NEJM Cervical Cancer
Published January 1, 2025
N Engl J Med 2025;392:56-71
DOI: 10.1056/NEJMra2404457
2020年，全球估计报告了604，127例宫颈癌新病例，341，831例相关死亡。1拉丁美洲、撒哈拉以南非洲和东南亚(包括印度)的低资源地区具有较高的疾病负担(图1A；并查看交互式图形)。社会经济地位与宫颈癌发病率和死亡率之间存在明显的相关性，随着平均国家人类发展指数的增加，发病率和死亡率逐渐降低。在2024年，预计美国将出现总共13，820例新病例和4360例相关死亡2；在欧盟，预计有58，169例病例(56%来自中欧和东欧)，22，989例相关死亡。1诊断的平均年龄是50岁。3
图1宫颈癌的流行病学、遗传学、细胞学和病理学特征。
宫颈癌的风险因素与性行为有关。3初次性交年龄过早、有多个性伴侣、伴侣有多个性伴侣、缺乏筛查途径、有异常巴氏涂片史、人乳头瘤病毒(HPV)感染、宫颈发育不良或性传播感染(或这些情况的组合)会增加风险。吸烟和口服避孕药也被认为是增加风险的因素。
人乳头瘤病毒是一种双链DNA病毒，以附加体的形式复制。人乳头瘤病毒的低风险亚型(最常见的是6型和11型)可能导致肛门生殖器疣。人乳头瘤病毒的高危亚型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型)携带受E2调节蛋白抑制的癌基因(图1B)。病毒整合入宿主基因组发生在E2阅读框架，导致E6和E7转录。E6和E7分别降解和灭活细胞肿瘤抑制基因产物p53和pRb。3,4
筛查和预防
人乳头瘤病毒无处不在。性活跃的人可能有短暂的感染。在感染高危人乳头瘤病毒且在30岁前未清除的女性中，可能发生宫颈上皮内瘤样病变(CIN)或发育异常。这种情况是侵袭性疾病的前兆，可能需要10至15年才能发展。3在暴露于人乳头瘤病毒病毒之前进行预防性疫苗接种是有效的(表1)。5-8
表1预防子宫颈癌的疫苗接种和筛查建议。
| 指南和患者特征 | 建议 |
|---|---|
| CDC对人乳头瘤病毒疫苗接种的建议(女性和男性患者)* | |
| 11-14岁 | 大多数人在15岁生日前接种两剂HPV疫苗，第二剂在第一剂后6-12个月接种 |
| 15-26岁 | 注射三剂HPV疫苗，第二剂在第一剂后1-2个月，第三剂在第一剂后6个月 |
| 年龄27-45岁 | 如果患者年轻时没有完全接种疫苗，可以考虑接种疫苗 |
| 美国预防服务工作组筛查指南(2018年)† | |
| 年龄< 21岁 | 无需筛查 |
| 年龄21-29岁 | 每3年单独进行一次细胞学检测 |
| 年龄30-65岁 | 每3年单独进行一次细胞学检测，每5年进行一次联合检测(高风险人乳头瘤病毒检测和细胞学检测)，或每5年进行一次主要人乳头瘤病毒检测 |
| 年龄> 65岁 | 在之前的筛查中出现足够的阴性结果后，无需进行筛查 |
| 既往全子宫切除术 | 没有高度宫颈非典型增生或宫颈癌病史的人无需筛查 |
| 既往人乳头瘤病毒疫苗接种 | 遵循特定年龄的建议 |
*
免疫实践咨询委员会为疾病控制和预防中心(CDC)主任提供建议和指导。在美国有三种许可的人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)疫苗:人乳头瘤病毒二价(16型和18型)、四价(6型、11型、16型和18型)和九价(6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型)。疫苗接种可以从9岁开始。年龄在9至26岁之间的免疫缺陷者(包括人类免疫缺陷病毒感染者)应接种三剂HPV疫苗。男性患者接种疫苗可降低女性患者的传染率。
†
美国预防服务工作组(USPTF)筛查指南已获得美国妇产科医师学会、美国阴道镜和宫颈病理学学会(ASCCP)以及妇科肿瘤学会的认可。ASCCP支持2020年发布的美国癌症协会(ACS)筛查指南。ACS指南与USPSTF指南一致，但有以下例外:不建议对21至25岁的人进行筛查；25至65岁人群的首选筛查是每5年进行一次初级人乳头瘤病毒检测，每5年进行一次联合检测或每3年进行一次单独的细胞学检测作为可接受的替代方案；不建议年龄超过65岁、没有2级或3级宫颈上皮内瘤形成史、在过去25年中没有更严重的诊断或没有宫颈癌史的人进行筛查。
