与 IIV-SD 与临床诊断定义的流感相关门诊/急诊就诊进行了比较。对 2 项研究的一 （1） 项荟萃分析表明，与 IIV-SD 相比，IIV-Adj 对流感相关门诊/急诊就诊具有有益的保护作用（汇总 rVE 为 36%，95% CI：21% 至 48%）。然而，另一项针对 2 项回顾性队列研究的荟萃分析未发现 IIV-Adj 和 IIV-SD 与这一结局的差异（合并 rVE 为 0%，95% CI：-9% 至 3%）。

尽管如此，在 2 项观察性研究的荟萃分析中，与 IIV-SD 相比，IIV-Adj 在减少流感相关住院率方面显示出有效性 （汇总 rVE 为 12%，95% CI：3% 至 20% 和 25%，95% CI：3 至 42%）。很少有 RCT 将 IIV-HD 、 IIV-Adj 和 RIV 与 LCI 进行比较。值得注意的是，由于与疫苗功效估计相关的置信区间较宽，这两项综述均未证明与 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 相关的 LCI 具有有益的保护作用。虽然两篇综述的结果表明，与 IIV-SD 相比，IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 具有潜在优势，但目前直接将这些疫苗相互比较的现有证据不足以确定 1 种疫苗始终优于其他疫苗。

本综述还检查了季节性流感疫苗的比较安全性。IIV-HD 、 IIV-Adj 和 RIV 针对 IIV-SD 的数据表明，在 SAE 方面具有相当的安全性。然而，与接受 IIV-SD 的患者相比，IIV-HD 和 IIV-Adj 的接受者表现出更高的注射部位和全身事件频率。相反，与 IIV-SD 相比，关于 RIV 的证据并未表明注射部位或全身事件增加。

NACI 秘书处应用委员会的 EEFA 框架来评估其关于加拿大 65 岁及以上成年人流感疫苗接种建议的道德、公平、可行性和可接受性的影响。没有发现在建议适龄优先使用适合年龄的高剂量、佐剂、重组流感疫苗时可能出现的潜在不平等或道德考虑。事实上，对于受益于优先疫苗的真实或感知到的增强功效的某些亚组（即虚弱者）的可接受性可能会提高。提供者和政策制定者的潜在可行性问题仅限于首选疫苗的成本增加，但由于这些疫苗已经在一些司法管辖区使用，这不太可能是a普遍的问题。

除了 EEFA 因素外，还评估了经济因素以补充计划因素的证据基础。已发布的经济评估确定，与 IIV3-SD 相比，IIV3-HD 和 IIV3-Adj 都具有成本效益。没有关于 RIV 的经济证据，因此没有关于 RIV 与 IIV-SD 相比成本效益的数据报告。此外，本综述中没有发现任何经济证据直接将IIV-HD、IIV-Adj和RIV相互比较。

两篇综述中的一 （1） 个显着局限性是缺乏关于虚弱老年人的数据，这是了解流感疫苗接种对 65 岁及以上成人的影响的重要因素，这些成年人发生严重流感相关结局和并发症的风险较高。流感疫苗对老年人的疗效和有效性可能因多种因素而异，这在虚弱的老年人中可能更为明显。随着成人年龄的增长，免疫功能下降，增加流感感染和相关并发症的脆弱性^115116117118。

此外，在老年群体中，观察到存在的平均合并症数量和表现出的虚弱程度都有所增加。虚弱水平升高或 1 种或多种合并症的个体发生严重流感相关结局的风险增加，包括住院、功能下降和感染后死亡。然而，由于虚弱谱系的复杂性，虚弱老年人的流感相关发病率可能被低估^20123124125。有限的研究提供了关于流感疫苗对虚弱老年人影响的见解。值得注意的是，在美国和加拿大进行的 2 项 RCT 报告称，疫苗效力随着衰弱程度的增加而降低，这表明虚弱与对流感感染及其并发症的保护作用较低之间存在关联^133150.

