四痘混合疫苗 (麻疹、腮腺炎、风疹及水痘混合疫苗 )

四痘混合疫苗 (麻疹、腮腺炎、风疹及水痘混合疫苗 )

ProQuad® Measles, Mumps, Rubella and Varicella Virus Vaccine Live

ProQuad®

麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒活疫苗

肌肉或皮下注射用混悬剂

美国首次批准日期:2005年

————————近期主要变化———————

剂量和用法

剂量和时间表(2.1)2023年2月

接种准备(2.2)2023年8月

2023年2月2日

适应症和用法——————

ProQuad是一种用于12个月至12岁儿童预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的主动免疫疫苗。(1)

—————剂量和用法————

仅用于肌肉或皮下注射。(2.1, 2.3)

单次剂量约为0.5 mL。

。第1剂在12至15月龄时注射。(2.1)

。第2剂在4至6岁时接种。(2.1)

————剂型和强度————

注射用混悬剂(约0.5 mL剂量)作为冻干疫苗提供,使用随附的无菌稀释剂进行复溶。(2.2, 3)

——————————禁忌症——————————

。对疫苗的任何成分过敏。(4.1)

。免疫抑制。(4.2)

。中度或重度发热性疾病。(4.3)

。未经治疗的活动性肺结核。(4.4)

。怀孕。(4.5, 8.1)

—————警告和注意事项—————

。与分别接种M-M-R II和VARIVAX疫苗的儿童相比,12至23月龄的儿童接种ProQuad疫苗(第1剂)后5至12天的发热和热性惊厥发生率较高,这些儿童之前未接种过麻疹、腮腺炎、风疹或水痘疫苗,也没有野生型感染史。对有热性惊厥个人或家族史的人使用ProQuad时要小心。(5.1, 6.1, 6.3)

。对鸡蛋摄入后出现过敏反应或速发型超敏反应的儿童使用ProQuad时应谨慎。(5.2)

。对患有血小板减少症的儿童使用ProQuad时要小心。(5.3)

。如果有先天性或遗传性免疫缺陷的家族史,在使用ProQuad前评估个体的免疫能力。(5.4)

。避免与易患水痘的高危个体密切接触,因为水痘疫苗病毒可能会传播。(5.6)

。免疫球蛋白和其他血液制品不应与ProQuad同时使用。(5.7, 7.1)

。接种ProQuad疫苗后6周内避免使用水杨酸盐。(5.8, 7.2, 17)

——————————不良反应—————————

。在≥5%接种ProQuad疫苗的受试者中报告的最常见疫苗相关不良事件为:

。注射部位反应(疼痛/压痛/酸痛、红斑和肿胀)

。发热

。易怒。(6.1)

。ProQuad疫苗接种者报告的系统性疫苗相关不良事件发生率显著高于同时接种组分疫苗的接种者,这些不良事件包括:

。发热

。麻疹样皮疹。(6.1)

要报告可疑的不良反应,请拨打1-877-888-4231联系默克公司或拨打1-800-822-7967联系VAERS或www.vaers.hhs.gov .

———————药物相互作用——————

。与ProQuad疫苗同时使用免疫球蛋白和其他血液制品可能会干扰预期的免疫反应。(7.1)

。ProQuad疫苗接种可能导致纯化蛋白衍生物(PPD)结核菌素皮肤敏感性暂时降低。(7.4)

。ProQuad可与以下药物同时接种b型流感嗜血杆菌结合疫苗和/或乙肝疫苗在不同的注射部位。(7.5)

。ProQuad可与7价肺炎球菌结合疫苗和/或甲型肝炎疫苗(灭活疫苗)在不同的注射部位同时接种。(7.5)

—————在特定人群中使用————

怀孕:不要给怀孕的女性 接种ProQuad。接种ProQuad疫苗后3个月内应避免怀孕。(4.5, 8.1, 17)

有关患者咨询信息,请参见第17节

FDA批准的患者标签。

修订日期:2023年8月

完整的处方信息:内容*

1适应症和用法

2剂量和用法

2.1剂量和时间表

2.2接种准备

2.3 接种

3剂型和强度

4禁忌症

4.1过敏

4.2免疫抑制

4.3中度或重度发热疾病

4.4未治疗的活动性肺结核

4.5怀孕

5警告和注意事项

5.1发热和高热惊厥

5.2对鸡蛋过敏

5.3血小板减少症

5.4免疫缺陷家族史

5.5在艾滋病毒感染者中的使用

5.6疫苗病毒传播的风险

5.7免疫球蛋白和输血

5.8水杨酸盐疗法

6不良反应

6.1临床试验经验

6.2上市后体验

6.3上市后观察性安全性监督研究

7药物相互作用

7.1免疫球蛋白和输血

7.2水杨酸盐

7.3皮质类固醇和免疫抑制药物

7.4药物/实验室检测相互作用

7.5与其他疫苗一起使用

8在特定人群中使用

8.1怀孕

8.2哺乳

8.4儿科使用

8.5老年用药

11描述

12临床药理学

12.1作用机制

12.6疫苗接种后抗体反应的持久性

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

14项临床研究

15参考文献

16如何供应/储存和搬运

17患者咨询信息

*未列出完整处方信息中省略的章节或小节。

完整的处方信息

1适应症和用法

ProQuad是一种用于12个月至12岁儿童预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的主动免疫疫苗。

2剂量和用法

仅用于肌肉注射或皮下注射

2.1剂量和时间表

单剂量的ProQuad约为0.5mL。

第1剂在12至15月龄时接种,但可以在12岁前的任何时候接种。

第2剂在4至6岁时接种。

接种一剂含麻疹成分的疫苗和接种一剂ProQuad疫苗之间应至少间隔1个月。接种一剂水痘疫苗和接种ProQuad疫苗之间应至少间隔3个月。

2.2接种准备

ProQuad的无菌稀释液以小瓶或预装注射器的形式提供。

无菌稀释剂瓶

每次注射和/或重新配制疫苗时使用不含防腐剂、防腐剂和洗涤剂的无菌注射器,因为这些物质可能会使活病毒疫苗失活。要重新配制,请使用ProQuad附带的无菌稀释液小瓶。无菌稀释剂不含防腐剂或其他可能使疫苗病毒失活的抗病毒物质。

要重新配制疫苗,请从小瓶中取出所提供的全部无菌稀释液,并缓慢注入冻干疫苗小瓶中。轻轻搅拌至完全溶解。如果冻干疫苗不能溶解,则丢弃。

只要溶液和容器允许,注射用药品在接种前应目视检查是否有颗粒物质和变色。接种前,目视检查复溶前后的疫苗。重构前,冻干疫苗是白色至淡黄色的致密结晶塞。复溶后,ProQuad是一种清澈的淡黄色至浅粉色液体。如果存在微粒或出现变色,请勿使用复溶疫苗。

抽出并注射全部量的复溶疫苗。

复溶后立即接种ProQuad。如果不立即使用,复溶疫苗可以在室温下避光储存长达30分钟。如果未在30分钟内使用,请丢弃复溶疫苗。

无菌稀释液预填充注射器要重新配制,请使用疫苗附带的预充式无菌稀释剂注射器,因为它不含防腐剂或其他可能使疫苗病毒失活的抗病毒物质。

将针头连接到预填充注射器上。

将预装注射器中的全部无菌稀释液缓慢注入冻干疫苗瓶中,重新配制疫苗。轻轻搅拌至完全溶解。如果冻干疫苗不能溶解,则丢弃。

只要溶液和容器允许,注射用药品在接种前应目视检查是否有颗粒物质和变色。接种前,目视检查复溶前后的疫苗。重构前,冻干疫苗是白色至淡黄色的致密结晶塞。复溶后,ProQuad是一种清澈的淡黄色至浅粉色液体。如果存在微粒或出现变色,请勿使用复溶疫苗。

抽出并注射全部量的复溶疫苗。

复溶后立即接种ProQuad。如果不立即使用,复溶疫苗可以在室温下避光储存长达30分钟。如果未在30分钟内使用,请丢弃复溶疫苗。

2.3 接种

肌肉或皮下注射疫苗。

3剂型和强度

ProQuad是一种注射用混悬剂,作为冻干疫苗的单剂量小瓶提供,使用随附的无菌稀释剂进行复溶【参见剂量和接种(2.2)以及如何供应/储存和处理(16)】。复溶后的单次剂量约为0.5mL。

4禁忌症

4.1过敏

请勿将ProQuad用于对疫苗的任何成分(包括明胶){1}或前一剂M-M-R II(麻疹、腮腺炎、风疹活疫苗)、ProQuad或VARIVAX(水痘病毒活疫苗)疫苗或任何其他麻疹、腮腺炎和风疹或水痘疫苗有过敏史的个人。不要对有新霉素过敏史的人使用ProQuad【参见说明(11)】.

4.2免疫抑制

请勿将ProQuad疫苗用于因疾病或药物治疗而导致免疫缺陷或免疫抑制的个人。据报道,免疫功能低下的个体因不小心接种了含麻疹成分的疫苗而直接导致麻疹包涵体脑炎{ 2 }(MIBE)、肺炎{3}和死亡。在该人群中,也有传播性腮腺炎和风疹疫苗病毒感染的报告。据报道,免疫抑制或免疫缺陷者在无意中接种了含水痘的疫苗后出现了播散性水痘疾病和广泛的疫苗相关皮疹{4}。

4.3中度或重度发热疾病

不要将ProQuad用于伴有发热的>101.3℉(>38.5℃)的活动性发热性疾病的患者使用。

4.4未治疗的活动性肺结核

请勿将ProQuad疫苗用于未经治疗的活动性肺结核患者。

4.5怀孕

不要对怀孕或计划在未来3个月内怀孕的人使用ProQuad【参见特定人群用药(8.1)和患者咨询信息(17)】。

5警告和注意事项

5.1发热和高热惊厥

与同时接种第1剂M-M-R II和VARIVAX的儿童相比,12至23月龄的儿童接种ProQuad(第1剂)后5至12天内,未接种过麻疹、腮腺炎、风疹或水痘疫苗且无野生型感染史的儿童会出现较高的发热和高热惊厥率【参见不良反应(6.3)】。对有热性惊厥个人或家族史的人使用ProQuad时要小心。

5.2对鸡蛋过敏

有过敏反应、类过敏反应或其他即时反应病史的个人(例如麻疹、口腔和咽喉肿胀、呼吸困难、低血压或休克)在接种ProQuad疫苗后发生速发型超敏反应的风险可能会增加。在考虑为这些人接种疫苗之前,应评估潜在风险和已知益处【参见禁忌症(4.1)】{5}.

5.3血小板减少症

在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后的4-6周内,曾报告过短暂的血小板减少症。仔细评估血小板减少症儿童或接种前一剂麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后出现血小板减少症的儿童接种疫苗的潜在风险和益处[参见不良反应(6.2)]{6-8}.