要点
宫颈癌
•通过接种疫苗和治疗筛查中发现的发育异常(细胞学筛查、高危人乳头瘤病毒亚型的DNA检测或两者兼有)，宫颈癌是可以预防的。
•早期宫颈癌采用开放式根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术治疗；小的病变可以通过筋膜外子宫切除术或更保守的保留生育功能的手术来治疗。
•局部晚期宫颈癌采用化学放射疗法加近距离放射疗法治疗；对国际妇产科联盟(FIGO)IVA病III期患者进行免疫治疗与生存率相关。
•孤立的、中央复发的宫颈癌可以通过盆腔清除术和尿流改道来治疗；然而，由于广泛采用放化疗治疗局部晚期疾病后，远处或伴随盆腔和盆腔外复发的发生率增加，与前几年相比，较少的患者适合进行该手术。
•新诊断的复发性或转移性疾病患者可能受益于化疗加免疫治疗，无论是否使用贝伐单抗。
•抗体-药物缀合物可能是化疗加免疫治疗后疾病进展患者的一种选择。
巴氏试验检测轻中度宫颈非典型增生(CIN 2或CIN 3)的敏感性和特异性(图1C)分别为55.4%和96.8%，检测高危人乳头瘤病毒的敏感性和特异性分别为94.6%和94.1%。9在印度农村，对34，126名健康女性进行人乳头瘤病毒检测，与标准护理(即不筛查)相比，降低了宫颈癌死亡率(风险比为0.52；95%可信区间[CI]，0.33到0.83)。10ATHENA支持人乳头瘤病毒检测的初级筛选(满足高级人乳头瘤病毒诊断的需求)11和人乳头瘤病毒焦点(用于宫颈癌筛查的人乳头瘤病毒检测)12试验，采用美国预防服务工作组提供的现行指南(表1)。13
活检确立了诊断。使用消融技术(二氧化碳激光或冷冻疗法)或切除技术(大环切除转化区或锥切)治疗浸润前疾病。美国阴道镜和宫颈病理学学会开发的管理算法可从以下网址获得https://app.asccp.org.14世界卫生组织(World Health Organization)批准在资源匮乏的环境中使用醋酸目测检查和立即冷冻疗法，此前一项由美国国家癌症研究所资助的印度试验显示，使用这种方法可以将宫颈癌死亡率降低30%。15大约50-75%的CIN 1型或CIN 2型患者出现自发消退，允许对一些患者进行保守治疗和随访。
宫颈癌的分期
根据国际妇产科联盟(FIGO)标准(图2A)，于2018年更新，现在包括淋巴结的病理或放射影像评估(表2)。16患有严重发育异常(CIN 3级)和微浸润(stage IA期)的患者1或者IA2)可能无症状；IB期的患者1或者IB2疾病可能有异常出血或骨盆疼痛和压力。宫颈癌通过宫旁组织的局部扩散和局部淋巴管扩散到盆腔淋巴结。3在局部晚期疾病的情况下(IB期3通过IVA)，伴有肾积水的骨盆侧壁延伸可能导致侧腹疼痛、下肢水肿和深静脉血栓形成(DVT)；也可能出现血尿、直肠出血或两者皆有。锁骨上腺病和咯血提示转移性疾病(IVB分期)。
图2局限性宫颈癌的初级治疗。
图A显示了根据国际妇科和产科联合会(FIGO)分期分类的早期和局部晚期宫颈癌。图B显示了来自患有stage IB期的绝经前患者的根治性子宫切除术和双侧输卵管切除术的手术标本2希望保留卵巢的宫颈癌患者。上阴道和两侧的子宫旁组织与子宫、子宫颈和输卵管一起被整体切除。该手术适用于IA期2通过IB2并通过剖腹手术结合双侧盆腔淋巴结切除术来进行。IA期患者2通过IB1术前磁共振成像显示宫颈锥切术切缘清晰或间质浸润有限的患者可行筋膜外子宫切除术并淋巴结切除术。图C显示了三维适形骨盆放射治疗，其中描绘了计划目标体积和临床目标体积，以覆盖上阴道、双侧宫旁组织和有风险的淋巴结链。剂量的分配方式将保护处于危险中的器官(如膀胱和直肠)。正在进行的EMBRACE-II试验(NCT03617133)旨在通过使用用于调强放射治疗和图像引导近距离放射治疗的先进靶体积选择和轮廓描绘协议来增加局部、节点和全身控制并限制发病率。图片由医学博士塔努嘉·班达里提供
表2浸润性宫颈癌的管理，根据2018年国际妇产科联盟(FIGO)分期。
| FIGO阶段 | 描述 | 管理 |
|---|---|---|
| 第一阶段 | 局限于子宫颈的癌 | |
| IA | 仅用显微镜诊断的侵袭；最大侵入深度< 5毫米 | |
| IA1 | 间质浸润< 3毫米 | 锥切术或筋膜外子宫切除术* |
| IA2 | 间质浸润≥3 mm且< 5 mm | 锥切术或筋膜外子宫切除术伴淋巴结切除术 |
| IB | 可见损伤或侵入深度≥5 mm | |
