CDE Q2（R2）：分析方法验证（草案）

关于公开征求ICH《Q2（R2）:分析方法验证》和《Q14：分析方法开发》指导原则草案意见的通知

国际人用药品技术协调会 ICH 协调指导原则

分析方法验证 Q2 草案

2022年3月24日签署

目前公开征求意见

在ICH进程的第2阶段， ICH大会将由ICH专家工作组认可的共识草案文本或指导原则按照国家或地区程序交给ICH区域的监管机构进行内部和外部征求意见。

法律声明：本文件受版权保护，除ICH标志外，在始终承认ICH拥有本文件版权的前提，基于公开许可可以使用、复制、在其他文件中引用、改编、修改、翻译或传播。如果对文件进行任何改编、修改或翻译，必须采取合理措施清晰注明、界定或以其他方式标记对原始文件所做的更改。应避免产生误导使人认为ICH对原始文件的改编、修改或翻译给予批准或认可。

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上述许可不适用于第三方提供的内容。因此，对于版权归第三方所有的文件，必须获得该版权持有者的转载许可。

1 引言

本指导原则是讨论药物在 ICH 成员监管机构注册申请时，递交的分析方法验证所需考虑的要素。Q2（R2）对每一种分析方法的各种验证试验的推导和评价提供指导和建议。本指导原则汇集了各种术语及其定义。希望通过这些术语和定义，桥接通常存在于ICH 成员监管机构的各种药典和文件间的差异。

分析方法的验证是为了证明该分析方法适用于其预期目的。本文包含了一个以表格形式汇总了对常见分析方法验证适用的验证指标（表 1）。提供了关于如何执行分析方法验证研究的进一步通用指导原则。

文件对注册申报中必须要递交的数据做了指导。分析方法验证数据应按《ICH M4Q 人用药品注册通用技术文档》相应章节要求进行撰写和提交。验证中的所有相关数据（以及用于计算验证结果的任何方法学）都应申报，以确定该方法适用于其预期用途。值得注意的是，可使用来自开发研究的合适数据（参见ICH Q14）代替验证数据。当一种成熟的平台分析方法用于新目的，如果证明科学合理，可缩减验证试验。

指导原则中未提到的方法，在适当科学验证后，也可应用和采纳。申请人负责设计最适合他们产品的验证研究和方案。

在整个方法学验证研究过程中，必须使用已适当标定的参比物；鉴别和纯度或任何其他必要特征的标定有记录。参比物的纯度要求取决于预期用途。

在实践中，​可​对​实​验工作​进​行设计​，以进​行​适当的验证试验，以对分析方法性能有一个充分全面的知识，如：专属性/选择性、在可报告范围内的准确性和精密度。

如 ICH Q14 所述，系统适用性试验（SST）是分析方法的必要组成部分，通常在开发期间作为性能的常规检查建立。耐用性通常应在执行分析方法验证研究之前作为开发的一部分进行评价（ICH Q14）。

2 范围

本指导原则适用于针对商业原料药和制剂（化学药品和生物制品/生物技术制品）放行和稳定性试验所用的新分析方法或修订的分析方法。基于风险评估，该指导原则也可适用于用作控制策略部分的其他分析方法（ICH Q8-Q10）。本指导原则中描述的科学原则可在合适的临床研究阶段应用。在根据需要向适当的监管机构征求意见后，本指导原则也可适用于其他类型的产品。

本指导原则针对分析方法的最常见目的提供指导，例如含量测定/效价、纯度、杂质（定量或限度检测）、鉴别或其他定量或定性测定。

3 分析方法验证研究

验证研究旨在提供充分证据，证明分析方法符合其目的。使用一组适当的性能特性及相关性能标准（可能根据分析方法的预期用途和所选特定技术而有所不同）描述目的。“验证试验、方法学和评价”一节总结了典型方法学和验证试验供使用（参见附件 1 中的流程图）。常见技术的具体非约束力示例参见附件 2。根据附件 1 和测量的产品属性，典型性能特性和相关验证试验参见表 1。