在一项比较低虚弱评分和高虚弱患者疫苗有效性的病例对照研究中观察到了类似的趋势，显示评分较高的患者的 VE 较低¹⁵¹。此外，尽管之前报道过疫苗对虚弱老年人的效力降低，但 DiazGranados 等人报告了在该人群中 IIV-HD 优于 IIV-SD 的相对效力^150.最近在加拿大进行的一项检测阴性研究发现，在一项探索性分析中，在考虑虚弱后，将 IIV-Adj 与 IIV-SD 与 LCI 住院治疗相比，IIV-Adj 和 IIV-SD 的相对疫苗有效性更高（rVE 为 25%，95% CI：8 至 39%）¹⁵²。同样，Nace 等人报告了在长期护理机构的虚弱居民中，与 IIV-SD 相关的几何平均滴度和血清转化率更高，与 IIV-SD 相关⁷⁸。

这些发现提供了保证，即在文献中观察到的 IIV-HD 和 IIV-Adj 在一般老年人群中观察到的更强疗效在虚弱的老年人中仍然一致。上述研究为虚弱与流感疫苗功效/有效性之间的关系提供了有价值的见解。随着虚弱程度的增加，流感疫苗的有效性和从流感感染中恢复的可能性往往会下降。然而，引用的研究显示，在虚弱的老年人中，与 IIV-SD 相比，IIV-HD 和 IIV-Adj 的疫苗保护作用有提高的趋势。综上所述，这些发现强调了接种流感疫苗的潜在益处，这些疫苗旨在增强对老年人的保护，以减轻该人群的流感疾病负担。由于需要进一步的研究，以下一些方法学考虑可能与老年人群相关。例如，在疫苗功效/有效性的研究中存在“虚弱偏倚”——即由于虚弱而对不良健康结果的不同易感性，强调了将虚弱作为未来老年人流感疫苗研究的混杂因素的重要性。体弱的老年人在试验中的代表性往往不足，尤其是 RCT；因此，仅关注 RCT 的文献综述和荟萃分析往往不能完全代表虚弱人群——即使它们确实试图纳入虚弱的衡量标准。因此，精心设计和严格进行的观察性研究继续发挥着重要作用。

其他限制包括报告相关疫苗的研究数量有限；每个比较中代表的流感季节数量有限；流感季节之间疫苗配方的差异；2 篇综述中结局定义的差异；由于研究设计而降低质量；以及不精确的效果估计。大多数现有研究集中在 IIV-HD，较少关注 IIV-Adj，而 RIV 的数据有限。每次比较可用的研究数量有限，导致每个研究纳入的流感季节数量较少，特别是对于涉及 RCT 数据的合并效应估计，这可能会影响结果的普遍性。影响研究结果普遍性的另a因素是每个流感季节疫苗有效性的差异。两篇综述之间结局定义的差异主要归因于两篇综述中纳入了由 LCI、临床诊断或 ILI 定义的流感结局，由于不同流感病例定义的敏感性、特异性和对错误分类偏倚的易感性存在差异，导致在总结和解释结果方面存在挑战。ACIP 的综述与 DSEN MAGIC 的综述之间的另a区别是 DSEN MAGIC 仅纳入 RCT，这通常倾向于排除老年人和较虚弱的成年人。因此，由于观察性研究设计和不精确的效应估计而降低确定性存在局限性，因为它可能会使对结果的解释不那么稳健。

虽然随机试验通常提供最高证据质量，因为它们不易受偏倚影响，但它们通常在少数流感季节进行。因此，由于流感病毒的不断进化，不能假设 1 个或几个季节的结果可以推广到所有或大多数季节。与 RCT 相比，观察性研究数量更多，并带来其他优势，包括代表更大、更多样化的人群和更大范围的流感季节的结果。因此，重要的是要认识到观察性研究的价值，即更全面地了解 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 在现实世界环境中对彼此以及 IIV-SD 的相对益处，尽管提供的证据质量较低。