5.4免疫缺陷家族史

有先天性或遗传性免疫缺陷家族史的个体应推迟接种疫苗,直到该个体的免疫状态得到评估并且该个体被发现具有免疫能力。

5.5在艾滋病毒感染者中的使用

免疫实践咨询委员会(ACIP)对HIV感染者使用水痘疫苗提出了建议。

5.6疫苗病毒传播的风险

上市后经验表明,导致水痘感染(包括传播性疾病)的水痘疫苗病毒(Oka/Merck)传播可能发生在疫苗接种者(出现或未出现水痘样皮疹)和水痘易感接触者(包括健康和高风险个体)之间。

易患水痘的高危人群包括:

。免疫功能低下的个体;

。无水痘阳性病史或既往感染实验室证据的孕妇;

。母亲无水痘阳性病史或先前感染的实验室证据的新生儿,以及妊娠<28周出生的所有新生儿,无论母亲的水痘免疫力如何。

疫苗接种者应尽量避免在接种疫苗后6周内与易患水痘的高危人群密切接触。在不可避免与易患水痘的高危个体接触的情况下,应权衡水痘疫苗病毒传播的潜在风险与获得和传播野生型水痘病毒的风险。

在接种疫苗后7至28天,大多数易感个体的鼻子或喉咙会排出少量减毒活风疹病毒。没有证实的证据表明这种病毒会传染给与接种者接触的易感者。因此,通过密切个人接触传播虽然被认为是一种理论上的可能性,但并不被视为重大风险。然而,已有记录表明风疹疫苗病毒通过母乳传播给婴儿【参见特定人群的使用(8.2)】.

没有关于更弱的恩德斯埃德蒙斯顿麻疹病毒株或杰里尔林恩腮腺炎病毒株从疫苗接种者向易感接触者传播的报告。

5.7免疫球蛋白和输血

免疫球蛋白(IG)和其他血液制品不应与ProQuad同时使用【参见药物相互作用(7.1)】。这些产品可能含有干扰疫苗病毒复制并降低预期免疫反应的抗体。

ACIP对含抗体产品和活病毒疫苗的接种间隔提出了具体建议。

5.8水杨酸盐疗法

由于雷氏综合征与水杨酸盐治疗和野生型水痘感染有关,在接种ProQuad疫苗后的六周内,避免在12个月至12岁的儿童和青少年中使用水杨酸盐(阿司匹林)或含水杨酸盐的产品【参见药物相互作用(7.2)和患者咨询信息(17)】.

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的,因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。临床试验期间报告的疫苗相关不良反应被研究调查人员评估为可能、很可能或肯定与疫苗相关,总结如下。

12至23月龄的儿童接种单剂ProQuad

在4项随机临床试验中,对4497名12至23月龄的儿童进行了ProQuad皮下注射,但未同时注射其他疫苗。ProQuad的安全性与M-M-R II和VARIVAX在不同注射部位同时接种(N=2038)的安全性进行了比较。ProQuad的安全性与成分疫苗相似。这些研究中的儿童在接种疫苗后使用疫苗接种报告卡辅助监测进行了长达42天的监测。每组中98%的儿童都获得了安全性随访。少数接种ProQuad的受试者(<0.1%)因不良反应而中止研究。接种第1剂ProQuad后,这些研究中受试者的种族分布如下:65.2%为白人;13.1%的非裔美国人;西班牙裔占11.1%;5.8%的亚太裔;其他4.5%;和0.2%的美国印第安人。对照组的种族分布与接种ProQuad的组相似。在接种第1剂ProQuad疫苗后的研究中,男性和女性的比例分别为52.5%和47.5%。对照组的性别分布与接种ProQuad的组相似。表1显示了在ProQuad或M-M-R II和VARIVAX受试者中观察到的疫苗相关注射部位和全身不良反应,发生率至少为1%。与在不同注射部位同时接种第1剂M-M-R II和VARIVAX的个体相比,在接种第1剂ProQuad的个体中报告的系统性疫苗相关不良反应的发生率明显更高。这些不良反应包括发热(≥102℉【≥38.9℃】口服等效或异常)(分别为21.5 %和14.9 %,风险差异6.6 %,95% CI:4。6和8。5)和麻疹样皮疹(分别为3.0 %和2.1 %,风险差异1.0发热和麻疹样皮疹通常在接种疫苗后5至12天内出现,持续时间短,并在无长期后遗症的情况下消退据报告,接种ProQuad的患者注射部位疼痛/压痛/酸痛的发生率在统计学上低于在不同注射部位同时接种M-M-R II和VARIVAX的患者(分别为22.0%和26.8%,风险差异-4.8%,95% CI:-7.1、-2.5)。ProQuad受试者比M-M-R II和VARIVAX受试者更常见的唯一疫苗相关注射部位不良反应是注射部位皮疹(分别为2.4%和1.6%,风险差异为0.9%,95% CI为0.1和1.5)。

表1:在12-23月龄接种1剂 ProQuad或M-M-R-II和VARIVAX的儿童中有≥1%的疫苗相关注射部位和全身不良反应(接种后0-42天)

不良反应 ProQuad

(N=4497)

(n=4424)

%

M-M-R II 和 VARIVAX

(N=2038)

(n=1997)

%

注射部位反应*
疼痛/触痛/酸痛 22.0 26.7
红斑 14.4 15.8
肿胀 8.4 9.8
瘀癍 1.5 2.3
皮疹 2.3 1.5
系统性反应
发烧 21.5 14.9
过敏性 6.7 6.7
麻疹样皮疹 3.0 2.1
水痘样皮疹 2.1 2.2
皮疹(未另行说明) 1.6 1.4
上呼吸道感染 1.3 1.1
病毒性皮疹 1.2 1.1
腹泻 1.2 1.3

* M-M-R II和VARIVAX的注射部位不良反应基于接种任一疫苗时发生的情况。

†指定一个被引起的不良反应。仅在疫苗接种后第0天至第4天征求注射部位的不良反应。。

‡报告为温度升高(≥102℉,口服当量)或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

接种第1剂ProQuad后,在<1%的受试者中观察到风疹样皮疹。

在这些临床试验中,在2108名12至23月龄的健康受试者中报告了两例带状疱疹病例,这些受试者接种了第1剂ProQuad疫苗并随访1年。这两个病例都不引人注目,没有后遗症的报告。

接种第2剂ProQuad疫苗的15至31月龄的儿童

在5项临床试验中,在12至23月龄时,2780名健康儿童皮下接种ProQuad疫苗(第1剂),然后在大约3至9个月后接种第2剂。注射第2剂ProQuad后,这些研究中受试者的分布如下:64.4%为白人;非裔美国人占14.1%;西班牙裔占12.0%;其他5.9%;3.5%亚洲/太平洋地区;和0.1%的美国印第安人。接种第2剂ProQuad疫苗后,研究中的性别分布为男性51.5%,女性48.5%。这些开放标签研究中的儿童在接种疫苗后使用疫苗接种报告卡辅助监测进行了至少28天的监测。总体上对大约97%的儿童进行了安全性随访。表2显示了在注射第1剂和第2剂ProQuad后观察到的疫苗相关注射部位和全身不良反应,发生率至少为1%。在这些试验中,ProQuad(第2剂)后的全身不良反应的总体发生率与第1剂相当或低于第1剂。在这些试验中同时接种ProQuad第1剂和第2剂治疗并随访发热的儿童子组(N=2408)中,在第2剂治疗后1至28天观察到发热≥102.2℉(≥38.9℃)的频率(10.8%)明显低于第1剂治疗后(19.1%)(风险差异8.3%,95% CI: 6.4,10.3)。接种第2剂疫苗后5至12天出现≥102.2℉(≥38.9℃)发烧的报告频率(3.9%)也显著低于第1剂疫苗后(13.6%)(风险差异9.7%,95% CI: 8.1,11.3)。在接种两种剂量并报告了注射部位反应的儿童子组中(N=2679),与ProQuad(第1剂)相比,ProQuad(第2剂)治疗后出现注射部位红斑的频率明显更高(分别为12.6%和10.8%,风险差异-1.8,95%可信区间:-3.3、-0.3);然而,注射部位的疼痛和压痛在第2剂(16.1%)后明显低于第1剂(21.9%)(风险差异为5.8%,95% CI为4.1,7.6)。两名儿童在ProQuad(第2剂)后出现高热惊厥;两次高热惊厥都被认为与并发的病毒性疾病有关【参见不良反应(6.3)和临床研究(14)】。这些研究不是为了检测ProQuad受试者与M-M-R II和VARIVAX受试者之间热性惊厥率的差异而设计的,也没有统计学依据。尚未在一项比较ProQuad(第2剂)后的发病率与合并M-M-R II(第2剂)和VARIVAX(第2剂)后的发病率的临床研究中评估热性惊厥的风险【参见不良反应(6.1),4至6岁的儿童在初次接种M-M-R II和VARIVAX疫苗后接种ProQuad疫苗】。

表2:在12-23月龄时接种1剂 ProQuad和15-31月龄(接种后1-28天)接种第2剂 ProQuad的儿童中1%的疫苗相关注射部位和全身不良反应

不良反应 ProQuad

第1剂

(N=3112)

(n=3019)

%

ProQuad

第2剂

(N=2780)

(n=2695)

%

注射点
疼痛/触痛/酸痛* 21.4 15.9
红斑* 10.7 12.4
肿胀* 8.0 8.5
注射部位擦伤 1.1 0.0
系统的
发烧*,† 20.4 8.3
过敏性 6.0 2.4
麻疹样/风疹样皮疹 4.3 0.9
水痘样/水疱性皮疹 1.5 0.1
腹泻 1.3 0.6
上呼吸道感染 1.3 1.4
皮疹(未另行说明) 1.2 0.6
流鼻涕 1.1 1.0

*表示引起的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。

†报告温度升高或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

在接种M-M-R II和VARIVAX疫苗后接种ProQuad疫苗的4至6岁儿童

在一项双盲临床试验中,799名在研究开始前至少1个月接种M-M-R II和VARIVAX的4至6岁健康儿童被随机分组,分别在不同的注射部位接种ProQuad皮下注射和安慰剂治疗(N=399)、M-M-R II和安慰剂治疗(N=205)或M-M-R II和VARIVAX(N=195)【参见临床研究(14)】。这些研究中的儿童在接种疫苗后使用疫苗接种报告卡辅助监测进行了长达42天的监测。对每组中>98%的儿童进行了安全性随访。接种一剂ProQuad后,研究受试者的种族分布如下:78.4%为白人;12.3%的非裔美国人;西班牙裔占3.8%;其他3.5%;以及2.0%的亚太裔。接种一剂ProQuad后的性别分布为男性52.1%,女性47.9%。表3显示了注射第1剂和第2剂ProQuad后观察到的注射部位和全身不良反应,发生率至少为1%【参见临床研究(14)】。

表3:在先前接种了M-M-R II和VARIVAX疫苗的儿童,这些儿童接种了ProQuad +安慰剂、M-M-R II +安慰剂或M-M-R II + VARIVAX疫苗中报告疫苗相关的注射部位和全身不良反应≥1%