-表示此项试验通常不用评价

+表示此项试验通常要评价

（ ）表示该试验通常不用评价，但在某些复杂情况下推荐评价

QL、DL：定量限度、检测限度

（1）如果工作范围接近技术的检测限度或定量限度，则其他定量测定可遵循杂质检查方案，否则建议遵循含量测定方案。

（2）在某些理化性质分析方法中，某些性能特性可用技术固有合理性或资格认证替代。

（3）还可采用合并评价方式取代分别评价准确度和精密度

（4）缺乏专属性的分析方法，应由一种或多种其他分析方法来作补充。

（5）重现性和中间精密度可作为一组实验进行。

分析方法的目的、适当的性能特性和相关标准以及适当的验证试验（包括从验证方案中排除的试验）应被记录并论证。

在验证研究之前，应生成验证方案。方案应包含关于分析方法的预期目的、有待验证的性能特性和相关标准的信息。在使用既往知识（如：来自开发阶段或既往验证）的情况下，应提供适当的理由。验证研究的结果应总结在验证报告中。

图 1 显示了在ICH Q14 所述的分析方法开发期间如何生成相关知识并帮助设计验证研究。

图 1： 验证研究设计和评价

3.1 分析方法生命周期中的验证

在分析方法的生命周期内可能会要求变更。在这种情况下，可能要求部分或全面再验证。科学和基于风险的原则可用于证明给定的性能特性是否需要再验证。再验证的程度取决于受变更影响的分析性能特性。

联合验证可用于通过使用来自多个场所的数据证明分析方法符合预定的性能标准。当将分析方法转移至不同实验室时，通常进行其中一部分的验证实验。

交叉验证是一种用于证明两种或多种分析方法可用于相同预期目的的方法。交叉验证应证明这些方法符合相同的预定性能标准。

3.2 可报告范围

可报告范围通常来自产品标准，取决于方法的预期用途。通过证明分析方法提供的结果具有良好的准确度、精密度和专属性，确认可报告范围。可报告范围应包括产品标准限度上限和下限或报告限（如适用）。

下表举例说明了分析方法某些用途的推荐可报告范围；如果有正当理由，其他范围也可接受。在某些情况下，如在低数量下，较宽的上限范围可能更实用。

3.3 稳定性指示特性的证明

如果方法是可检测到储存期间原料药或药物制剂相关质量属性变化的经验证定量分析方法，则认为该方法是稳定性指示试验。为了证明稳定性指示试验的专属性/选择性，应在合理论证的情况下在开发研究中进行挑战考察组合试验。这些实验可以包括：在样品中加入目标被分析物和所有已知干扰物质；暴露于各种物理和化学强力破坏试验条件下的样品；以及已过期或已在较高温度和/或湿度条件下储存的实际产品样品。

3.4 多变量分析方法的考虑

对于多变量分析方法，通过使用 1 个以上输入变量（如：具有许多波长变量的光谱）的多变量校正模型确定结果。多变量校正模型将输入数据与关注的属性值（即模型输出）相关联。

多变量方法的成功验证应考虑校正、内部测试和验证。

通常分两个阶段进行校正和验证。

• 在第一阶段，模型开发包括校正和内部测试。校正数据用于创建校正模型。测试数据用于内部测试和模型优化。测试数据可以是单独的数据集或循环使用的部分校正数据集。此内部测试步骤用于获得模型性能的估计值并微调算法的参数（如：偏最小二乘法（PLS）的潜变变量），在给定的数据集和前提条件中选择最合适的模型。

• 在第二阶段，模型验证，使用独立样品组成的独立验证数据集对模型进行验证。

3.4.1 参比分析方法

用于定量或定性多变量方法验证的样品需要为每个样品分配值或类别，通常通过经验证的方法或药典参比方法获得。

使用参比分析方法时，其性能应与多变量分析方法的预期性能匹配。在合理的时间内对同一样品（尽可能）进行参比方法分析和多变量数据收集，以保证样品和测量的稳定性。在某些情况下，可能需要关联或换算提供相同的测量单位。应描述所有假设或计算。