建议

在对上述总结的现有证据进行全面审查，以及使用 EEFA 框架对道德、公平、可行性和可接受性考虑进行评估之后，以下部分概述了 NACI 就 65 岁及以上成人使用流感疫苗提出的循证建议。NACI 将继续仔细监测与流感疫苗相关的科学发展，以及持续的疫苗药物警戒，并将随着证据的发展更新建议。

请注意：

• 强烈建议适用于大多数人群/个体，除非存在明确且令人信服的替代方法理由，否则应遵循该建议
• 在某些情况下，可能会考虑对某些人群/个体进行酌情推荐。其他方法可能是合理的

请参阅 表 8 以了解 NACI 建议强度和证据体等级的更详细说明。

以下关于 65 岁及以上成年人每年流感疫苗接种的人群和个人免疫决策的建议补充了 NACI 对流感疫苗接种的总体建议，可在 NACI 季节性流感疫苗声明中找到，即应每年向 6 个月及以上的任何人提供适合年龄的流感疫苗（强烈 NACI 建议）， 注意产品特定的禁忌症。

NACI 建议，对于 65 岁及以上的成年人，应提供 IIV-HD、IIV-Adj 或 RIV 疫苗，而不是其他流感疫苗。如果没有首选产品，则应使用任何可用的适龄流感疫苗。（强烈推荐 NACI）

• 在 IIV-HD、IIV-Adj 或 RIV 供应有限的情况下，可以考虑优先考虑 65 岁及以上成人中流感严重结局风险最高的人群，例如高龄老年人（例如 75 岁及以上）、有 1 种或多种合并症的人、年老体弱的成年人以及疗养院和其他慢性病护理机构的居民。

证据和理由总结：

• 与 IIV-SD 相比，IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 似乎提高了疫苗的功效/有效性。
• 关于这些疫苗中的任何一种优于彼此，无法得出明确的结论，因为直接比较 IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 的研究数量有限。值得注意的是，IIV-HD 拥有最实质性的支持证据，其次是 IIV-Adj，然后是 RIV。
• IIV-HD、IIV-Adj 和 RIV 是 IIV-SD 的有效替代品，根据 65 岁及以上成年人的直接证据，没有确定的安全性差异。
• 与 IIV-SD 相比，IIV-HD 和 IIV-Adj 更具成本效益。

研究重点

鼓励进行研究以解决以下突出的知识差距：

• 更新疫苗技术的其他安全性、有效性和有效性数据，包括 65 岁及以上成年人的细胞培养和重组流感疫苗。
• 目前在加拿大市场上销售的批准用于 65 岁及以上成人的新型流感疫苗（例如 IIV-cc、RIV、IIV-Adj、IIV-SD 和 IIV-HD）的安全性、有效性和有效性的疫苗比较（成对或多种疫苗之间的比较）。
• 流感疫苗在 65 岁及以上发生严重流感相关结局和并发症风险较高的成年人亚群中的功效和有效性数据，例如老年人、患有 1 种或多种慢性疾病的个体，并考虑了虚弱对老年人的作用。
• 考虑衰弱对 VE 估计的影响以及 65 岁及以上成年人长期功能结果的影响。
• 加拿大 65 岁及以上成年人的全国级流感监测数据，这将有助于更好地确定老年人的疾病负担，尤其是那些出现严重流感相关结果风险较高的人，例如患有一种或多种慢性疾病的人，以及虚弱的老年人。
• 65 岁及以上成人流感免疫接种的时间，关于对感染和严重疾病保护的持续时间或减弱。
• 纳入和调查社区免疫对 65 岁及以上成年人季节性流感疫苗成本效益的影响。
• 将虚弱考虑到成本效益和长期功能结果的影响。
• 加拿大 65 岁及以上成年人的疫苗信心和接受度，尤其是种族化群体。
• 影响 65 岁及以上成年人流感免疫接种总体和高危人群可接受性的因素的范围和复杂的相互作用。