不良反应 ProQuad + Placebo

(N=399)

(n=397)

%

M-M-R II + Placebo

(N=205)

(n=205)

%

M-M-R II +

VARIVAX

(N=195)

(n=193)

%

系统的

发烧r*,†

咳嗽

过敏性

头痛

流鼻涕

鼻咽炎

呕吐

上呼吸道感染

2.5

1.3

1.0

0.8

0.5

0.3

0.3

0.0

2.0

0.5

0.5

1.5

1.0

1.0

1.0

0.0

4.1

0.5

1.0

1.6

0.5

1.0

0.5

1.0

ProQuad % 安慰剂

%

M-M-R II % 安慰剂

%

M-M-R II % VARIVAX %
注射点

疼痛*

红斑*

肿胀*

淤伤

皮疹

瘙痒

小瘤

41.1

24.4

15.6

3.5

1.5

1.0

0.0

34.5

13.4

8.1

3.8

1.3

0.3

0.0

36.6

15.6

10.2

2.4

0.0

0.0

0.0

34.1

14.1

8.8

3.4

0.0

0.0

0.0

35.2

14.5

7.8

1.6

0.5

0.0

0.0

36.8

15.5

10.9

2.1

0.0

1.0

1.0

*表示引起的不良反应。注射部位不良反应仅在第1天至第5天征集

接种疫苗后。

报告温度升高(≥102℉,口服等效物)或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

评估与其他疫苗同时使用的试验的安全性

ProQuad与白喉和破伤风类毒素、无细胞百日咳吸附疫苗(DTaP)和b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)以及乙型肝炎(重组)疫苗一起接种

在一项开放标签的临床试验中,1434名儿童随机接种皮下注射的ProQuad,同时注射白喉和破伤风类毒素以及吸附无细胞百日咳疫苗(DTaP)和b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)和乙型肝炎(重组)疫苗同时接种(N=949)或不同时接种ProQuad疫苗和6周后接种其他疫苗(N=485)。治疗组之间未报告有临床意义的不良事件差异【参见临床研究(14)】。接种ProQuad的研究受试者的种族分布如下:70.7%为白人;10.9%为亚太裔;10.7%的非裔美国人;西班牙裔占4.5%;其他3.0%;和0.2%的美国印第安人。接种ProQuad的研究受试者的性别分布为53.6%的男性和46.4%的女性。

ProQuad与7价肺炎球菌结合疫苗和/或甲型肝炎灭活疫苗一起接种

在一项开放标签临床试验中,1027名12至23月龄的健康儿童随机皮下注射ProQuad疫苗(第1剂)和7价肺炎球菌结合疫苗(第4剂),同时接种(N=510)或在不同的门诊就诊时不同时接种(N=517)。研究对象的种族分布如下:白人占65.2%;非裔美国人占15.1%;西班牙裔占10.0%;其他6.6%;以及3.0%的亚太裔。研究对象的性别分布为男性占54.5%,女性占45.5%。表4显示了在与7价肺炎球菌结合疫苗同时或不同时接种的ProQuad受试者中观察到的注射部位和全身不良反应,发生率至少为1%。据报告,合并治疗组和非合并治疗组的不良反应无临床显著差异【参见临床研究(14)】.

表4:在首次就诊时(接种疫苗后1至28天)同时或不同时接种了ProQuad(第1剂)和PCV7*(第4剂)的儿童中,报告了疫苗相关的注射部位和全身不良反应≥1%的病例

不良反应 ProQuad + PCV7

(N=510)

(n=498)

%

PCV7

(N=258)

(n=250)

%

ProQuad

(N=259)

(n=255)

%

注射点ProQuad
疼痛 24.9 N/A 24.7
红斑 12.4 N/A 11.0
肿胀 10.8 N/A 7.5
淤伤 2.0 N/A 1.6
注射点PCV7
疼痛 30.5 29.6 N/A
红斑 21.1 24.4 N/A
肿胀 17.9 20.0 N/A
淤伤 1.6 1.2 N/A
系统的
发烧†,‡ 15.5 10.0 15.3
麻疹样皮疹 4.4 0.8 5.1
过敏性 3.8 3.6 3.5
上呼吸道感染 1.6 0.8 1.2
水痘样/水疱性皮疹 1.6 0.0 1.2
腹泻 0.8 1.2 1.2
呕吐 0.6 0.8 1.2
皮疹 0.4 0.0 1.2
嗜睡 0.0 0.0 1.2

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗,第4剂。

表示引发的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。

报告的体温升高(≥102℉,口服等效物)或异常。

N/A=不适用。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

在一项开放性临床试验中,699名12至23月龄的健康儿童随机接种2剂VAQTA(甲型肝炎灭活疫苗)(N=352)或2剂VAQTA与2剂ProQuad同时皮下注射(N=347),间隔至少6个月。另有1101名受试者间隔至少6个月单独接种2剂VAQTA(非随机),导致1453名受试者单独接种2剂VAQTA(1101名非随机,352名随机),347名受试者同时接种2剂VAQTA和ProQuad(均随机)。接种一剂ProQuad后,研究受试者的种族分布如下:47.3%为白人;西班牙裔占42.7%;其他5.5%;2.9%的非裔美国人;以及1.7%的亚太裔。接种一剂ProQuad后,研究受试者的性别分布为49.3%为男性,50.7%为女性。表5和表6分别显示了在接种VAQTA和ProQuad的受试者中观察到的疫苗相关注射部位不良反应(接种疫苗后第1至5天)和全身不良事件(VAQTA接种后第1至14天以及ProQuad接种后第1至28天)。此外,在随机队列中,在每次接种疫苗后的14天内,与接种第1剂疫苗但未接种第1剂疫苗的受试者(10.8%)相比,接种第1剂疫苗并同时接种第1剂疫苗的受试者(22.0%)的发烧率(包括所有疫苗相关和非疫苗相关报告)显著更高。然而,与接种第2剂VAQTA但未接种第2剂VAQTA的受试者相比,接种第2剂VAQTA并同时接种ProQuad的受试者的发热率并未显著升高(12.5%)/ProQuad(9.4%)。在事后分析中,第1剂的这些比率有显著差异(相对风险(RR)为2.03【95% CI:1.42,2.94】),而第2剂的这些比率没有显著差异(RR为1.32【95% CI:0.82,2.13】)。注射第2剂疫苗后的注射部位不良反应和其他全身不良事件的发生率低于同时接种第1剂疫苗后的发生率。

表5:在接种VAQTA或VAQTA和ProQuad后1-5天接种VAQTA或VAQTA的儿童中,1%报告了疫苗相关注射部位不良反应

第1剂 第2剂
不良反应 VAQTA

(N=1453)

(n=1412)

%

ProQuad +

VAQTA

(N=347)

(n=328)

%

VAQTA

(N=1301)

(n=1254)

%

ProQuad + VAQTA

(N=292)

(n=264)

%

注射点 – VAQTA疼痛*

红斑*

肿胀*

注射部位擦伤

29.2

13.5

7.1

1.9

27.1

12.5

9.1

2.4

30.1

14.3

9.0

1.0

25.0

11.7

8.0

0.8

注射点ProQuad

疼痛*

红斑*

肿胀*

注射部位擦伤

N/A

N/A

N/A

N/A

30.5

13.4

6.7

1.5

N/A

N/A

N/A

N/A

26.2

12.9

6.5

0.4

*表示引起的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。N/A=不适用。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

表6:在接种VAQTA*或ProQuad同时接种VAQTA的接种VAQTA或ProQuad和VAQTA疫苗后1至14天以及接种ProQuad和VAQTA疫苗后1至28天的儿童中报告中报告疫苗相关的全身≥1%不良反应

不良反应 第1剂 第2剂
第1至14天 第1至28天 第1至14天 第1至28天
VAQTA

(N=1453)

(n=1412)

%

ProQuad +

VAQTA

(N=347)

(n=328)

%

ProQuad +

VAQTA(N=347)

(n=328)

%

VAQTA(N=1301)

(n=1254)

%

ProQuad +

VAQTA

(N=292)

(n=264)

%

ProQuad +

VAQTA

(N=291)

(n=263)

%

发烧‡,§

过敏性

麻疹样皮疹

流鼻涕

腹泻

咳嗽

呕吐

5.7

5.8

0.0

0.6

1.5

0.6

1.1

14.9

7.0

3.4

2.7

1.8

2.1

0.3

15.2

7.3

3.4

3.0

2.4

2.1

0.9

4.1

3.5

0.0

0.6

1.7

0.2

0.6

8.0

5.3

1.1

1.1

0.4

0.8

0.8

8.4

5.3

1.1

2.7

0.8

1.5

1.1

*在疫苗接种后14天内收集了单独使用VAQTA的受试者的全身不良事件。

†VAQTA的全身不良反应安全性随访为14天,ProQuad + VAQTA为28天。

‡表示引起的不良反应。

‡报告温度升高或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

在一项开放标签临床试验中,653名12至23月龄的儿童随机接种第1剂ProQuad与VAQTA和7价肺炎球菌结合疫苗同时皮下注射(N=330)或第1剂ProQuad与7价肺炎球菌结合疫苗同时皮下注射,然后在6周后接种VAQTA(N = 323)。大约6个月后,受试者同时接种第2剂ProQuad和VAQTA,或分别接种第2剂ProQuad和VAQTA。研究对象的种族分布如下:白人占60.3%;非裔美国人占21.6%;西班牙裔占9.5%;其他7.2%;1.1%亚洲/太平洋地区;和0.3%美国印第安人。研究对象的性别分布为男性50.7%,女性49.3%。表7和表8显示了在同时接种ProQuad、VAQTA和7价肺炎球菌结合疫苗以及ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的受试者中观察到的疫苗相关注射部位和全身不良反应,发生率至少为1%。在接种第1剂ProQuad疫苗后的28天内,同时接种3种疫苗的受试者的发烧率(包括所有疫苗相关和非疫苗相关报告)与接种ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的受试者的发烧率(42.7%)相当。与单独使用ProQuad和VAQTA的受试者(17.0%)相比,同时使用ProQuad和VAQTA的受试者在第2剂ProQuad后28天内的发烧率也相当。在事后分析中,这些差异在ProQuad(第1剂)(RR 0.90【95% CI:0.75,1.09】)和第2剂(RR 1.02【95% CI:0.70,1.51】)后均无统计学意义。治疗组之间未报告临床上显著的不良反应差异【参见临床研究(14)】.