4 验证试验、方法学和评价

在以下章节中，描述了评价分析方法性能的实验方法学。根据分析方法设计的主要性能特性将所述方法学分组。但一般公认的是，关于其他性能特性的信息可能来自同一数据集。如果有正当理由，可使用其他方法证明分析方法符合目的和相关性能标准。

4.1 专属性/选择性

关于分析方法的专属性或选择性，可通过无干扰、将结果与正交方法进行比较来证明，或可能是分析方法的基本科学原理赋予的固有属性。一些实验可与准确度研究结合研究。

当分析方法不具有专属性时，可证明选择性。但是，在存在潜在干扰的情况下对待鉴别或定量的被分析物进行检测时，应将干扰降至最低，并证明该试验适用于其目的。

如果一种分析方法不能提供足够识别能力，则建议采用两种或两种以上的方法以达到选择性所需要的水平。

4.1.1 无干扰

可通过证明被分析物的鉴别和/或定量不受其他物质（如：杂质、降解产物、有关物质、基质或操作环境中存在的其他组分）影响来显示专属性/选择性。

4.1.2 正交方法比较

可通过证明被分析物的测定结果与第二个充分表征的分析方法（如：正交方法）测定结果相当来确认专属性/选择性。

4.1.3 技术固有合理性

在某些情况下，可通过技术参数确保和预测分析技术的专属性（如：质谱中同位素的分辨率、NMR 信号的化学位移），如果有正当理由，则无需进行实验研究。

4.1.4 数据要求

4.1.4.1 鉴别

对于鉴别试验，一个关键方面是基于其分子结构和/或其他特定性质的独特方面证明能鉴别目标分析物的能力。从含有被分析物的样品中得到的阳性结果（与已知参比物相当）和从不含被分析物的样品中得到阴性结果，证实分析方法鉴别被分析物的能力。此外鉴别试验也可以取与被测物结构相似或密切相关的物质来试验，以确认没有获得不希望的阳性反应。在选择这些可能会产生干扰的物质时，应基于科学判断并考虑可能发生的任何干扰。

4.1.4.2 含量测定、纯度和杂质检查

应证明分析方法的专属性/选择性符合样品中被分析物含量或效价的准确度要求。

应用代表性数据（如：色谱图、电泳图或光谱）来证明专属性，并在图上恰当地标出每一种成分。

应在适当水平上考察具有适当的区分性（如：对色谱中的关键分离，可用两个洗脱程度最接近的两个组份的分离度来证明其专属性）。或者，可以比较不同组分的光谱以评估干扰的可能性。

如果认为一种方法没有足够的选择性，则应使用其他的方法以确保充分的专属性。如：用滴定法来测定原料药的含量作为放行，可结合使用合适的杂质检查方法。

下述方法均适用于含量测定和杂质检查：

可以得到杂质或有关物质：

对含量测定来说，应证明被分析物在杂质和（或）辅料存在时能被识别。实际操作中可以在原料药或制剂中加入合适量的杂质或辅料，与未加杂质或辅料的样品测定结果相比较，以证明其含量测定结果不受这些物质的影响。

对杂质检查来说，通过在原料药或制剂中加入合适量的杂质，证明各杂质单独测定和/或在样品基质中的其他成分存在情况下的杂质测量无偏倚，以证明方法具有识别能力。

无法得到杂质或有关物质：

如果杂质、有关物质或降解产物的物质不能得到，专属性可以通过将含典型杂质、有关物质或降解产物的样品测定结果与第二种充分表征的方法（如药典方法或其他经验证的正交分析方法）测定结果进行比较来证明。