监控问题

持续和系统的数据收集、分析、解释和及时传播是规划、实施、评估和循证决策的基础。为了支持此类努力，NACI 鼓励在加拿大进行持续监测和不断扩大流感流行病学的监测细节。

在加拿大，国家监测系统 FluWatch 按省/地区和年龄组（包括 65 岁及以上的成年人）监测流感和流感样疾病 （ILI） 的传播。强大的增强监测数据，包括老年人群的健康状况和粒度，由于免疫功能下降，他们可能面临更高的严重流感相关结局风险。因此，需要采取措施收集 65 岁及以上成人的流感感染数据（例如，ILI 和 LCI 发病率、病毒株、住院、包括虚弱在内的详细健康状况，以及短期和长期结果评估），这些成年人是严重流感相关结果风险较高的人，以确定疫苗在这些群体中的有效性，并为适当的公共卫生工作提供信息，例如有针对性的疫苗接种活动和教育。 重要的是，增强型流感疫苗产品使用量的增加将凸显对产品特定有效性进行持续监测和研究的必要性，以及持续严格地进行产品特定安全性监测的必要性。因此，确保采用稳健可行的方法来验证a人接种了哪种产品就显得尤为重要，例如通过可以很容易地与临床和管理数据相关联的免疫登记。

表

缩写列表

缩写	全称
ACIP	Advisory Committee on Immunization Practices（免疫实践咨询委员会）
cc	Cell cultured（细胞培养的）
CE	Cost-effectiveness（成本效益）
CI	Confidence interval（置信区间）
CIG	Canadian Immunization Guide（加拿大免疫指南）
CINeMA	Confidence in network meta-analysis（网络荟萃分析置信度）
CIQ	Comité sur l’immunisation du Québec（魁北克免疫委员会）
DSEN	Drug Safety and Effectiveness Network（药品安全与有效性网络）
ED	Emergency department（急诊科）
EEFA	Ethics, equity, feasibility, and acceptability（伦理、公平、可行性和可接受性）
GBS	Guillain-Barré syndrome（吉兰 – 巴雷综合征）
GRADE	Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation（推荐分级、评估、制定与评价）
HA	Hemagglutinin（血凝素）
HZ	Herpes zoster（带状疱疹）
ICER	Incremental cost-effectiveness ratio（增量成本效益比）
ICU	Intensive care unit（重症监护病房）
IIV	Inactivated influenza vaccine（灭活流感疫苗）
IIV3	Trivalent inactivated influenza vaccine（三价灭活流感疫苗）
IIV4	Quadrivalent inactivated influenza vaccine（四价灭活流感疫苗）
IIV-Adj	Adjuvanted inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的佐剂灭活流感疫苗）
IIV-cc	Mammalian cell culture-based inactivated influenza vaccine（基于哺乳动物细胞培养的灭活流感疫苗）
IIV-HD	High-dose inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的高剂量灭活流感疫苗）
IIV-SD	Standard dose inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的标准剂量灭活流感疫苗）
IIV3-Adj	Adjuvanted trivalent inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的佐剂三价灭活流感疫苗）
IIV3-HD	High-dose trivalent inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的高剂量三价灭活流感疫苗）
IIV3-SD	Standard dose trivalent inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的标准剂量三价灭活流感疫苗）
IIV4-Adj	Adjuvanted quadrivalent inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的佐剂四价灭活流感疫苗）
IIV4-cc	Mammalian cell culture-based quadrivalent inactivated influenza vaccine（基于哺乳动物细胞培养的四价灭活流感疫苗）
IIV4-HD	High-dose quadrivalent inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的高剂量四价灭活流感疫苗）
IIV4-SD	Standard dose quadrivalent inactivated influenza vaccine (egg-based)（基于鸡蛋的标准剂量四价灭活流感疫苗）
ILI	Influenza-like illness（流感样疾病）
IM	Intramuscular（肌肉注射）
LCI	Laboratory-confirmed influenza（实验室确诊流感）
MDCK	Madin-Darby Canine Kidney（犬肾细胞系）
MAGIC	Methods and Applications Group for Indirect Comparisons（间接比较方法与应用小组）
NACI	National Advisory Committee on Immunization（国家免疫咨询委员会）
NMA	Network Meta-analysis（网络荟萃分析）
NOC	Notice of Compliance（合规通知）
OECD	Organisation for Economic Co-operation and Development（经济合作与发展组织）
PHAC	Public Health Agency of Canada（加拿大公共卫生署）
QALY	Quality-adjusted life year（质量调整生命年）
RCT	Randomized controlled trial（随机对照试验）
RIV	Recombinant influenza vaccine（重组流感疫苗）
RIV3	Recombinant trivalent influenza vaccine（重组三价流感疫苗）
RIV4	Recombinant quadrivalent influenza vaccine（重组四价流感疫苗）
RR	Risk ratio（风险比）
RT-PCR	Reverse transcription polymerase chain reaction（逆转录聚合酶链反应）
rVE	Relative vaccine efficacy（相对疫苗效力）
RZV	Recombinant zoster vaccine（重组带状疱疹疫苗）
SAE	Serious adverse event（严重不良事件）
UK	United Kingdom（英国）
US	United States（美国）
VE	Vaccine effectiveness（疫苗效力）

