令人费解的皮肤副作用阻碍了有前途的HIV疫苗的进展
多次 Moderna 制造的 mRNA 注射策略以磨练强大的抗体陷入困境
Puzzling skin side effects stymie advance of promising HIV vaccine
重振停滞不前的HIV疫苗探索的最有希望的尝试之一遇到了一个看似微不足道但后果重大的障碍：推迟了证明该概念是否有效所需的更大规模试验。在依赖于一系列信使RNA（mRNA）注射的创新疫苗策略的小型安全性和免疫测试中，异常高比例的接受者出现皮疹，擦伤或其他皮肤刺激。
“我们非常认真地对待这一点，”美国国家过敏和传染病研究所艾滋病部门负责人卡尔·迪芬巴赫说，该研究所最近资助了该疫苗的第一阶段试验。研究人员希望了解皮肤问题的原因，以及如何在扩大Moderna生产的疫苗测试之前将其最小化。“如果没有观察到这一发现，我们将更快地采取行动，”疫苗主要赞助商非营利组织IAVI的负责人Mark Feinberg说。
这种复杂的疫苗策略涉及在几个月的时间里注射不同的mRNA，编码HIV表面蛋白或整个分子的各种片段。目标是逐渐引导免疫系统的B细胞产生所谓的广泛中和抗体（bnAbs），能够阻止艾滋病病毒的许多不同变种。艾滋病毒感染者在极少数情况下最终会产生bnAbs，但没有疫苗这样做过 – 这已成为该领域的“圣杯”，南非艾滋病疫苗研究员Linda-Gail Bekker说，他在开普敦大学经营Desmond Tutu HIV中心。
这种HIV疫苗的不同版本已经经历了三个1期试验，但参与者总数不到200人。接受者的反应是令人印象深刻的抗体，这些抗体正在向bnAbs移动，这点燃了人们对疫苗的希望。但皮肤问题——包括荨麻疹（荨麻疹）、瘙痒（瘙痒）和皮肤划痕症（抓挠后的擦伤）——在所有研究中都以明显高的水平发生，其中一项研究中影响了 11 人中的 60 人。
这些HIV疫苗提供相对较高剂量的mRNA，Moderna科学家和其他人认为这可以解释皮肤问题。该公司最初的 COVID-19 mRNA 疫苗使用相同的剂量，并且也与皮肤问题有关，尽管频率要低得多，为 1% 至 3%。（辉瑞-BioNTech合作的COVID-19疫苗也基于mRNA，但剂量低70%，也会引发皮肤问题，但瑞士的一项研究表明，它们发生的频率比Moderna产品低20倍。然而，可能更令人担忧的是，如果问题与多次mRNA注射的累积效应或接受者的遗传背景有关，或者HIV序列本身是造成贴边和荨麻疹的原因。
这些皮肤问题中的大多数很快就解决了，并且没有严重到足以停止任何试验，但研究人员不想将它们最小化。马萨诸塞州总医院的过敏症专家金伯利·布卢门撒尔（Kimberly Blumenthal）说：“在疫苗犹豫不决的时候，至关重要的是不要将荨麻疹视为一种不重要的副作用，”他还发现莫德纳的COVID-19疫苗与荨麻疹发病率较高之间存在联系。
Feinberg同意副作用问题需要研究，但也担心疫苗反对者可能会歪曲问题的范围。“这一发现与其他针对其他病原体的mRNA疫苗的频率不同，”他说。
如果HIV试验中的问题没有浮出水面，研究人员就会更接近于进行甚至启动一项涉及数百人并有安慰剂对照的研究。如果结果是肯定的，3期疗效试验将确定它是否安全、有效，是否应该上市。“我们在路上遇到了这个相当悲惨的颠簸，”贝克尔说。
多个研究小组正在寻求类似的策略来创建bnAbs。Moderna的努力源于生物物理学家William Schief领导的一个项目，他在Scripps Research开发了这个项目，然后将该战略带到了公司，他现在是该公司的副总裁。它利用了这样一个事实，即B细胞从幼稚细胞或生殖细胞开始，然后在感染期间经历一系列突变，这些突变实际上磨练了它们产生的抗体与病毒特定部分结合的能力，并“中和”了它们感染细胞的能力。“种系靶向”疫苗策略依赖于多次注射来使B细胞通过这个成熟过程，最终导致它们产生针对病毒的bnAbs。
“我们称之为启动、牧养和抛光，”斯克里普斯的免疫学家丹尼斯·伯顿（Dennis Burton）解释说。最初，该小组没有使用mRNA。它的疫苗含有一小块HIV病毒表面蛋白，附着在纳米颗粒上，纳米颗粒以一种新颖的方式将其呈现给免疫系统，早期结果很有希望。在 2022 年发表在《科学》杂志上的一篇论文中，Schief 及其同事报告说，在接受疫苗的 36 人中，有 97% 的人产生了 B 细胞抗体基因突变，这些突变是朝着广泛中和的方向发展所需的。
Schief改用mRNA，因为它提供了更大的灵活性，使研究人员能够轻松地微调疫苗的HIV成分。由于流通中的HIV种类繁多，他认为，一种有效的疫苗可能必须触发多达五种不同bnAb的产生。这意味着启动、引导和抛光多个 B 细胞谱系。Schief说，如果没有易于修饰的mRNA，“祝你好运——这是一项艰巨的任务。
NIAID现在计划以较低的剂量重复其中一些Moderna / IAVI HIV疫苗的1期试验。
贝克尔生活在一个艾滋病毒感染者比其他任何国家都多的国家，他仍然希望这种方法能够成功。“我们得读一本激动人心的小说的第一章。”她说，经过数十年开发HIV疫苗的失败尝试，目标仍然紧迫。“去年，全世界有130万人感染了艾滋病毒。我认为找到一个好的解决方案仍然是一个迫切的要求。