表7:在同时接种+ VAQTA + PCV7*或单独接种VAQTA后同时接种+PCV7的儿童报告了≥1%疫苗相关注射部位不良反应( 接种1剂ProQuad后1-5天)

不良反应 第1剂 第2剂
VAQTA +

ProQuad +

PCV7

(N=330)

(n=311)

%

只VAQTA,然后是ProQuad+PCV7(N = 323)

(n=302)

%

VAQTA + ProQuad

(N=273)

(n=265)

%

只VAQTA,然后是ProQuad(N=240)

(n=230)

%

ProQuad注射点

疼痛/压痛

红斑

肿胀

淤伤

VAQTA注射点

疼痛/压痛

红斑

肿胀

淤伤

皮疹

PCV7注射点

疼痛/压痛

红斑

肿胀

淤伤

21.2

13.5

7.4

1.9

20.6

9.6

6.8

1.3

1.0

25.4

16.4

13.2

0.6

24.2

11.9

10.9

1.3

15.3

11.7

9.5

1.1

0.0

27.6

16.6

14.3

1.7

18.1

10.6

8.3

0.8

17.5

9.1

6.1

1.1

0.4

N/A

N/A

N/A

N/A

17.0

13.0

11.7

0.4

20.3

12.7

7.6

1.6

0.4

N/A

N/A

N/A

N/A

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。VAQTA=甲肝灭活疫苗

表示引发的不良反应。注射部位不良反应仅在每个疫苗注射部位接种疫苗后第1至5天出现。

NA=不适用。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

表8:在同时接种ProQuad + VAQTA + PCV7*或单独接种VAQTA后的儿童中报告≥1%疫苗相关的全身不良反应(接种第1剂ProQuad后1至28天)

不良反应 第1剂 第2剂
VAQTA +

ProQuad + PCV7

(N=330)

(n=311)

%

单独使用VAQTA,然后是ProQuad + PCV7

N = 323)

(n=302)

%

VAQTA + ProQuad

(N=273)

(n=265)

%

只有VAQTA,然后是ProQuad(N=240)

(n=230)

%

发烧†,‡

过敏性

麻疹样皮疹

水痘样皮疹

皮疹(未特别指明)腹泻

上呼吸道感染

病毒感染

流鼻涕

26.4

4.8

2.3

1.0

1.3

1.3

1.0

1.0

0.0

27.2

6.3

4.0

1.7

1.3

1.3

1.3

0.7

0.7

9.1

1.9

0.0

0.0

0.0

0.4

1.1

0.0

1.1

9.6

1.3

0.0

0.0

0.9

1.3

0.9

0.0

0.0

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

表示引发的不良反应。

报告温度升高或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

在法国进行的一项随机开放标签临床试验(NCT00402831)中,405名12至18月龄的儿童接种了2剂ProQuad,间隔30天(非美国许可的间隔),通过肌肉注射(n=202)或皮下注射(n=203)途径接种。在总人口中,50.9%为男性,平均年龄为13.3月龄。父母或监护人使用标准化日记卡记录局部和全身征求的不良反应。接种疫苗后4天记录局部引发的反应,接种疫苗后28天记录全身引发的不良反应。如果参与者出现皮疹或腮腺炎样疾病,父母和/或监护人应尽快联系研究者进行检查,且不得晚于症状出现后72小时。主要研究者将任何皮疹的性质描述为麻疹样、风疹样、水痘样或“其他”。研究调查人员分别在第1剂和第2剂接种后30天和42天与参与者或参与者的法定监护人一起审查日记卡,以确保与方案定义一致。下面的表9和表10显示了根据研究研究者的最终评估得出的不良反应频率。

表9.通过肌肉注射或皮下途径首次接种ProQuad后引起不良反应的参与者比例

肌肉

N=202

*

皮下

N=203

*

引起的局部注射部位不良反应(第0至4天)*
红斑 5.0 14.3
轻微 4.5 12.8
温和 0 1.5
严重 0 0
消失 0.5 0
疼痛 10.9 5.9
轻微 8.9 3.9
温和 2.0 2.0
严重 0 0
肿胀 1.0 3.9
轻微 1.0 3.9
温和 0 0
严重 0 0
引发的全身不良反应(第0至28天)
麻疹/麻疹样皮疹 0.5 2.0
风疹/风疹样皮疹 3.0 3.0
水痘/水痘样皮疹 1.0 0.5
带状疱疹/带状疱疹样皮疹 0 0
腮腺炎样疾病 0.5 0
发热(体温≥38.0℃), 62.8 68.3
38.0-38.5℃ 21.1 17.6
˃38.5-39.0℃ 18.1 21.6
˃39.0-39.5℃ 14.1 18.1
˃39.5-40.0℃ 7.0 9.0
˃40.0℃ 2.5 2.0

n =该组中的参与者总数

*第1剂接种后(0-28天),出现了一例注射部位风疹样皮疹和一例注射部位水痘样皮疹。据报道,这两种情况都发生在皮下注射组。

注射部位反应强度:轻度或≤2.5厘米;中度或>2.5至≤5.0厘米;重度或>5.0厘米。

疼痛强度:轻度:意识到症状但容易耐受;中度:绝对表现得像是出了什么问题;重度:极度疼痛或无法进行日常活动。

发烧的百分比是在体温测量有效的人群中定义的。IM组的3名参与者和SC组的4名参与者没有测量体温,因此被排除在分母之外;导致分别为N=199和N=199。

在肠内注射组中,96.0%的发烧通过直肠测量途径记录在案,4.0%的发烧记录在案

只能通过腋下的测量路线。在SC组中,99.3%的发烧通过直肠测量途径记录,0.7%的发烧仅通过腋窝测量途径记录。

表10.通过肌肉内或皮下途径报告在注射ProQuad第2剂后引起不良反应的参与者的比例

肌肉

N=201

*

皮下

N=200

*

引起的局部注射部位不良反应(第0至4天)*
红斑 15.4 27.0
轻微 13.9 22.5
温和 1.0 4.5
严重 0 0
消失 0.5 0
疼痛 10.0 10.0
轻微 9.0 7.0
温和 0.5 3.0
严重 0.5 0
肿胀 6.0 12.5
轻微 5.0 11.0
温和 1.0 1.0
严重 0 0
消失 0 0.5% (1/200)
引发的全身不良反应(第0至28天)
麻疹样皮疹 0 1.0
风疹样皮疹 2.0 1.0
水痘样皮疹 0 2.0
带状疱疹样皮疹 0 0
腮腺炎样疾病 0.5 0
发热(体温≥38.0℃)§,¶ 50.0 47.2
38.0至38.5℃ 13.8 16.4
˃38.5-39.0℃ 18.4 10.8
˃39.0-39.5℃ 11.2 11.3
˃39.5-40.0℃ 5.6 7.2
˃40.0℃ 1.0 1.5

n =该组中的参与者总数

*第2次接种后(0-28天),仅出现1次注射部位麻疹样皮疹,这是在皮下注射中报告的

团体。

注射部位反应强度:轻度或≤2.5厘米;中度或>2.5至≤5.0厘米;重度或>5.0厘米。

疼痛强度:轻度:意识到症状但容易耐受;中度:绝对表现得像是出了什么问题;重度:极度疼痛或无法进行日常活动。

发烧的百分比是在体温测量有效的人群中定义的。IM组的5名参与者和SC组的5名参与者没有测量体温,并被排除在分母之外;分别导致N=196和N=195。

在肠内注射组中,95.9%的发烧通过直肠测量途径记录在案,4.1%的发烧记录在案

只能通过腋下的测量路线。在SC组中,98.9%的发烧通过直肠测量途径记录,1.1%的发烧仅通过腋窝测量途径记录。

使用日记卡记录主动不良事件(接种疫苗1和2后0-28天)和严重不良事件(第0天至最后一次就诊),并辅以医学审查。在第30天和第42天的现场访问期间,未经引起的不良事件数据被转录到研究数据库中。在第1剂和第2剂后,每组的严重不良事件发生率分别为1%和0.5%。发生的严重不良事件均被认为与研究疫苗接种无关。

带状疱疹

ProQuad和VARIVAX均含有Oka/Merck水痘病毒疫苗株。因此,VARIVAX的临床试验数据与ProQuad相关。总体而言,已有9454名健康儿童(12个月至12岁)和1648名青少年和成人(13岁及以上)在临床试验中接种了VARIVAX疫苗。在42,556人年的临床试验随访期间,报告了8例儿童带状疱疹病例,计算得出的发病率至少为每100,000人年18.8例。该报告的完整性尚未确定。在5410人年的临床试验随访期间,青少年和成人年龄组报告了一例带状疱疹病例,计算发病率为每100,000人年18.5例。9例均为轻度,无后遗症。从囊泡中获得的两个培养物(一个儿童和一个成人)经限制性内切酶分析证实为野生型VZV阳性{11}。VARIVAX对心脏的长期影响

带状疱疹的发病率,特别是暴露于野生型水痘的疫苗接种者,目前尚不清楚。

在儿童中,VARIVAX接种者的带状疱疹报告率似乎没有超过此前对患有野生型水痘的健康儿童进行的基于人群的研究中确定的比率{12}。患有野生型水痘感染的成人带状疱疹的发病率高于儿童。

6.2上市后体验

在批准后使用ProQuad或ProQuad的成分期间发现了以下不良事件。由于这些事件是从规模不确定的人群中自愿报告的,因此并不总是有可能可靠地估计它们发生的频率或建立与疫苗接触之间的因果关系。

感染

亚急性硬化性全脑炎、脑炎、无菌性脑膜炎、脑膜炎、麻疹、非典型麻疹、肺炎、呼吸道感染、感染、水痘(疫苗株)、流感、野生型或疫苗株带状疱疹、睾丸炎、附睾炎、蜂窝织炎、皮肤感染、视网膜炎、支气管炎、腮腺炎、鼻窦炎、脓疱病、单纯疱疹、念珠菌病、鼻炎。

ProQuad中包含的疫苗病毒(Oka/Merck毒株)可能会在免疫功能正常的个体中建立水痘带状疱疹病毒潜伏期,并有可能在以后发展为带状疱疹。

疫苗株水痘病毒引起的脑炎或脑膜炎病例曾在免疫缺陷和免疫功能正常的个体中报告过,这些个体先前接种了VARIVAX疫苗(与ProQuad中的水痘疫苗株相同),接种后数月至数年出现。报告的病例通常与既往或并发带状疱疹有关。

血液和淋巴系统紊乱

再生障碍性贫血、血小板减少症、区域性淋巴结病、淋巴结炎。

免疫系统疾病

过敏反应及相关现象,如血管神经性水肿、面部水肿和外周水肿、过敏样反应。

精神疾病

焦虑、冷漠、紧张。

神经系统疾病

麻疹包涵体脑炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、脑血管意外、脑病、格林-巴利综合征、视神经炎、贝尔麻痹、多发性神经病、共济失调、睡眠过度、无热惊厥或癫痫发作、高热惊厥、头痛、晕厥、头晕、震颤、感觉异常。