致谢

本声明由以下人员编写：P Doyon-Plourde、A Gil、A Sinilaite、W Siu 和 J Papenburg 代表 NACI 流感工作组并经 NACI 批准

NACI 衷心感谢以下人员的贡献：M Hersi、A Howarth、K Gusic、N Moqueet、B Pe Benito、A Stevens、C Tremblay、N Sicard、M Tunis、A Tuite、M W Yeung、K Young、R Yorke 和 M 习。

NACI 流感工作组

成员：J Papenburg（主席）、M Andrew、P De Wals、I Gemmill、R Harrison、J Langley 和 A McGeer。

前成员：D 坠落

联络代表：L Grohskopf（美国疾病控制和预防中心 [CDC]）、D Moore（加拿大儿科学会）。

当然代表：L Lee（免疫和呼吸道传染病中心 [CIRID]，PHAC）、K Daly（原住民和因纽特人卫生处 [FNIHB]，加拿大土著服务 [ISC]）、B Warshawsky（副总裁办公室，传染病预防和控制处 [IDPCB]）和 M Russell（生物制剂和遗传疗法局 [BGTD]，加拿大卫生部 [HC]）。

NACI 公司

NACI 成员：S Deeks（主席）、R Harrison（副主席）、M Andrew、J Bettinger、N Brousseau、H Decaluwe、P De Wals、E Dubé、V Dubey、K Hildebrand、K Klein、M O’Driscoll、J Papenburg、A Pham-Huy、B Sander 和 S Wilson

联络代表：L Bill（加拿大土著护士协会）、LM Bucci（加拿大公共卫生协会）、E Castillo（加拿大妇产科医师协会）、J Comeau（医学微生物学和传染病控制协会）、L Dupuis（加拿大护士协会）、E Adams（加拿大土著医师协会）、J Hui（加拿大家庭医师学院）、M Lavoie（卫生首席医疗官委员会）、 D Moore（加拿大儿科学会）、M Naus（加拿大免疫委员会）、A Ung（加拿大药剂师协会）

当然代表：V Beswick-Escanlar（国防和加拿大武装部队）、E Henry（免疫和呼吸道传染病中心（CIRID）、M Lacroix（公共卫生伦理咨询小组）、C Lourenco（加拿大卫生部生物和放射性药物局）、S Ogunnaike-Cooke（CIRID、PHAC）、K Robinson（HC上市保健品局）、M Routledge（国家微生物实验室）、 和 T Wong（加拿大土著服务部原住民和因纽特人健康处）。