4.2 工作范围

取决于样品制备（如：稀释）和选择的分析方法，可报告范围将决定特定工作范围。通常，分析仪器对相应一组样品浓度或纯度水平样品进行采样，并评价相应的信号响应。

4.2.1 响应

4.2.1.1 线性响应

被分析物浓度与响应之间的线性关系应在分析方法的工作范围内进行评价，以确认该方法适用于预期用途。可用所建议的分析方法，直接对原料药（如：通过标准储备溶液稀释）进行响应测定或对制剂各组分混匀物分别称取并进行响应测定，以证明其响应。

最初，可以用信号对着分析物的浓度或含量作图评价线性关系。可用适当的统计方法评估试验结果（如：用最小二乘法计算回归线）。

由回归线推导所得到的数据，可能有助于数学评估线性。应提供数据图表、相关系数或测定系数、y 轴上的截距和回归线的斜率。分析实测值与回归线的偏差有助于对线性作评价（如：对于线性响应，应评估回归分析残差图中任何非随机模式的影响）。

为建立线性，建议在范围内适当分布至少 5 种浓度；然而，更复杂的模型可能需要其他的浓度。若用其他途径应经验证。

为获得线性，可对测量值进行转换，并将权重因子应用于回归分析（即，对于具有不同变异性（异方差）的数据点群体，包括对数或平方根）。

若用其他方法应经验证。

4.2.1.2 非线性响应

一些分析方法可能显示非线性响应。在这些情况下，需要一个能够描述分析方法响应与浓度之间关系的模型或函数。应通过非线性回归分析（如：测定系数）评估模型适用性。

例如，免疫测定法或基于细胞的分析可能显示S 形响应。当浓度范围足够宽时，出现S 形试验曲线，因此响应受到上、下渐近线的限制。这种情况下使用的常见模型是 4 参数或 5 参数逻辑函数，尽管存在其他可接受的模型。

对于这些分析方法，分开考虑线性评价与浓度-响应曲线形状。因此，不需要浓度-响应关系呈线性。取而代之，应在给定工作范围内评价分析方法测得值与真实（已知或理论）样品值成正比，以评估分析方法的分析能力。

4.2.1.3 多变量校正

用于构建多变量校正模型的算法可以是线性或非线性的，只要该模型适用于建立信号与关注的质量属性之间的关系。多变量方法的准确度取决于多个因素，例如校正样品在校正范围内的分布和参比方法误差。

除比较参比结果和预测结果外，线性评估应包括分析方法误差（残差）在校正范围内变化的信息。图表可用于评估整个工作范围内模型预测的残差。

4.2.2 范围下限验证

范围下限限度（检测限和定量限）可以使用不同的方法进行估算。

4.2.2.1 根据信噪比

该方法仅适用于出现基线噪音的分析方法。

通过比较含有已知低浓度被分析物的样品与空白样品的测试信号测定信噪比。可以使用适当基线区域的信号代替空白样品的信号。检测限或定量限分别为被分析物被可靠检出或定量检出的最小浓度。一般可接受的检测限估计是信噪比为 3:1 时。可接受的定量限估计是信噪比至少为 10:1 时。

对于色谱分析方法，应在规定区域内测定信噪比，应尽可能位于目标色谱峰附近。

4.2.2.2 根据线性响应值的标准偏差和标准曲线斜率

检测限（DL）表示为：

DL=3.3σ /S

定量限（QL）表示为：

QL=10σ /S

σ = 响应值的标准偏差

S = 校正曲线的斜率斜率S 可以从被分析物的标准曲线来估算。σ 的值可由多种途径估算如：

根据空白值的标准偏差

通过适当份数空白样品的分析，测出背景响应值的大小，然后计算这些响应值的标准偏差。

根据标准曲线

在包含检测限和定量限的范围内，通过对含被分析物的一组样品的分析，建立标准曲线。标准曲线的残差标准偏差（即均方根误差/偏差）或标准曲线 y-轴截距的标准偏差都可作为标准偏差。

