New Cancer Vaccines on the Horizon: Renewed Hope or Hype
治疗和预防癌症的疫苗一直被认为是肿瘤学中的圣杯。
但是除了几个明显的例外——包括人类乳头瘤病毒(HPV)疫苗，它已经戏剧性地降低了发病率与人乳头瘤病毒相关的癌症，以及有助于防止早期膀胱癌复发的卡介苗疫苗——大多数都未能实现。
在经历了过去十年的一系列失望之后，免疫疗法领域的最新进展带来了新的希望。
在美国癌症研究协会(AACR)系列今年早些时候，医学博士Catherine J. Wu预测了癌症疫苗的巨大进步，特别是针对患者特异性新抗原(在癌细胞上形成的蛋白质)的个性化疫苗，以及可以治疗不同肿瘤类型的疫苗。
“对不同肿瘤类型中驱动基因突变产生的新抗原的关注，可以让我们在创造现成疫苗方面取得进展，”Dana-Farber Cancer Institute预防癌症疗法Lavine Family Chair和哈佛医学院医学教授吴说，两人都在波士顿。
一个典型的例子是基于信使RNA (mRNA)的个性化疫苗，旨在预防黑色素瘤复发。mRNA-4157疫苗编码多达34种不同的患者特异性新抗原。
“这是现代癌症治疗中最令人兴奋的进展之一，”英国考文垂华威大学的病毒学家和分子肿瘤学教授劳伦斯·杨说，他通过英国科学媒体中心对研究中的疫苗发表了评论。
其他有希望的选择也在地平线上。8月，BioNTech宣布了一项1期全球试验，以研究BNT116—治疗非小细胞肺癌的疫苗(非小细胞肺癌)。BNT116像mRNA-4157一样，靶向肺癌细胞中的特异性抗原。
“这项技术是癌症治疗的下一个重要阶段，”伦敦大学学院医院的医学肿瘤专家顾问，医学博士Siow Ming Lee告诉记者《卫报》。“我们现在正进入这个非常令人兴奋的基于mRNA的免疫疗法临床试验的新时代，以研究肺癌的治疗。”
然而，这些预测听起来很熟悉。虽然前景令人兴奋，但能否实现却是另一回事。根本无法保证这些策略会如预期般奏效。
然后:我们在哪里
癌症疫苗研究在21世纪初开始加速，2006年，第一代HPV疫苗Gardasil获得批准。Gardasil可预防四种人乳头瘤病毒菌株的感染，这四种菌株可导致约80%的宫颈癌病例。
2010年，美国美国食品药品监督管理局批准的sipuleucel-T这是第一种治疗性癌症疫苗，它提高了激素难治性前列腺癌患者的总体存活率。
研究人员预测到了这一点批准将“为开发具有增强抗肿瘤效力的创新的下一代疫苗铺平道路.”
在2015年的AACR研究预测报告, 德鲁·帕多尔，医学博士巴尔的摩约翰·霍普金斯大学癌症免疫学和造血项目的联合主任说，“我们可以期待看到使用癌症疫苗的研究取得令人鼓舞的结果。”
尽管围绕癌症疫苗的兴奋伴随着一些成功，但接下来的十年带来了一长串晚期失望。
2016年，第三阶段治疗多形性胶质母细胞瘤的治疗性疫苗(CDX-110)在未能证明提高存活率后被终止。
在2017年，第三阶段的试验治疗性胰腺癌疫苗GVAX因疗效不佳而被提前停用。
那一年，一个衰减的李斯特氏菌治疗胰腺癌和间皮瘤的疫苗也不成功的实现。2017年底，对李斯特菌感染的担忧促使Aduro Biotech，Inc .取消了其基于李斯特菌的癌症治疗计划。
在2018年，一项三期试验白藜芦醇一种治疗性非小细胞肺癌疫苗，未能显示出显著的生存率改善，进一步的研究被中止。
而在2019年，一个靶向MAGE-A3的疫苗一种存在于多种肿瘤类型中的癌症-睾丸抗原，在3期试验中未能达到提高生存率的终点，导致疫苗计划中断。
但这些失望和失败是医学研究和药物开发的正常部分，并允许在时机成熟时帮助激发对癌症疫苗的新兴趣和希望的增量进步，疫苗先驱Larry W. Kwak博士解释说，他是加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城综合癌症中心的副主任。