附录 A：理解经济评估证据的关键术语

附录 B：质量评价和泛化性评估方法

以下部分包含有关纳入研究的质量评估和普遍性评估方法和结果的其他信息。

系统评价方法是通过药物安全性和有效性网络 （DSEN） 与间接比较方法和应用组 （MAGIC） 团队合作开发的。系统评价遵循了现有的 NACI 指南，对疫苗接种计划的经济评价进行系统评价。这些方法在书面方案中先验指定，其中包括研究问题、检索策略、纳入和排除标准以及质量评估（在 PROSPERO，CRD42020177337 中注册）。

质量鉴定

使用 11 项 Joanna Briggs Institute （JBI） 经济评估清单评估纳入研究的质量¹⁵⁵。所有纳入的研究均为高质量或中等质量。13 项研究被认为是高质量的，报告了 JBI 经济评估清单中 11 个项目中的 10 个或更多 （>90%）^{94959697100101102103104105107108109}。其余 6 项研究质量中等，报告了 JBI 经济评估清单中 11 个项目中的 7 至 9 个（64% 至 82%）^{9899106110111112}。与质量评估相关的主要问题包括信息不明确或不充分，无法确认是否确定了每项干预措施和对照的所有重要和相关成本和结局 （n=4）^98106111112以及时间范围和贴现率是否被确定和合理 （n=4）^9899106111。

研究对加拿大环境的普遍性

使用 Heyland 泛化性评估¹⁵⁶，4项研究，包括2项在加拿大进行⁹⁵¹⁰¹和 2 项在英国进行⁹⁷⁹⁸对加拿大环境具有很高的适用性。其余研究被发现对加拿大环境的普遍性较低。其余大多数研究满足不到一半的 Heyland 泛化性评估标准。在比较被评估的文章和感兴趣的环境（即加拿大）时，Heyland 泛化性评估的以下要素得分很低：

• 相似的患者偏好：n=19 项研究^{949596979899100101102103104105106107108109110111112}
• 汇率可以适当地转换：n=17 项研究^{9496979899100102103104105106107108109110111112}
• 相似的每位患者平均成本：n=16 项研究^{94969899100102103104105106107108109110111112}
• 类似的资源消耗：n=15 项研究^{949699100102103104105106107108109110111112}
• 相关资源相似单价：n=15 项研究^{949699100102103104105106107108109110111112}
• 相似的分析观点：n=14 项研究^{949699100102103104105106107108109110111}

附录 C：其余纳入的经济评估研究的结果被认为对加拿大环境的普遍性较低

下面描述了被认为对加拿大环境的普遍性较低的成本效用、成本效益和成本效益研究的结果。

成本效用分析研究的结果被认为不太适用于加拿大环境

在其余 12 项成本效用研究中，在对加拿大环境的普遍性有限的环境中进行，采取了以下观点。请注意，单个研究可以包括来自不同角度的多个分析。

• 医疗保健支付方：n=5 项研究^{9699100108109}
• 社会学：n=10 项研究^{949699100102103104105106107}
• 医疗保健提供者：n=1 项研究¹⁰²

结果如下所述。结果与上述被认为可推广到加拿大背景的研究相似。

在加拿大环境中普遍性有限的成本效用分析研究的结果：医疗保健支付者视角

2 项意大利研究将 IIV4-SD 策略与 IIV3-SD 策略进行了比较，结果不同，ICER 估计范围为在一生中每增加 QALY 32,617 美元⁹⁹在 1 年的时间范围内，每 QALY 收益 224,000 美元¹⁰⁸ (表 A2）。

IIV3-Adj 策略与 IIV3-SD 策略的 ICER 值从 3,406 美元起¹⁰⁹至 7,692 美元¹⁰⁸每获得 QALY（表 A2）。在常用阈值下，这些估计值可以被认为是具有成本效益的。

在比较 IIV3-HD 策略与 IIV3-SD 策略的 2 项研究中，1¹⁰⁰发现 IIV3-HD 策略比 IIV3-SD 策略和其他研究成本更低、更有效⁹⁶估计每获得a QALY 的 ICER 值为 13,537 美元（表 A2）。