根据直观评估

直观评估可以用于非仪器分析方法和仪器分析方法。

对一系列已知浓度的样品进行分析，建立能被可靠分辨、检出或定量的最低浓度水平。

4.2.2.3 根据范围下限的准确度和精密度

若不使用上述方法中描述的估算值，可在准确度和精密度测定中直接验证定量限。

4.2.2.4 数据要求

必须同时提供检测限及其测定方法。如果检测限是根据直观评估或信噪比得来的，应提供相关数据作为可接受依据。

如通过计算或外推法得到检测限的估算值，应通过独立分析适当份数接近或等于检测限浓度的样品来验证该估算值。

同样，应提供定量限及其测定方法。

如果定量限是估算值，应通过独立分析适当份数接近或等于定量限浓度的样品来验证该估算值。如果定量限远低于报告限（例如,约比报告限低 10 倍），可免除确证性验证，并提供相关理由。

对于杂质检查，分析方法的定量限应等于或低于报告限。

4.3 准确度和精密度

可以采用预先定义的接受标准分别单独评估准确度和精密度。本章中也描述了一种替代方法，即采用合并评价这两个性能指标的方式，用以评估方法适用性。

4.3.1 准确度

应在分析方法可报告的范围内建立准确度，通常通过比较测量结果与预期值进行证明。应在分析方法的常规检测条件下证明准确度（如：在含有样品基质的情况下，使用所述样品制备步骤）。

通常通过下述研究之一来验证准确度。在某些情况下（如：小分子原料药含量测定），准确度可以在精密度、工作范围内响应和专属性已经确立的情况下推断而得。

4.3.1.1 参比物比较

用该分析方法测定已知纯度（如：参比物、经过充分表征的已知杂质或有关物质）的被分析物，并通过比较测量结果和理论预期结果进行评估。

4.3.1.2 加标研究

该分析方法适用于在包含有所有成分（除被分析物外）的基质中添加已知量的目标被分析物进行测定。如不能重现基质全部组分，可将已知量的被分析物加入到检测样品中进行测定。对未加标样品和加标样品的测量结果进行评估。

4.3.1.3 正交方法比较

将拟定分析方法的测定结果与第二个充分表征的理论上是应用了不同分析原理的分析方法（独立方法，见 1.2 节）的测定结果进行比较。应报告这第二个分析方法的准确度。在不能获得用于模拟加标回收率研究样品所需的所有成分的情况下，可使用正交方法进行定量杂质测量来验证主要分析方法的测量值。

4.3.1.4 数据要求

准确度的评估需要对涵盖可报告范围的适当数量的浓度水平进行适当次数的测定（如：按完整分析方法对 3 个浓度分别测定 3 次）。

准确度应通过在样品中加入已知量的被分析物测得的平均百分回收率或平均值与可接受真值的差异及其置信区间来报告。

应将平均百分回收率或平均值与可接受真值的差异（如适用）的适当置信区间（如：95%）与可接受标准进行比较，以评价分析方法偏差。应证明置信区间的适用性。

对于含量测定，所得置信区间应与质量标准中相应含量规定相匹配。

对于杂质检查，应描述测定单个杂质或总杂质的方法（如：相对于主成分的重量百分比或面积百分比）。

对于多变量分析方法的定量应用，应使用适当的指标， 如：均方根预测误差（RMSEP）。如果发现 RMSEP 与可接受的均方根校正误差（RMSEC）相当，则表明使用独立检测集进行检测时，该模型足够准确。定性应用（如分类、误分类率或阳性预测率）可用于表征准确度。

4.3.2 精密度

含量测定和杂质或纯度定量测定的方法验证，均包括对精密度的考察。

精密度考察应使用均质的、真实的或人为配制的样品（如：加标相应量被分析物的基质混合物）。如果得不到均质的样品，可使用人为配制的供试品或供试品溶液。

4.3.2.1 重复性

重复性的验证方法：

a) 包括方法可报告范围在内，至少测定 9 次（如：3 个浓度/每个重复测定 3 次）；

或

b) 至少用 100%的试验浓度测定 6 次。

4.3.2.2 中间精密度

中间精密度的验证程度应根据分析方法的预期使用环境而定。申请者应确定随机事件对分析方法精密度的影响。需研究的典型变异包括：不同日期、环境条件、分析者和仪器（如相关）。理想情况下，应基于方法开发和风险评估对分析方法的理解进行变异度考察和验证（ICH Q14）。没有必要逐个考察每个因素。鼓励使用试验设计研究。

