对儿科疫苗成功的反思

第一次难忘的疫苗经历发生在我上文法学校的时候。有好几个夏天，我妈妈都担心我会在游泳课上感染小儿麻痹症。在 1950 年代，美国每年有超过 15 000 人患上麻痹性脊髓灰质炎，一些人死亡，一些人留下了严重的并发症。¹ 每个人都知道有人感染了小儿麻痹症。对我来说，是我同学的哥哥患有与小儿麻痹症相关的缺氧，留下了终身残疾。为了支持疫苗开发，我填写了 March of Dimes 卡，并请求我的邻居也这样做。我记得星期天我和其他数百人一起去我的小学接种含有口服脊髓灰质炎减毒活疫苗的方糖。每个人都渴望接种疫苗。在很小的时候，当疾病随着广泛接种疫苗而消失时，我意识到了预防的力量。科学可以得到公众支持，征服传染对我来说是一个早期的教训。

我最有意义的经历发生在 1976 年我儿科住院医师的最后一天。一名幼儿因高烧和嗜睡被送往急诊科。她患有低血压和颈项强直。脊椎穿刺结果证实了我对脑膜炎的强烈怀疑，该结果显示革兰氏阴性球杆菌，这是 b 型流感嗜血杆菌 （Hib） 脑膜炎的标志。当时，美国每年诊断出超过 20 000 例 Hib 病。¹ 尽管进行了积极的液体复苏和升压支持，但小女孩还是在第二天清晨死亡。尽管 Fothergill 和 Wright² 在几十年前就已经表明，针对 Hib 生物体胶囊的抗体可以预防疾病，但单独将荚膜多糖作为免疫原给予幼儿并不能产生保护性抗体反应。

在完成儿科传染病奖学金和免疫学实验室培训后，我来到范德比尔特从事疫苗研究工作。对社区幼儿的研究表明，Hib 多糖与蛋白质载体的结合增强了对疫苗的免疫反应。³ 父母意识到脑膜炎的危害，急于让他们的孩子参加我们的研究。随后的大型随机临床试验表明，Hib 结合疫苗可预防侵袭性 Hib 病⁴，并且通过普遍给药，Hib 病基本上被消除了。⁵ 同样的结合过程很快被应用于另一种重要的细菌病原体，肺炎链球菌，这是儿童菌血症和肺炎的最常见原因。在肺炎球菌结合疫苗之前，面对高发热儿童的儿科医生不得不担心菌血症，导致频繁的血液培养和肠外抗生素给药。肺炎球菌结合疫苗研究表明它们在预防中耳炎、菌血症和肺炎方面的有效性。⁶ 这些疫苗在美国和全球被常规推荐给幼儿，并大大降低了发病率和死亡率。⁵

1995 年，水痘疫苗获得许可。虽然水痘通常是自限性的，但确实会发生并发症，包括脑炎和导致坏死性筋膜炎的感染病变。在获得许可的那天，我正在重症监护室照顾一个患有继发于水痘的半胸左侧坏死性筋膜炎的孩子，这时她的父亲问道：“为什么花了这么长时间才获得疫苗许可？在美国普及水痘疫苗接种后，每年可预防超过 350 万例水痘病例、9000 例住院和 100 例死亡。⁷

现有的疫苗也经过了修改，使其更安全。在 1990 年代初期，白喉和破伤风类毒素以及全细胞百日咳疫苗 （DTP） 联合后的反应导致英国、欧洲其他地区和美国拒绝接种疫苗。在日本，与 DTP 疫苗接种暂时相关的婴儿死亡停止了 DTP 疫苗接种。在美国国立卫生研究院资助的疫苗治疗和评估单位生产和研究了更高纯度的无细胞疫苗联合 DT （DTaP），比较了 13 种不同 DTaP 与 2 种 DTP 疫苗在数千名美国婴儿中的安全性和免疫原性。这些研究表明，与 DTP 相比，DTaP 的反应原性较低，诱导的抗体反应更高，并且在预防实验室确诊的百日咳疾病方面的有效性已得到证明。⁸ DTaP 在许多发达国家取代了 DTP 疫苗，因为它的安全性有所提高。

当口服脊髓灰质炎疫苗在美国常规使用时，每年观察到大约 8 例来自突变恢复疫苗病毒的疫苗衍生脊髓灰质炎病例。当有有效的灭活脊髓灰质炎疫苗可用时，口服脊髓灰质炎疫苗在美国不再被接受，2000 年，后者成为美国唯一可用的脊髓灰质炎疫苗。