一 （1） 项将 IIV3-HD 策略与 IIV4-SD 策略进行比较的研究估计，每获得a QALY 的 ICER 值为 5,709 美元（表 A2)⁹⁶。

在加拿大环境中普遍性有限的成本效用分析研究的结果：社会视角

以下比较是从社会角度进行分析的研究中分析的：

• IIV4-SD 与 IIV3-SD：n=7 项研究^{9499102103104105106}
• IIV3-Adj 与 IIV3-SD：n=2 项研究⁹⁹¹⁰⁴
• IIV3-HD 与 IIV3-SD：n=3 项研究^96100107
• IIV3-HD 与 IIV4-SD：n=2 项研究⁹⁶¹⁰⁷

在比较 IIV4-SD 策略与 IIV3-SD 策略的 7 项研究中，2 项发现 IIV4-SD 策略比 IIV3-SD 策略成本更低、效果更强（表 A3)¹⁰³¹⁰⁵。其余 6 项研究的 ICER 估计从 8,087 美元起⁹⁴至 55,865 美元¹⁰⁶在 1 年到终生的时间范围内获得的每 QALY。值得注意的是，按年龄组进行亚组分析的 2 项研究发现，对于老年人群，IIV4-SD 策略比 IIV3-SD 策略更具成本效益¹⁰²¹⁰⁴。

2 项比较 IIV3-Adj 策略与 IIV3-SD 策略的研究发现，对于 65 岁及以上的成年人，在一生的时间范围内，IIV3-Adj 策略比 IIV3-SD 策略成本更低且更有效（表 A3) ⁹⁹¹⁰⁴。这些发现在 1 项研究中是稳健的，该研究按年龄组（65-74 岁、75-84 岁和 85 岁及以上）以及季节性流感感染和/或流感相关并发症或住院的高风险个体进行亚组分析¹⁰⁴。

在比较 IIV3-HD 策略与 IIV3-SD 策略的 3 项研究中，1 项发现 IIV3-HD 策略比 IIV3-SD 策略成本更低且更有效（表 A3)^100.其余 2 项研究发现 IIV3-HD 策略的成本为 6,930 美元⁹⁶至 36,967 美元¹⁰⁷与 IIV3-SD 策略相比，每个 QALY 增加。

两 （2） 项研究将 IIV3-HD 策略与 IIV4-SD 策略进行了比较（表 A3）。一 （1） 项研究发现，IIV3-HD 策略比 IIV4-SD 策略成本更低且更有效⁹⁶而第二项研究发现 IIV3-HD 策略的成本为 40,824 美元¹⁰⁷超过每个 QALY 获得的 IIV4-SD 策略。

在加拿大环境中普遍性有限的成本效用分析研究的结果：医疗保健提供者的观点

一 （1） 项研究是从医疗保健提供者的角度进行的，没有报告用于分析的时间范围¹⁰²。研究发现，对于每个获得的 QALY，IIV4-SD 策略的成本比 IIV3-SD 策略高 29,562 美元¹⁰²。研究发现，随着年龄的增长，与 IIV3-SD 策略相比，IIV4-SD 策略越来越具有成本效益（即更低的 ICER）¹⁰²。

成本效益分析研究结果

2 项成本效益分析得出结论，与美国的 IIV3-SD 策略相比，IIV3-HD 策略具有成本效益（即正的净货币收益）（表 A4)¹¹⁰¹¹¹。

成本效益分析研究结果

确定了一 （1） 项比较 IIV3-Adj 策略与 IIV3-SD 策略的成本效益研究¹¹²。该研究是从法国医疗保健支付方的角度进行的，成本为 1 年，效果为生命周期时间范围¹¹²。该研究估计，与 IIV3-SD 策略相比，IIV3-Adj 策略每避免一次死亡的 ICER 为 44,492 美元，每生命年增加 8,943 美元¹¹²。

引用