4.3.2.3 重现性

通过不同试验室协同检验评价重现性。注册申报时通常不需要考察重现性，但当分析方法需要标准化时，例如收载到药典中，则应考虑考察重现性。

4.3.2.4 数据要求

每一种类型的精密度考察都必须报告标准偏差、相对标准偏差（变异系数）和置信区间，并与质量标准限度相匹配。

此外，对于多变量分析方法，RMSEP 的常规指标包括准确度和精密度。

4.3.3 准确度和精密度的合并评价方式

一种可以替代单独评价准确度和精密度的方法是根据一个合并的性能标准来评估准确度和精密度的总体影响。该方式应能够反映为准确度和精密度已经各自确立的标准。

方法开发期间生成的数据可能有助于确定最佳方法并优化适当的性能标准用于合并的准确度和精密度的比较。

可使用预测区间（评估下一个可报告值落在可接受范围内的概率）或容许区间（评估所有未来可报告值落在可接受范围内的比例）来评价合并的准确度和精密度。如果其他方法合理也可接受。

4.3.3.1 数据要求

如果选择合并的性能标准，则应将结果报告为合并值，以获取分析方法适用性的适当总体认知。如果相关，可提供准确度和精密度的单独结果作为补充信息。应描述使用的方法。

4.4 耐用性

在方法开发阶段，根据所研究分析方法的类型，应考虑在预期操作环境中对分析方法的适用性进行评估。耐用性试验应能表明在对方法参数进行有意地改变后，分析方法依然可靠。耐用性评估可根据具体情况作为分析方法开发数据的一部分提交，或应要求提供。

更多详细信息，请参见ICH Q14。

5 术语

准确度

分析方法的准确度指的是真实值或认可的参考值与检测值之间的相近程度。（ICH Q2）

分析方法

分析方法是指进行分析的方式。分析方法描述应包括对进行的每个分析检测所必需步骤的详细描述。（ICH Q2）

分析方法属性

一种技术特性，应在适当的限度、范围或分布内，以确保检测结果的预期质量。

例如，色谱法检测的属性可能包括峰对称因子和分离度。（ICH Q14）

分析方法控制策略

基于对当前分析方法的理解而制定的一系列有计划的控制，可确保分析方的法性能和检测结果的质量。（ICH Q14）

分析方法参数

任何可发生连续变化的（如，流速）或可控且具有明确水平设定的因素（包括试剂质量）或分析方法的操作步骤。（ICH Q14）

分析方法验证策略

分析方法验证策略描述了如何选择用于验证的分析方法性能特性。在策略中，开发研究（例如，使用 MODR 或 PAR）期间和系统适用性试验（SST）期间收集的数据可用于验证，并且可制定涵盖在 MODR/PAR 内的参数未来波动的实验方案。（ICH Q14）

分析目标概况（ATP）

对能够满足分析检测的预期目和预期性能标准的性能特性的前瞻性总结。（ICH Q14）

校正模型

一种基于已知样品分析检测的模型，该模型将输入数据与关注属性值（即模型输出）相关联。（ICH Q2）

控制策略

根据当前对产品和工艺的理解而产生的一系列保证工艺性能和产品质量的有计划的控制以确保。这些控制可包括与原料药和制剂的物料与组分、厂房和设备运行条件、过程控制、成品质量标准相关的参数和特性，以及相应的监控方法和频次。（ICH Q10）

联合验证

证明分析方法在不同试验室用于相同预期目的时，其符合预设的性能标准。联合验证可涉及可能受实验室变更影响的全部（完全再验证）或部分（部分再验证）性能特性。（ICH Q2）