疫苗开发和生产计划复杂、受到高度监管且成本高昂。因此，大多数疫苗研究都是由疫苗制造商资助的，人们经常对科学客观性和真实或感知的利益冲突表示担忧。为了防止这种担忧，学术医疗中心、临床研究组织和食品和药物管理局内部制定了严格的指导方针，以确保研究者的独立性。只有高质量的试验才能获得许可，需要为进行研究的医生、护士和实验室工作人员提供支持；进行学习的基础设施；以及实验室努力测量免疫反应。预算紧张，由提供的服务决定。基金会和政府机构通常不资助美国的大型多中心疫苗试验；曲速行动是一个例外。为了进一步保证安全性评估，研究由数据和安全监测委员会 （DSMB） 进行仔细监测，这些委员会独立于研究申办方，并有自己的利益冲突政策和内置保障措施，例如在发生严重不良事件时制定严格的停止规则。DSMB 的成员擅长研究实施、疫苗评估和数据解释，并由疫苗制造商支付标准咨询费。在 COVID-19 大流行期间，美国国立卫生研究院支持 DSMB 监测不同制造商生产的几种 COVID-19 疫苗，成员的服务费用由政府支付。DSMB 工作的另一种替代资金安排得到了流行病防范创新联盟的支持，在该联盟中，由联盟支付的疫苗专家财团被随机分配到不同的研究中。最近一项针对幼儿的研究性呼吸道合胞病毒疫苗的临床试验被一家制药公司支持的 DSMB 终止，这证明了 DSMB 在确保疫苗安全方面的重要作用。

免疫接种后的不良事件确实会发生，需要了解和预防其发病机制。美国疾病控制与预防中心 （CDC） 和美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration） 已经建立了广泛的疫苗安全基础设施。该系统包括被动疫苗不良事件报告系统；CDC 和学术专家的临床免疫安全评估项目联盟，以解决临床医生对疫苗的个别疑问；疫苗安全数据链，由管理式医疗团体的大型链接数据库组成；以及 V-safe，以电子方式向 CDC 提供患者层面的数据。此外，来自健康维护组织和保险公司的其他大型链接数据库越来越多地用于评估接种疫苗后的不良事件。这些努力需要继续下去，并得到制药公司、基金会和政府的大力支持。

对疫苗安全性和强制要求的担忧必须与对疫苗巨大益处的认识相平衡。CDC 最近的一份报告预测，在 1994 年至 2023 年出生的美国儿童中，常规儿童疫苗接种预防了大约 5.08 亿例疾病、3200 万例住院和 100 多万例死亡。⁹ 全球预测表明，自 1974 年以来，常规儿科疫苗接种已避免了 1.54 亿人死亡，其中包括 1.01 亿婴儿死亡，占观察到的全球婴儿死亡率下降的 40%。¹⁰

我无法充分描述当我站在一个死于疫苗可预防疾病的孩子床边时的沮丧和无能为力。如果我问 1970 年代死于 Hib 脑膜炎的儿童的家人，如果存在 Hib 疫苗，他们是否会给孩子接种 Hib 疫苗，我敢肯定他们的回答会是肯定的。疫苗是安全有效的。我的 4 个成年子女和 11 个孙子孙女都接种了疫苗。疫苗非常有效，以至于许多过去困扰儿童的常见疾病已经消失。我们看不到一个患有小儿麻痹症的邻居或一个因 Hib 脑膜炎而失聪的儿童，我们也不必哀悼死于肺炎球菌肺炎或婴儿百日咳的婴儿。鉴于 COVID-19 大流行和日益严重的疫苗犹豫，必须在家长、临床医生、疫苗科学家和公共卫生当局之间重新建立一定程度的相互信任，并支持双方倾听对方担忧的对话。我们都有一个共同的目标，即为我们的孩子提供一个健康的环境。他们代表着我们的未来。我们有责任利用我们的知识和资源来保持他们的健康。我们在通过疫苗接种预防疾病方面取得了长足的进步，我们绝不能失去我们的进步。

通讯作者：Kathryn M. Edwards，医学博士，范德堡大学医学院儿科传染病科，D-7219 医疗中心北，1161 21st Ave S，纳什维尔，田纳西州 37232 （kathryn.edwards@vumc.org）。

在线发布：2025 年 2 月 6 日。doi：10.1001/jama.2025.0865

利益冲突披露：Edwards 博士报告说，他在 Dynavax 的顾问委员会任职，为阿斯利康提供咨询，并在辉瑞、莫德纳、赛诺菲、Seqirus、罗氏、默克和流行病防范创新联盟的数据和安全监测委员会任职。

其他贡献：Marie Griffin，医学博士，公共卫生硕士（范德堡大学名誉教授），提供了评论和评论。