眼部疾病

坏死性视网膜炎(免疫功能低下者)、球后神经炎、眼肌麻痹、眼睑水肿、眼睛发炎。

耳朵和迷路疾病

神经性耳聋、耳痛。

血管疾病

溢出的血。

呼吸、胸腔和纵隔疾病

肺炎、肺充血、喘息、支气管痉挛、鼻出血、咽喉痛。

胃肠疾病

便血、腹痛、口腔溃疡。

皮肤和皮下组织疾病

史蒂文斯-约翰逊综合征、过敏性紫癜、多形性红斑、婴儿急性出血性水肿、紫癜、皮肤硬结、脂膜炎、瘙痒。

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病

关节炎、关节痛、臀部、腿部或颈部疼痛;肌痛;肌肉骨骼疼痛。

全身疾病和接种部位条件

注射部位不适,包括风团和红肿、触感温热、僵硬、热感、炎症、注射部位出血、注射部位损伤。

带状疱疹

ProQuad中包含的疫苗病毒(Oka/Merck毒株)可能会在免疫功能正常的个体中建立水痘带状疱疹病毒潜伏期,并有可能在以后发展为带状疱疹。

6.3上市后观察性安全性监督研究

在一项观察性研究中评估了安全性,该研究包括69,237名12个月至12岁接种ProQuad疫苗的儿童。历史对照组包括69,237名年龄、性别和接种日期匹配的受试者,他们同时接种M-M-R II和VARIVAX疫苗接种。主要目的是评估未接种过麻疹、腮腺炎、风疹或水痘疫苗且无野生型感染史的12-60月龄儿童(N=31,298名接种过ProQuad疫苗的儿童,包括31,043名12-23月龄儿童)接种疫苗后不同时间间隔内发生热性惊厥的发生率。我们还评估了一个历史对照组的高热惊厥发生率,该对照组的儿童首次同时接种了M-M-R II和VARIVAX疫苗(N=31,298,包括31,019名12至23月龄的儿童)。次要目标是评估12个月至12岁儿童接种ProQuad疫苗后30天内的总体安全性。

在许可前临床研究中,与同时给予的M-M-R II和VARIVAX(第1剂)相比,在接种ProQuad疫苗(第1剂)后5至12天观察到发烧增加。在上市后观察性监测研究中,主要安全性分析的结果显示,在接种ProQuad疫苗(第1剂)后的5至12天内,热性惊厥的风险增加了约两倍。ProQuad(第1剂)治疗后5至12天的高热惊厥发生率(0.70/1000名儿童)高于同时接种M-M-R II和VARIVAX的儿童(0.32/1000名儿童)【相对危险度2.20,95%可信区间(CI):1.04,4.65】。ProQuad(第1剂)治疗后0至30天的高热惊厥发生率(每1000名儿童中1.41例)与同时接种M-M-R II和VARIVAX的儿童中观察到的发生率相似【RR 1.10(95% CI:0.72,1.69)】。见表11。一般安全性分析显示发热的风险(RR = 1.8995%可信区间:1.67,2.15)和皮肤出疹(RR = 1.68与同时接种第1剂M-M-R II和VARIVAX的患者相比,ProQuad(第1剂)后的95% CI: 1.07,2.64)显著升高。在接种ProQuad的组和历史对照组之间比较了导致住院或急诊室就诊的所有医疗事件,本研究中未发现其他安全问题。

表11:接种ProQuad疫苗(第1剂)后第5至12天和第0至30天确诊的高热惊厥与

12至60月龄的儿童同时接种M-M-R II和VARIVAX疫苗(第1剂)

期间 ProQuad队列

(N=31,298)

MMR+V队列

(N=31,298)

相对风险(95%可信区间)
n 每1000人发病率 n 每1000人发病率
5到12天 22 0.70 10 0.32 2.20 (1.04, 4.65)
0到30天 44 1.41 40 1.28 1.10 (0.72, 1.69)

在这项上市后观察性研究中,在接种第2剂M-M-R II和VARIVAX的26,455名儿童中,在接种后5至12天的时间内没有观察到高热惊厥病例。此外,超过25,000名接种ProQuad第2剂M-M-R II和VARIVAX的儿童提供了详细的一般安全性数据,其中大多数(95%)年龄在4至6岁之间,独立的外部安全监测委员会对这些数据的分析未发现任何具体的安全性问题。

7药物相互作用

7.1免疫球蛋白和输血

与ProQuad疫苗同时使用免疫球蛋白和其他血液制品可能会干扰预期的免疫反应【参见警告和注意事项(5.7)】{9- 11}。ACIP对含抗体产品和活病毒疫苗的接种间隔提出了具体建议。

7.2水杨酸盐

据报道,在野生型水痘感染期间使用水杨酸盐后会出现Reye综合征。疫苗接种者在接种ProQuad疫苗后的6周内应避免使用水杨酸盐【参见警告和注意事项(5.8)和患者咨询信息(17)】。

7.3皮质类固醇和免疫抑制药物

接种免疫抑制治疗(包括高剂量皮质类固醇)的个人不应接种ProQuad疫苗。在使用免疫抑制药物的个体中,接种ProQuad疫苗可能导致播散性疾病和广泛的疫苗相关皮疹【参见禁忌症(4.2)】。

7.4药物/实验室检测相互作用

单独接种减毒麻疹、流行性腮腺炎和风疹病毒活疫苗可能会导致结核菌素皮肤敏感性暂时降低。因此,如果要进行结核菌素试验,应在ProQuad之前、同时或至少4至6周后进行。

7.5与其他疫苗一起使用

接种一剂含麻疹成分的疫苗和接种一剂ProQuad疫苗之间应至少间隔1个月,接种两剂含ProQuad或水痘成分的疫苗之间应至少间隔3个月。

ProQuad可与b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)和乙型肝炎(重组)同时接种。此外,ProQuad可与7价肺炎球菌结合疫苗和/或甲型肝炎(灭活)疫苗同时接种【参见临床研究(14)】。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险总结

ProQuad疫苗含有减毒活麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒。该疫苗禁止用于孕妇,因为怀孕期间感染野生型病毒与母亲和胎儿的不良后果有关。

对于怀孕时无意中接种疫苗或在使用ProQuad后3个月内怀孕的妇女,医疗保健提供者应注意以下事项:(1)有报告表明,怀孕期间感染野生型麻疹会增加胎儿风险。在怀孕期间感染野生型麻疹后,观察到自然流产、死胎、先天缺陷和早产的发生率增加。没有对妊娠期麻疹病毒减毒(疫苗)毒株的充分研究;(2)妊娠早期感染流行性腮腺炎可能增加自然流产率。虽然腮腺炎疫苗病毒已被证明会感染胎盘和胎儿,但没有证据表明它会导致人类先天性畸形{ 12 };(3)在一项为期10年的调查中,700多名孕妇在受孕前或受孕后3个月内接种了风疹疫苗(其中189人接种了Wistar RA 27/3毒株),没有新生儿出现符合先天性风疹综合征的异常情况{ 13 };和(4)野生型水痘,如果在怀孕期间获得,有时会导致先天性水痘综合征。

关于孕妇意外 接种ProQuad的现有数据不足以说明怀孕期间与疫苗相关的风险。

没有相关的动物数据。

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中,临床认可妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20% { 14,15}。

数据

人类数据

在美国疾病控制与预防中心一项为期10年的调查中,700多名孕妇在受孕前后3个月内接种了风疹疫苗(其中189人接种了Wistar RA 27/3毒株),没有新生儿出现符合先天性风疹综合征的异常情况{13}。

8.2哺乳

风险总结

尚不清楚水痘、麻疹或腮腺炎疫苗病毒是否通过母乳排泄。研究表明,接种风疹活疫苗的哺乳期产后妇女可能会在母乳中分泌风疹病毒,并将其传播给母乳喂养的婴儿【参见警告和注意事项(5.6)】{16,17}.

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ProQuad的临床需求以及ProQuad或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗来说,潜在的母体状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿科使用

请勿将ProQuad用于12月龄以下的婴儿或13岁及以上的儿童。尚未确定ProQuad在12月龄以下婴儿和13岁及以上儿童中的安全性和有效性【参见临床研究(14)】。

8.5老年用药

ProQuad不适用于老年人群(≥65岁)。

11描述

ProQuad(麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒活疫苗)是一种含有麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒的联合减毒活疫苗。ProQuad是一种无菌冻干制剂,含有(1)M-M-R II(麻疹、腮腺炎和风疹病毒活疫苗)的成分:麻疹病毒活疫苗,一种更弱的麻疹病毒株系,来源于恩德斯的减毒埃德蒙斯顿株,在鸡胚细胞培养中繁殖;流行性腮腺炎病毒活疫苗,在鸡胚细胞培养中繁殖的流行性腮腺炎病毒的Jeryl Lynn(B级)毒株;风疹病毒活疫苗,在WI-38人二倍体肺成纤维细胞中增殖的活减毒风疹病毒的Wistar RA 27/3株;和(2)水痘病毒活疫苗(Oka/Merck),在MRC-5细胞中增殖的水痘-带状疱疹病毒的Oka/Merck株。生产中使用的细胞、病毒库、牛血清和复溶人白蛋白都经过测试,以确保最终产品不含潜在的风险物质。

ProQuad按指示复溶后,是一种用于肌肉或皮下注射的无菌混悬液。每大约0.5mL剂量含有不少于3.00 log10 TCID50的麻疹病毒;4.30 log10 TCID50的流行性腮腺炎病毒;3.00 log10风疹病毒TCID50;和不低于3.99 log10 PFU的Oka/Merck水痘病毒。

复溶后,每0.5mL剂量的疫苗还含有21 mg蔗糖、11 mg水解明胶、2.4 mg氯化钠、1.8 mg山梨醇、0.40 mg L-谷氨酸一钠、0.34 mg磷酸氢二钠、0.31 mg复溶人白蛋白、0.17 mg碳酸氢钠、72 μg磷酸二氢钾、60 μg氯化钾;36 μg磷酸氢二钾;以及制造过程中的残留成分:MRC-5细胞,包括DNA和蛋白质;<16 μg新霉素,≤0.5 μg小牛血清以及其他缓冲液和培养基成分。该产品不含防腐剂。

12临床药理学

12.1作用机制

ProQuad已被证明可诱导麻疹、腮腺炎、风疹和水痘特异性免疫,这被认为是其预防这四种儿童疾病的机制。

ProQuad的功效是通过使用免疫相关性来预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘而确立的。先前对组分疫苗进行的效力研究或现场效力研究的结果用于定义与麻疹、腮腺炎和风疹保护相关的血清抗体水平。此外,在以前的水痘疫苗研究中,糖蛋白酶联免疫吸附试验(gpELISA)(未上市)中针对水痘病毒的抗体应答≥5 gpELISA单位/mL同样与长期保护相关。在这些疗效研究中,麻疹和流行性腮腺炎的临床终点是通过疫苗接种后或急性和恢复期滴度之间血清抗体滴度升高4倍或更多而确认的两种疾病的临床诊断;对于风疹,无论是否有风疹临床症状,在疫苗接种后>42天抗体滴度升高4倍或更多;对于水痘,水痘样皮疹发生,并且通过病变的病毒培养或血清学试验未排除水痘。不需要通过血清学或培养获得水痘的特定实验室证据来确认水痘的诊断。单剂ProQuad疫苗的临床研究表明,疫苗接种引发的麻疹、腮腺炎和风疹抗体应答率与单剂M-M-R II疫苗接种后观察到的抗体应答率相似【参见临床研究(14)】水痘病毒的血清反应率与接种单剂VARIVAX疫苗后观察到的结果相似【参见临床研究(14)】。接种ProQuad疫苗后对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘感染的保护持续时间尚不清楚。