关键质量属性（CQA）

指产品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。（ICH Q8）

交叉验证

证明两个或多个分析方法符合相同的预设性能标准，因此可用于相同的预期目的。（ICH Q2）

检测限

某一分析方法的检测限是指样品中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。（ICH Q2）

测定

根据验证方案，单个配制样品的单次或重复检测的报告值。（ICH Q2）

既定条件（ECs）

ECs 是确保产品质量所必需的具有法律约束力的信息。因此，EC 的任何变更都必须提交给监管机构。（ICH Q12）

中间精密度

中间精密度是指实验室内部条件改变。考虑的因素应包括潜在的变异性来源，例如不同日、不同环境条件、不同试验分析者和不同仪器等情况。（ICH Q2）

知识管理

收集、分析、储存和传递与产品、生产工艺和组分相关信息的系统性方法。（ICH Q10）

方法可操作设计区域（MODR）

分析方法参数的范围，在该范围内操作能达到分析方法的性能标准，从而确保了检测结果的质量。（ICH Q14）

持续监测

分析方法性能数据的收集和评价，以确保整个分析方法生命周期内检测结果的质量。（ICH Q14）

性能特性

分析方法特征的一种技术性的独立描述，以确保检测结果的质量。通常包括准确度、精密度、专属性/选择性和范围。该术语以前被称为验证指标。（ICH Q2）

性能标准

描述数值范围、限度或期望状态的可接受标准，以确保检测结果的质量。（ICH Q14）

平台分析方法

平台分析方法也叫多产品方法，适用于检测不同产品的质量属性，且其操作条件、系统适用性和报告结构不会发生显著变化。这类方法适用于与平台方法拟检测的属性非常相似的分子。（ICH Q2）

精密度

分析方法的精密度指的是规定条件下对均质样品多次取样进行一系列检测结果的接近程度（离散程度）。精密度可以从三个层次考虑：重复性、中间精密度、重现性。

分析方法的精密度通常以多次检测结果的变异性、标准偏差或变异系数来表达。

（ICH Q2）

经验证证实的分析方法可接受范围（PAR）

指一个分析方法参数的范围。在保持其他参数不变的同时，使分析测量结果符合相关性能标准的分析方法参数的表征范围。（ICH Q14）

质量风险管理

在整个产品生命周期内评估、控制、沟通和回顾药品质量风险的系统过程。（ICH Q9）

定量限

某一分析方法的定量限度是指在合适的准确性和精密度下，能够定量测定样本中被分析物的最低量。一个分析方法的定量限不得高于报告限。它是样本中含量低的物质定量测定的参数，特别适用于杂质和/或降解产物的测定。（ICH Q2）