就疫苗进展而言，时机至关重要。2011年，Kwak和他的同事发表了《有希望3期试验结果个性化疫苗。该疫苗是滤泡性淋巴瘤患者化疗后首次缓解期的患者特异性肿瘤衍生抗原。接受疫苗的患者表现出明显更长的无病生存期。
但是，在当时，个性化疫苗面临着强大的阻力，主要是因为成本高，商业利益未能实现。“长期以来，这一直是主要的障碍，”Kwak说。
然而现在，随着技术和研究的进步，人们的兴趣又回来了。他解释说，最大的转变是出现了成本更低的快速生产mRNA和DNA平台，以及对疫苗和强有力的免疫兴奋剂(如检查点抑制剂)如何共同改善结果的更好理解。
Kwak指出，当时“时机不对”。“现在，环境不同了，时间也不同了。”
一个转折点？
事实上，十年后，癌症疫苗的开发似乎正朝着更有希望的方向发展。
在关键字中值得关注的癌症疫苗由默克公司和Moderna公司开发的mRNA-4157疫苗旨在防止黑色素瘤复发。在最近的2期研究中，接受mRNA-4157疫苗和彭布罗利珠单抗的患者将近一半的风险与单独接受彭布罗利珠单抗治疗的患者相比，3年内黑色素瘤复发或死亡。调查人员现在正在评估一种疫苗全球3期研究在高危患者中，手术后IIB至IV期黑色素瘤。
另一个值得关注的是来自BioNTech的BNT116非小细胞肺癌疫苗。这种疫苗向免疫系统提供非小细胞肺癌肿瘤标记物，以鼓励身体对抗表达这些标记物的癌细胞，同时忽略健康细胞。BioNTech还启动了全球临床试验今年的疫苗。
其他著名的包括胰腺癌mRNA疫苗，它已经显示在16名患者的小规模试验中有望获得早期结果。在16名患者中，有8名在接受化疗的同时接受了疫苗注射，并在手术和免疫治疗后接受了疫苗注射。在这8人中，有6人在3年内没有复发。研究人员注意到，疫苗似乎在有反应的患者身上刺激了持久的T细胞反应。
Kwak还继续从事淋巴瘤疫苗的研究。八月，他的团队发表了有希望的人类首次数据使用个体化新抗原疫苗作为未经治疗的淋巴浆细胞淋巴瘤患者的早期干预。在接受疫苗的9名无症状患者中，所有人都获得了稳定或更好的疾病，没有剂量限制性毒性。一名患者有轻微反应，中位进展时间超过72个月。
“目前的设置更多的是针对晚期疾病，”Kwak解释说。”这是一项更艰巨的任务，但结合检查站封锁，它可能足够有效.”
不过，谨慎还是很重要的。尽管早期有所承诺，但要判断这些研究疫苗中的哪一种(如果有的话)将最终成功还为时过早。像研究药物一样，癌症疫苗最初可能显示出很大的前景，但随后在更大的试验中失败了。
根据Kwak的说法，成功的关键之一是设计试验，以便即使是阴性结果也能为下一步提供信息。
但是，他指出，大型临床试验的失败将“再次对癌症疫苗研究产生寒蝉效应。”
“这让我晚上睡不着觉，”他说。“我们知道科学从根本上来说是合理的，我们已经看到了几十年来癌症疫苗可以发挥作用的研究成果，所以这真的只是一个调整事情以优化试验设计的问题。”
他说，公司倾向于设计试验来测试疫苗是否有效，而不试图理解为什么。
“我们需要做的是设计这些，以便我们可以从负面结果中吸取教训，”他说。这就是他和他的同事在最近的试验中试图做的。“我们不仅仅关注临床结果；我们正在询问实际的肿瘤环境，以了解哪些有效，哪些无效，以及如何在下一次试验中进行调整。”
例如，Kwak和他的同事发现，疫苗对B细胞来源的肿瘤细胞比对血浆来源的细胞有更大的影响，所以“下一次迭代最合理的设计是将疫苗与直接对抗浆细胞的药物结合起来，”他解释说。
至于下一步，Kwak说:“我们只是专注于努力做好科学和理解。我们已经看到了成功的曙光。这就是我们的现状。”
马萨诸塞州的Sharon Worcester是一名获奖的医学记者，住在阿拉巴马州的伯明翰，为Medscape Medical News、MDedge和其他附属网站撰稿。她目前报道肿瘤学，但她也写过各种其他医学专业和医疗保健主题。可以通过以下方式找到她 sworcester@mdedge.com或在X: @SW_MedReporter.