12.6疫苗接种后抗体反应的持久性

在参加临床试验的2107名儿童中评估了疫苗接种后1年的抗体持久性。在接种一剂ProQuad疫苗后,98.9%(1722/1741)的麻疹疫苗接种者、96.7%(1676/1733)的腮腺炎疫苗接种者、99.6%(1796/1804)的风疹疫苗接种者和97.5%(1512/1550)的水痘疫苗接种者(≥5 gpELISA单位/mL)的疫苗接种者中检测到抗体。

M-M-R II的经验表明,在初次接种系列疫苗11至13年后,麻疹、腮腺炎和风疹病毒的中和抗体和ELISA抗体仍可分别在95- 100%、74-91%和90- 100%的个体中检测到{ 18-24}。在接种1剂VARIVAX的大多数受试者中,水痘抗体在接种疫苗后存在长达10年。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

尚未评估ProQuad的致癌、致突变或致畸潜力,或其损害生育能力的潜力。

14项临床研究

尚未开展评估ProQuad临床疗效的正式研究。

ProQuad的麻疹、腮腺炎、风疹和水痘成分的功效先前已在单价疫苗的一系列临床研究中得到证实。这些研究显示了对感染的高度保护作用{25-32}。

12个月至6岁儿童的免疫原性

在获得许可之前,对5845名12个月至6岁的健康儿童进行了免疫原性研究,这些儿童均有麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的阴性临床病史,参与了5项随机临床试验。皮下注射ProQuad的免疫原性与其单组分疫苗(M-M-R II和VARIVAX)相似,后者目前用于常规疫苗接种。

麻疹、流行性腮腺炎(野生型和疫苗型毒株)和风疹通过适当敏感的酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测,水痘通过gpELISA进行检测。为了评估疫苗应答率,与世卫组织II(66/202)麻疹参考免疫球蛋白相比,麻疹ELISA的阳性结果相当于麻疹抗体浓度≥255 mIU/mL。

如果抗体水平≥10 ELISA单位/mL,则儿童为腮腺炎抗体阳性。与世卫组织风疹国际参考血清相比,风疹ELISA的阳性结果相当于风疹抗体浓度≥10 IU/mL;水痘抗体水平≥5个gpELISA单位/mL的儿童被视为血清阳性,因为基于≥5 gpELISA单位/mL已被证明与长期保护高度相关。

12至23月龄的儿童接种单剂疫苗后的免疫原性

在4项随机临床试验中,5446名12至23月龄的健康儿童接种了ProQuad皮下注射,2038名儿童在不同的注射部位同时接种了M-M-R II和VARIVAX疫苗。这些试验中的受试者均具有阴性临床病史,无已知的近期暴露史,且无水痘、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种史。如果儿童有免疫缺陷或对疫苗成分有过敏史,他们将被排除在研究参与范围之外。除了1次试验【见下文与白喉和破伤风类毒素、无细胞百日咳吸附疫苗(DTaP)和b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)和乙型肝炎(重组)疫苗一起接种的ProQuad疫苗】,研究参与期间不允许使用伴随疫苗。接种第1剂ProQuad后,这些研究中受试者的种族分布如下:66.3%为白人;12.7%的非裔美国人;西班牙裔占9.9%;6.7%的亚太裔;其他4.2%;和0.2%的美国印第安人。接种第1剂ProQuad后,这些研究中受试者的性别分布为52.6%为男性,47.4%为女性。表12总结了单剂量ProQuad或M-M-R II和VARIVAX接种6周后的综合免疫原性结果。这些结果类似于伴随引起的免疫反应率的单剂量M-M-R II和VARIVAX单独的注射部位(95%CI的风险差异麻疹、腮腺炎和风疹血清转换率>-5.0百分点和95% CI的风险差异是>-15百分点[一项研究]或>-10.0百分点[三个研究])。

表12:使用单剂量ProQuad(水痘病毒效力≥3.97log10 PFU)或M-M-R II和VARIVAX(符合方案人群)6周后的联合免疫原性结果总结

抗原 n 观察

反应率

(95% CI)

观察到的GMT(95% CI)
ProQuad

(N=5446*)

水痘 4381 91.2%

(90.3%, 92.0%)

15.5

(15.0, 15.9)

麻疹 4733 97.4%

(96.9%, 97.9%)

3124.9

(3038.9, 3213.3)

腮腺炎

(OD 临界值)

973 98.8%

(97.9%, 99.4%)

105.3

(98.0, 113.1)

腮腺炎

(野生型ELISA)

3735 95.8%

(95.1%, 96.4%)

93.1

(90.2, 96.0)

风疹 4773 98.5%

(98.1%, 98.8%)

91.8

(89.6, 94.1)

  1. M-R II+VARIVAX

(N = 2038 *)

水痘 1417 94.1%

(92.8%, 95.3%)

16.6

(15.9, 17.4)

麻疹 1516 98.2%

(97.4%, 98.8%)

2239.6

(2138.3, 2345.6)

腮腺炎

(OD 临界值)

501 99.4%

(98.3%, 99.9%)

87.5

(79.7, 96.0)

腮腺炎

(野生型ELISA)

1017 98.0%

(97.0%, 98.8%)

90.8

(86.2, 95.7)

风疹 1528 98.5%

(97.7%, 99.0%)

102.2

(97.8, 106.7)

*包括ProQuad +安慰剂,然后是ProQuad(第1次访视)(方案009)、ProQuad中剂量和高剂量(第1次访视)(方案011)、ProQuad(第1批次、第2批次、第3批次)(方案012),伴随组和非伴随组(方案013)。

†在方案009和011中通过疫苗株ELISA以及在方案012和013中通过野生型ELISA评估了腮腺炎抗体反应。在前一种检测中,血清状态为基于检测的OD 临界值。在后一种试验中,10个腮腺炎ELISA单位被用作血清状态临界值。

n =具有可评估血清学的符合方案的受试者人数。

CI =置信区间。

GMT =几何平均滴度。

ELISA =酶联免疫吸附试验。

PFU =菌斑形成单位。

OD =光密度。

15至31月龄的儿童接种第2剂ProQuad后的免疫原性

在上述4项随机临床试验中的2项试验中,一个亚组(N=1035)的5446名接种单剂ProQuad皮下注射的儿童在接种第1剂注射后约3至9个月接种了第2剂ProQuad皮下注射。如果儿童在接种第2剂之前最近接触或患过水痘、麻疹、腮腺炎和/或风疹,则不得接种第2剂ProQuad。这些儿童没有同时接种疫苗。接种第2剂ProQuad疫苗后,这些研究中的种族分布如下:67.3%为白人;14.3%的非裔美国人;西班牙裔占8.3%;5.4%的亚太裔;其他4.4%;0.2%的美国印第安人;和0.10%的混合。在接种第2剂ProQuad疫苗后,这些研究中受试者的性别分布为男性50.4%,女性49.6%。表13总结了接种第2剂ProQuad后的免疫反应。这项研究的结果表明,间隔至少3个月接种2剂ProQuad,在超过98%的受试者中引发了对所有四种抗原的阳性抗体反应。接种第2剂疫苗后,麻疹、腮腺炎和风疹的几何平均滴度(GMT)分别增加了约2倍,水痘增加了约41倍。

表13:3岁以下儿童在接种水痘病毒剂量≥3.97 Log10 PFU的ProQuad第1剂和第2剂的免疫应答总结*

第1剂

N=1097

第2剂

N=1097

抗原 血清Cutoff/反应标准 n 观察到的反应率

(95% CI)

观察到的GMT(95% CI) n 观察到的反应率

(95% CI)

观察到的GMT(95% CI)
麻疹 ≥120 mIU/mL

≥255 mIU/mL

915

943

98.1%

(97.0%,98.9%)

97.8%

(96.6%,98.6%)

2956.8 (2786.3,3137.7)

2966.0 (2793.4,3149.2)

915

943

99.5% (98.7%,99.8%)

99.4% (98.6%,

99.8%)

5958.0 (5518.9,6432.1)

5919.3 (5486.2,6386.6)

腮腺炎 ≥OD 临界值(ELISA抗体单位) 920 98.7%

(97.7%,99.3%)

106.7 (99.1,114.8) 920 99.9% (99.4%,

100%)

253.1 (237.9,269.2)
风疹 ≥10IU/mL 937 97.7%

(96.5%,98.5%)

91.1

(85.9, 96.6)

937 98.3% (97.2%,

99.0%)

158.8 (149.1,169.2)
水痘 <1.25 to

≥5 gpELISA

单位

≥OD 临界值

通用酶联免疫吸附试验

单位)

864

695

86.6%

(84.1%,88.8%)

87.2%

(84.5%,89.6%)

11.6 (10.9, 12.3)

11.6 (10.9, 12.4)

864

695

99.4% (98.7%,

99.8%)

99.4% (98.5%,

99.8%)

477.5 (437.8,520.7)

478.7 (434.8,527.1)

*包括以下治疗组:ProQuad +安慰剂,然后是ProQuad(第1次就诊)(方案009)和ProQuad(中高剂量)(方案011)。

†方案009和011的样本在传统的麻疹ELISA中进行检测,以麻疹ELISA单位报告抗体滴度。为了将滴度从ELISA单位转换为mIU/mL,将这两个方案的滴度除以0.1025。

接种疫苗后可测量的最低滴度为207.5 mIU/mL。传统格式中的麻疹缓解率是基线麻疹抗体滴度阴性(根据光密度(OD)临界值定义)且接种后麻疹抗体滴度≥207.5 mIU/mL的受试者百分比。

采用传统的风疹ELISA检测方案009和011中的样本,以风疹ELISA单位报告抗体滴度。为了将滴度从ELISA单位转换为IU/mL,将这两个方案的滴度除以1.28。

ProQuad(中等剂量)=含有3.97 log10 PFU水痘病毒剂量的ProQuad。

ProQuad(高剂量)=含有4.25 log10 PFU水痘病毒剂量的ProQuad。

酶联免疫吸附试验。

gpELISA =糖蛋白酶联免疫吸附试验。

N =基线时接种疫苗的人数。

n =按照方案进行第1剂和第2剂接种并满足给定的接种前血清状态临界值的受试者人数。

CI =置信区间。

GMT =几何平均滴度。

PFU =菌斑形成单位。

4至6岁儿童在初次接种M-M-R II和VARIVAX疫苗后接种第1剂ProQuad的免疫原性

在一项临床试验中,799名在研究开始前至少1个月接种M-M-R II和VARIVAX的4至6岁健康儿童被随机分配接种ProQuad皮下注射和安慰剂治疗(N=399),M-M-R II和安慰剂在不同注射部位同时治疗(N=205),或M-M-R II和VARIVAX在不同注射部位同时治疗(N=195)。如果儿童在12个月或更大时曾同时或不同时接种过M-M-R II和VARIVAX的初始剂量,则符合资格。如果儿童最近接触过麻疹、腮腺炎、风疹和/或水痘,有免疫缺陷或对疫苗成分有过敏史,则被排除在外。研究参与期间不允许使用伴随疫苗【种族和性别信息见不良反应(6.1)】。