范围

分析方法的范围是当该分析方法达到适当水平的精密度、准确性和响应值要求时，最低和最高可报告结果之间的一个区间。（ICH Q2）

可报告范围

分析方法的可报告范围当该分析方法达到适当水平的精密度和准确性要求时，最低至最高可报告结果的所有值。可报告范围的单位通常与质量标准中的相同。（ICH Q2）

工作范围

分析方法的工作范围是该分析方法可得出有意义结果的最低和最高浓度。样品制备前（样品工作范围）和放入分析仪器时（仪器工作范围）的工作范围可能不同。（ICH Q2）

实时放行检测（RTRT）

根据工艺数据评价并确保中间产品和/或成品质量的能力，通常包括已测得物料属性和工艺控制的有效结合。（ICH Q8）

重复性

重复性是指在同样的操作条件下，在较短时间间隔的精密度。重复性也称为间隙检测精密度。（ICH Q2）

可报告结果

根据分析方法计算或处理并应用所述样品重复测量后产生的结果。（ICH Q2）

重现性

重现性是指不同试验室之间的精密度（如：试验室间研究，通常用于方法学的标准化）。（ICH Q2）

响应

分析方法的响应是其通过某些已知的数学函数获得与样品中被分析物浓度（含量）有效相关的信号的能力（在给定范围内）。（ICH Q2）

再验证

证明产品、工艺或分析方法本身变更后，分析方法仍符合其预期目的。再验证可涉及所有（完全再验证）或部分（部分再验证）性能特性。（ICH Q2）

耐用性

分析方法的耐用性是衡量其在正常使用时符合预期性能要求的能力。通过故意变化分析方法参数来检验耐用性。（ICH Q14）

样品适用性评估

如果样品的检测响应符合为验证分析方法制定的方法属性的预设可接受标准，则认为样品或样品制备步骤适用。样品适用性和满意的系统适用性测试结果是获得有效分析结果的先决条件。样品适用性通常包括对标准品和供试品之间响应相似性进行评估，并可能包括样品基质不产生干扰信号的要求。（ICH Q14）

专属性/选择性

专属性和选择性均用于描述其他物质对指定分析方法测定某一物质的干扰程度。其他物质可能包括杂质、降解产物、有关物质、基质或操作环境中存在的其他组分。专属性通常用于描述最终状态，明确可以对目标分析物进行检测。选择性则是一个相对术语，用于描述混合物或基质中特定被分析物可被检测且不受具有类似行为的其他组分干扰的程度。（ICH Q2）

系统适用性试验（SST）

开发这些试验项目并用于确认与分析方法相关的测量系统和分析操作是否足以适用于预期分析，并可提高潜在失败的可检测性（ICH Q14）

总分析误差

总分析误差（TAE）是指检测结果中归因于不精密和不准确的总误差。TAE 是方法的系统误差和随机测量误差的总合。（ICH Q14）

验证研究

对既往知识、数据或专项实验的评估，为确定分析方法使用其预期目的而针对性进行的实验。（ICH Q2）

验证试验

论证验证试验是为验证分析方法对其预期目的的适用性而专门设计的实验。（ICH Q2）

多变量术语

校准数据集

涵盖目标操作范围的，已知特性和检测分析结果匹配的一组数据。（ICH Q2）

数据转换

为获得与输出数据更好的相关性并简化模型结构，而对模型输入数据进行的数学运算。（ICH Q14）

独立样品

独立样品是指未包含在多变量模型校准集中的样品。独立样品可与所选校正样品为同一批次。（ICH Q2）

内部测试

内部测试是检查模型分析的特定样品是否产生正确预测（定性或定量）的过程。

内部测试可用于确定潜在变量的最佳数值、估算标准误差及检测潜在离群值。最好使用未包含在校正集中的样品进行内部测试。或者，可以使用校准样品子集进行内部测试，同时暂时将其从模型计算中排除。（ICH Q2）

内部测试集

从具有物理和化学特性的样本中获得的一组数据，其覆盖了与用于构建校准集的样品相似的变异性范围。（ICH Q14）

潜在变量

与测量变量直接相关并用于进一步分析的数学推导变量。（ICH Q2）

模型验证

通过使用独立试验数据挑战模型，并将结果与预定标准进行比较，从而确定模型适用性的过程。对于定量模型，验证涉及使用独立数据集确认校正模型的性能。对于鉴别库，验证涉及对未包含在库中的样品（即挑战样品）进行分析，以证明库模型的辨别能力。（ICH Q2）

模型维护

是多变量模型全生命周期的保障措施，用于确保持续的模型性能，通常包括离群值诊断和由此引发的模型重新开发或变更维护计划的操作。（ICH Q14）

多变量分析方法

通过使用多个输入变量的多变量校正模型而确定结果的分析方法。（ICH Q2）

离群值诊断

能够在多变量分析方法中的异常或非典型数据的检测。（ICH Q14）

参比方法

单独的分析方法，用于获得多变量分析方法中校准样品和验证样品的参考值。（ICH Q2）

参比样本

可代表供试品、特性值已知且用于校准的样品。（ICH Q14）

验证集

用于对校正模型的性能进行独立评估的一组数据，理想情况是在相似的操作范围内进行。（ICH Q14）

6 参考文献

ICH Q14 分析方法开发

7 附件 1 验证试验选择

图 2： 根据分析方法的目的选择验证试验

*限度检测可能不需要

8 附件 2 分析技术例证