表14总结了先前接种过M-M-R II和VARIVAX的受试者在接种疫苗后6周对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的抗体反应。这项研究的结果表明,在M-M-R II和VARIVAX初次接种后第1剂ProQuad在超过98%的受试者中引发了对所有四种抗原的阳性抗体反应。ProQuad受试者的疫苗接种后GMT与在不同注射部位同时接种第2剂M-M-R II和VARIVAX的受试者相似(麻疹、腮腺炎、风疹和水痘GMT的95% CI下限不包括0.5)。此外,麻疹、腮腺炎和风疹的GMT与第2剂M-M-R II联合安慰剂后的相似(麻疹、腮腺炎和风疹GMT比较的倍差95% CI的下限排除0.5)。

表14: 接种4-6岁既往接种M-M-R II和VARIVAX的受试者在接种后6周时对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的抗体反应总结(按方案人群)

组号

(描述)

n GMT

(95% CI)

血清阳性率

(95% CI)

滴度增长≥4倍的%

(95% CI)

几何

平均升高倍数

(95% CI)

麻疹*
第1组(N=399)

(ProQuad +安慰剂)

第2组(N=205)

(M-M-R II +安慰剂)

第3组(N=195)

(M-M-R II + VARIVAX)

367

185

171

1985.9

(1817.6, 2169.9)

2046.9

(1815.2, 2308.2)

2084.3

(1852.3, 2345.5)

100%

(99.0%, 100%)

100%

(98.0%, 100%)

99.4%

(96.8%, 100%)

4.9%

(2.9%, 7.6%)

4.3%

(1.9%, 8.3%)

4.7%

(2.0%, 9.0%)

1.21

(1.13, 1.30)

1.28

(1.17, 1.40)

1.31

(1.17, 1.46)

腮腺炎
第1组(N=399)

(ProQuad +安慰剂)

第2组(N=205)

(M-M-R II +安慰剂)

第3组(N=195)

(M-M-R II + VARIVAX)

367

185

171

206.0

(188.2, 225.4)

308.5

(269.6, 352.9)

295.9

(262.5, 333.5)

99.5%

(98.0%, 99.9%)

100%

(98.0%, 100%)

100%

(97.9%, 100%)

27.2%

(22.8%, 32.1%)

41.1%

(33.9%, 48.5%)

41.5%

(34.0%, 49.3%)

2.43

(2.19, 2.69)

3.69

(3.14, 4.32)

3.36

(2.84, 3.97)

风疹
第1组(N=399)

(ProQuad +安慰剂)

第2组(N=205)

(M-M-R II +安慰剂)

第3组(N=195)

(M-M-R II + VARIVAX)

367

185

171

217.3

(200.1, 236.0)

174.0

(157.3, 192.6)

154.1

(138.9, 170.9)

100%

(99.0%, 100%)

100%

(98.0%, 100%)

99.4%

(96.8%, 100%)

32.7%

(27.9%, 37.8%)

31.9%

(25.2%, 39.1%)

26.9%

(20.4%, 34.2%)

3.00

(2.72, 3.31)

2.81

(2.41, 3.27)

2.47

(2.17, 2.81)

水痘
第1组(N=399)

(ProQuad +安慰剂)

第2组(N=205)

(M-M-R II +安慰剂)

第3组(N=195)

(M-M-R II + VARIVAX)

367

185

171

322.2

(278.9, 372.2)

N/A

209.3

(171.2, 255.9)

98.9%

(97.2%, 99.7%)

N/A

99.4%

(96.8%, 100%)

80.7%

(76.2%, 84.6%)

N/A

71.9%

(64.6%, 78.5%)

12.43

(10.63, 14.53)

N/A

8.50

(6.69, 10.81)

*麻疹GMT以mIU/mL为单位报告;血清阳性对应于≥120 mIU/mL。

腮腺炎GMT以腮腺炎Ab单位/mL报告;血清阳性相当于≥10 Ab单位/mL。

通过传统格式获得的风疹滴度被转换为修改后格式的相应滴度。转换为IU/mL后确定风疹血清状态:血清阳性对应于≥10 IU/mL。

水痘GMT以gpELISA单位/mL报告;疫苗接种后抗体滴度≥5 gpELISA单位/mL的受试者百分比报告了血清阳性率。百分比计算为符合标准的受试者人数除以参与方案分析的受试者人数。

gpELISA =糖蛋白酶联免疫吸附试验;ELISA =酶联免疫吸附试验;CI =置信区间;GMT =几何平均滴度;NA=不适用;N =接种疫苗的受试者人数;n =符合方案分析的受试者人数。

肌肉或皮下注射2剂ProQuad后的免疫原性

在一项开放性临床试验(NCT00402831)中,405名12至18月龄的儿童接种了两剂ProQuad,间隔30天(非美国许可的间隔),肌肉注射(n=202)或皮下注射(n=203)。使用第1剂后30天和第2剂后6周获得的血清,通过ELISAs测定对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒的抗体反应。对于抗麻疹病毒、抗腮腺炎病毒、抗风疹病毒和抗水痘病毒,血清反应率定义为基线时血清反应阴性的儿童在第1剂后30天和第2剂后6周每次检测中抗体滴度高于相应血清反应阈值的百分比。每次接种后,抗麻疹病毒、抗腮腺炎病毒、抗风疹病毒和抗水痘病毒抗体的血清反应阈值分别为255 mIU/mL、10 EU/mL、10 IU/mL和5 gpELISA单位。对于每种疫苗抗原,至少87%的入组儿童在基线时为血清阴性。

在事后分析中,与皮下注射组相比,注射第1剂后对麻疹、腮腺炎和水痘病毒的血清反应率不劣于肌肉注射组(血清反应率差异的95% CI下限【肌肉注射组减去皮下注射组】≥-5%)。风疹病毒血清反应率勉强达到非劣效性标准(血清反应率差异的95%可信区间下限为-5.5%)。对于麻疹、腮腺炎、风疹和水痘抗原,肌肉注射后血清反应率的95%可信区间下限为˃90%。接种第1剂疫苗后,麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒抗体滴度超过血清反应阈值的儿童比例如下:肌肉注射组分别为100%、97.4%、98.4%和98.6%,皮下注射组分别为97.3%、91.3%、100%和98.5%。

与其他疫苗合用后的免疫原性

ProQuad与含7价肺炎球菌结合疫苗和/或VAQTA的联合接种

在一项临床试验中,1027名12至15月龄的健康儿童被随机分组,在不同的注射部位同时接种ProQuad皮下注射疫苗和7价肺炎球菌结合疫苗(N=510),或在不同的门诊就诊时不同时接种ProQuad皮下注射疫苗和7价肺炎球菌结合疫苗(N=517)【种族和性别信息见不良反应(6.1)】。受试者在接种疫苗后6周对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的抗体应答率的非劣效性统计分析见表15。在符合方案的人群中,与未同时接种麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗的儿童相比,同时接种ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的儿童的血清转化率并不逊色。在基线水痘抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL的儿童中,在疫苗接种后6周比较同时接种和不同时接种疫苗后的水痘血清保护率并不差。GMTs非劣效性的统计分析肺炎疫苗接种后6周的血清型如表16所示。在疫苗接种后6周肺炎几何平均抗体滴度(GMTs)比较伴随组和非伴随组的抗体滴度时,4型、6B型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型并不逊色。

表15:麻疹、腮腺炎或风疹初始血清反应阴性或水痘抗体滴度<1.25 gpELISA 单位的受试者接种ProQuad + PCV7*治疗组和后PCV7对照组(按协议分析)6周后的麻疹、腮腺炎、风疹和水痘抗体应答率的非劣效性统计分析

化验

参数

ProQuad + PCV7

(N=510)

ProQuad后跟

PCV7

(N=259)

差异

(百分点)

(95% CI)†,‡

n 估计反应率 n 估计反应率
麻疹

% ≥255 mIU/mL

406 97.3% 204 99.5% -2.2 (-4.6, 0.2)
腮腺炎

% ≥10 Ab单位/mL

403 96.6% 208 98.6% -1.9 (-4.5, 1.0)
风疹

% ≥10 IU/mL

377 98.7% 195 97.9% 0.9 (-1.3, 4.1)
水痘

% ≥5 gpELISA单位/mL

379 92.5% 192 87.9% 4.5 (-0.4, 10.4)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

血清阴性定义为麻疹的基线麻疹抗体滴度<255 mIU/mL,腮腺炎的基线腮腺炎抗体滴度<10 ELISA Ab单位/mL,风疹的基线风疹抗体滴度<10 IU/mL。

†估计的反应及其差异基于针对研究中心进行调整的统计分析模型。

‡ProQuad+PCV7–ProQuad后接PCV7。

非劣效性结论基于风险差异大于-10个百分点的双侧95% CI下限(不包括等于或大于10.0个百分点的预定标准的下降)。这表明该差异在统计上明显小于

在单侧α= 0.025的水平上,预先指定的临床相关下降10.0个百分点。

N =每个治疗组中接种疫苗的受试者人数。

n =基线时麻疹抗体滴度<255 mIU/mL、腮腺炎抗体滴度<10 ELISA Ab单位/mL、风疹抗体滴度<10 IU/mL或水痘抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL的受试者人数

疫苗接种后血清学有助于方案分析。

Ab =抗体;ELISA =酶联免疫吸附试验;gpELISA =糖蛋白酶联免疫吸附试验;CI =置信区间。

表16:非劣效性统计分析接种疫苗后6周肺炎疫苗的血清型GMT

ProQuad + PCV7*治疗组和PCV7+ProQuad对照组(按方案分析)

血清型 参数 第1组

同时接种ProQuad + PCV7

(N=510)

第2组

PCV7接种后接ProQuad

(N = 258)

倍数差*,‡

(95% CI)

n 估计反应率 n 估计反应率
4 GMT 410 1.5 193 1.3 1.2 (1.0, 1.4)
6B GMT 410 8.9 192 8.4 1.1 (0.9, 1.2)
9V GMT 409 2.9 193 2.5 1.2 (1.0, 1.3)
14 GMT 408 6.5 193 5.7 1.1 (1.0, 1.3)
18C GMT 408 2.3 193 2.0 1.2 (1.0, 1.3)
19F GMT 408 3.5 192 3.1 1.1 (1.0, 1.3)
23F GMT 413 4.1 197 3.7 1.1 (1.0, 1.3)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

†估计的反应及其倍数差异基于统计分析模型,根据研究中心和接种前滴度进行调整。

‡ProQuad + PCV7 / PCV7后接ProQuad。

非劣效性的结论是基于倍差大于0.5的双侧95% CI的下限(不包括2倍或更多的下降)。这表明

在单侧α= 0.025的水平上,倍差在统计学上显著小于预先指定的临床相关2倍差。

N =每个治疗组中接种疫苗的受试者人数;n =参与给定血清型的方案分析的受试者人数;GMT =几何平均滴度;CI =置信区间。

在一项临床试验中,653名12至15月龄的健康儿童随机接种VAQTA、ProQuad皮下注射疫苗和7价肺炎球菌结合疫苗同时接种(N=330)或ProQuad皮下注射疫苗和7价肺炎球菌结合疫苗同时接种,6周后再接种VAQTA(N = 323)【种族和性别信息见不良反应(6.1)】。表17显示了在接种疫苗后6周同时或不同时接种VAQTA ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的受试者中水痘抗体应答率的非劣效性统计分析。对于ProQuad的水痘成分,在基线抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL的受试者中,与ProQuad单独接种7价肺炎球菌结合疫苗时滴度≥5 gpELISA单位/mL的比例相比,ProQuad接种第1剂ProQuad后6周滴度≥5 gpELISA单位/mL的比例并不逊色。表18显示了在与ProQuad疫苗和7价肺炎球菌结合疫苗同时或不同时接种VAQTA疫苗的受试者中,接种第2剂VAQTA疫苗4周后甲型肝炎抗体血清阳性率的非劣效性统计分析。第2剂VAQTA与ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗同时接种4周后的甲型肝炎血清阳性率(定义为滴度≥10 mIU/mL的受试者百分比)不低于VAQTA与ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗分开接种时观察到的血清阳性率。表19显示了在接种疫苗后6周非劣效性统计分析肺炎GMT,同时或不同时接种疫苗的受试者中的血清型。此外,在接种与ProQuad和VAQTA同时接种的7价肺炎球菌结合疫苗6周后肺炎GMT,4型、6B型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型肺炎球菌与ProQuad单独接种的7价肺炎球菌结合疫苗组中观察到的GMT相比并不逊色。一项涉及617名健康儿童的早期临床研究提供的数据表明,与历史对照组相比,同时接种M-M-R II和VAQTA(N = 309)的儿童在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后6周的血清反应率并不逊色。

表17:疫苗接种后6周水痘抗体应答率的非劣效性统计分析

在与ProQuad和PCV7*同时或不同时接种VAQTA的受试者中(根据方案

分析集)

第1组:VAQTA与ProQuad + PCV7同时接种 (N=330) 第2组:VAQTA与ProQuad + PCV7不同时接种 (N=323) 差异(百分比):第1组-第2组估计估计(95% CI)
参数 n 估计反应率 n 估计反应率
% ≥5 gpELISA

单位/mL

225§ 93.2% 232§ 98.3% -5.1 (-9.3, -1.4)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

N =入组/随机化的受试者人数;n =参与水痘方案分析的受试者人数;CI =置信区间。

†估计的反应及其差异基于针对联合研究中心进行调整的统计分析模型。

‡第1剂后6周。

§初始血清状态<1.25 gpELISA单位/mL。

相似性(非劣效性)的结论是基于排除10个百分点或更多下降的风险差异的双侧95% CI的下限(下限>-10.0)。这表明在单侧α= 0.025的水平上,风险差异在统计学上显著大于预先指定的临床相关差异-10个百分点。

表18:在接受VAQTA同时或非同时接受ProQuad和PCV7*的受试者中,第2剂VAQTA后4周甲型肝炎抗体血清阳性率(SPR)的统计分析(按方案分析集)

参数 第1组:同时使用VAQTA与ProQuad + PCV7

(N=330)

第2组:非伴随VAQTA分离ProQuad + PCV7

(N=323)

差异

(百分比):第1组–第2组(95% CI)

n 估计反应率 n 估计反应率
% ≥10 mIU/mL 182§ 100.0% 159§ 99.3% 0.7 (-1.4, 3.8)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

CI =置信区间;N =入组/随机化的受试者人数;n =数量

参与甲型肝炎方案分析的受试者

† 估计的反应及其差异是基于为联合研究中心调整的统计分析模型。

‡接种2剂VAQTA后4周。

§不管最初的血清状况如何。

非劣效性结论基于风险差异大于-10个百分点的双侧95% CI下限(,不包括减少的10

百分点或更多)(下限>-10.0)。这表明风险差异在统计学上显著大于预先指定的临床相关差异-10

单侧alpha = 0.025水平的百分点。

表19:几何平均滴度(GMT)的非劣效性统计分析肺炎与ProQuad和PCV7*同时或不同时接种VAQTA的受试者接种疫苗后6周的血清型

血清型 第1组:同时使用VAQTA与ProQuad + PCV7

(N=330)

第2组:非伴随VAQTA分离ProQuad + PCV7

(N=323)

折叠差

(95% CI)

n 估计反应率 n 估计反应率
4 246 1.9 247 1.7 1.1 (0.9, 1.3)
6B 246 9.9 246 9.9 1.0 (0.8, 1.2)
9V 247 3.7 247 4.2 0.9 (0.8, 1.0)
14 248 7.8 247 7.6 1.0 (0.9, 1.2)
18C 247 2.9 247 2.7 1.1 (0.9, 1.3)
19F 248 4.0 248 3.8 1.1 (0.9, 1.2)
23F 247 5.1 247 4.4 1.1 (1.0, 1.3)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

CI =置信区间;GMT =几何平均滴度;N =受试者人数

入组/随机;n =参与方案分析的受试者人数肺炎血清型。

†估计的反应及其倍数差异基于统计分析模型,这些模型根据综合研究中心和接种前滴度进行了调整。

非劣效性结论是基于倍差大于0.5的双侧95%可信区间的下限(不包括2倍或更多的下降)。

这表明,从统计学角度来看,该倍数差异显著小于在单侧α= 0.025的水平上,预先指定的临床相关2倍差异。

ProQuad与白喉和破伤风类毒素、无细胞百日咳吸附疫苗(DTaP)和b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)以及乙型肝炎(重组)疫苗一起接种

在临床试验中,1913名健康儿童12至15个月的年龄随机接受皮下+白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗吸附(DTaP)和b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)和乙肝(复溶)疫苗同时在单独的注射部位(N=949),首次访问随后DTaP和b型流感嗜血杆菌结合疫苗和6周后同时给予乙型肝炎(重组)疫苗(N=485),或在第一次就诊时同时给予M-M-R II和在不同的注射部位给予的varivax(N=479)[种族和性别信息见不良反应(6.1)]。血清转换率和抗体滴度的麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、抗PRP和乙肝两组之间的比较给ProQuad疫苗后大约6周表明ProQuad和b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)和乙型肝炎(重组)疫苗可能同时管理在单独的注射部位(见下表20)。麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、血友病的应答率。

表20:在ProQuad、b型流感嗜血杆菌结合疫苗(脑膜炎球菌蛋白结合物)和乙型肝炎(重组)疫苗和DTaP疫苗接种后的麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、水痘、b型流感嗜血杆菌和乙型肝炎疫苗免疫原性终点的比较总结

伴随组 非伴随组
N=949 N=485
疫苗

抗原

参数 反应 反应 风险差异

(95% CI)

非劣标准
麻疹 % ≥120 mIU/mL 97.8% 98.7% -0.9

(-2.3, 0.6)

LB >-5.0
腮腺炎 % ≥10

ELISA抗体单位/mL

95.4% 95.1% 0.3

(-1.7, 2.6)

LB >-5.0
风疹 % ≥10IU/mL 98.6% 99.3% -0.7

(-1.8, 0.5)

LB >-5.0
水痘 % ≥5 gpELISA

单位/mL

89.6% 90.8% -1.2

(-4.1, 2.0)

LB >10.0
HiB % ≥1.0 μg/mL 94.6% 96.5% -1.9

(-4.1, 0.8)

LB >10.0
HepB % ≥10 mIU/mL 95.9% 98.8% -2.8

(-4.8, -0.8)

LB >10.0

HiB-PRP =b型流感嗜血杆菌 ,聚核糖磷酸酯;HepB =乙型肝炎;LB =非劣效性比较的下限。

15参考文献

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16如何供应/储存和处理

ProQuad供应如下:

(1)一包10个单剂量小瓶的冻干疫苗,NDC 0006-4171-00(包装A)

(2)一个单独包装的10支预灌装无菌稀释液注射器,NDC 0006-4175-88(包装B)或一个单独包装的10小瓶无菌稀释液,NDC 0006-4309-00(包装B)

储存

疫苗瓶

为了保持效力,ProQuad必须在-58℉至+5℉(-50℃至-15℃)之间冷冻储存。使用干冰可能会使ProQuad的温度低于-58℉(-50℃)。

复溶前,将冻干疫苗储存在温度介于之间的冰箱中58+5(50− 15)最长18个月。任何冰柜(例如无霜),可靠地保持平均温度在58+5(50− 15)并有单独的密封冷冻箱门,可用于存放ProQuad。无霜冰箱的常规除霜循环是可以接种的。

复溶前,ProQuad可在冰箱温度(36至46℉,2至8℃)下储存长达72小时。在36至46℉下储存的任何ProQuad疫苗,如果从5℉(-15℃)储存中取出后72小时内未使用丢弃。

始终保护疫苗免受光照,因为这种暴露可能会使疫苗病毒失活。

无菌稀释剂

无菌稀释液应储存在室温(68至77℉,20至25℃)或冰箱(36至46℉,2至8℃)中。

如果不立即使用,复溶疫苗可以在室温下避光储存长达30分钟。

如果未在30分钟内使用,请丢弃复溶疫苗。不要冷冻复溶疫苗。

有关产品的信息或有关储存条件的问题,请致电1-800-637- 2590。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。

说明

向患者、父母或监护人提供所需的疫苗信息。

告知患者、父母或监护人接种疫苗的益处和风险。

告知患者、父母或监护人,疫苗接种者在接种ProQuad疫苗后的6周内应避免使用水杨酸盐【参见警告和注意事项(5.8)和药物相互作用(7.2)】.

指导青春期后女性在接种疫苗后3个月内避免怀孕【参见适应症和用法(1)、禁忌症(4.5)和特定人群使用(8.1)】。

告知患者、父母或监护人接种ProQuad疫苗可能无法100%预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘感染。

指导患者、父母或监护人向其医疗保健提供者报告任何不良反应。美国卫生与公众服务部已建立了疫苗不良事件报告系统(VAERS),以接种任何疫苗接种后的所有疑似不良事件报告,包括但不限于1986年<国家儿童疫苗伤害法案>要求的事件报告。有关疫苗报告表的信息或副本,请拨打VAERS免费电话1-800-822-7967,或通过以下方式在线报告www.vaers.hhs.gov .

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