| IB1 | 肿瘤直径< 2厘米 | 锥切术或筋膜外子宫切除术伴淋巴结切除术 |
| IB2 | 肿瘤直径≥2 cm且< 4 cm | 根治性子宫切除术伴淋巴结切除术† |
| IB3 | 肿瘤直径≥4 cm | 化学放射疗法 |
| 第二阶段 | 癌侵犯子宫以外，但不侵犯阴道下1/3或盆腔壁 | |
| IIA | 阴道上部三分之二，无宫旁受累 | |
| IIA1 | 肿瘤直径< 4厘米 | 化学放射疗法‡ |
| IIA2 | 肿瘤直径≥4 cm | 化学放射疗法 |
| IIB | 宫旁受累(一侧或两侧) | 化学放射疗法 |
| 第三阶段 | 癌累及阴道下三分之一，延伸至盆腔壁，引起肾积水或无功能肾，或累及盆腔或主动脉旁淋巴结(或这些的组合) | |
| IIIA | 阴道下三分之一 | 放化疗加彭布罗利珠单抗§ |
| IIIB | 延伸至骨盆壁、肾积水或无功能肾脏 | 放化疗加彭布罗利珠单抗 |
| IIIC | 累及盆腔或主动脉旁淋巴结，与肿瘤大小和范围无关 | 化学放射疗法 |
| IIIC1 | 仅盆腔淋巴结转移 | |
| IIIC2 | 主动脉旁淋巴结转移伴或不伴盆腔淋巴结转移 | |
| 第四阶段 | 癌已经扩散到真正的骨盆之外或涉及膀胱或直肠的粘膜(活组织检查证实),或已经扩散到真正的骨盆之外 | |
| IVA | 扩散到邻近的盆腔器官，包括膀胱或直肠 | 放化疗加彭布罗利珠单抗 |
| IVB | 扩散到远处的器官 | CPS <1:化疗加贝伐单抗 CPS ≥1:化疗加pembrolizumab，加或不加贝伐单抗¶ |
*对于IA期患者，单独进行宫颈锥切术(边缘清晰)是可以接受的1通过IB1有生育能力并希望保留生育能力的人。监测应包括肉眼检查和宫颈触诊，并伴有或不伴有人乳头瘤病毒检查的系列细胞学检查和宫颈管刮除术。病变直径大于2 cm和小于4 cm的患者，如果希望保留生育能力，可以考虑行根治性宫颈切除术，同时行淋巴结切除术和即刻环扎术。应告知患者，直径大于2 cm的肿瘤行宫颈切除术的安全性尚未确定。
†IA期患者可以避免根治性子宫切除术2或者IB1疾病，前提是术前磁共振成像显示有限的间质侵犯或宫颈锥切术获得清晰的手术切缘。对于接受筋膜外子宫切除术或根治性子宫切除术的绝经前患者，如果术中卵巢大体正常，可将其留在原位。为了降低高级别浆液性卵巢癌的风险，建议在子宫切除术时切除输卵管，无论是否决定保留或切除卵巢。如果术前或术中发现需要辅助放疗，可以考虑将卵巢侧向移位至同侧结肠旁沟。根治性子宫切除术应通过剖腹手术而非腹腔镜或机器人辅助腹腔镜技术进行。前哨淋巴结测绘目前正在研究中，目前不应被视为标准护理。如果存在两个或两个以上的高危或中危因素:大肿瘤直径、深部间质侵犯或淋巴血管间隙侵犯(GOG-092 Sedlis标准)，子宫切除术后进行辅助盆腔放疗。如果发现以下一种或多种高风险特征，则进行辅助放化疗:阴道边缘、宫旁组织或盆腔淋巴结的侵袭性疾病(GOG-0109 Peters标准)。
‡化放疗包括每周一次的顺铂(每平方米体表面积40毫克)和外放射治疗(每天1.8戈瑞)，以三维适形或强度调节放射治疗的方式进行，随后进行高剂量腔内或图像引导近距离放射治疗，将80至85戈瑞的总剂量带到A点(定义为子宫动脉穿过宫旁输尿管的宫颈外口上方2厘米处的点)，在选定的病例中，将8至10戈瑞的加强剂量应用于一侧或两侧的宫旁。间质内放射治疗可能适用于具有复杂几何形状的肿瘤。
§对于III期IVA病，将培溴利珠单抗与放化疗(放化疗期间每21天200 mg，放化疗完成后每21天15个周期)结合使用不受生物标志物限制。
¶量化PD-L1表达的综合阳性评分(CPS)是通过将PD-L1阳性肿瘤细胞、PD-L1阳性淋巴细胞和PD-L1阳性巨噬细胞的总数相加，除以存活肿瘤细胞的总数，并将结果乘以100得出的。如果没有禁忌症(例如，严重高血压、伤口愈合、出血风险增加、有临床意义的蛋白尿或肾病综合征、肿瘤部位导致瘘管的高风险、或小肠梗阻的体征或症状)，则考虑为IVB病分期和CPS大于1的患者增加贝伐单抗。
系统检查、一般体检、窥镜和直肠阴道检查以及血清分析(全血细胞计数、电解质和肌酐水平)、尿液分析和影像学检查是合适的。正电子发射断层扫描结合非增强轴向计算机断层扫描(CT)增加了检测直径1 cm或更大的主动脉旁淋巴结转移的敏感性。17当病人处于麻醉状态时，巨大的肿瘤可能需要膀胱镜检查。磁共振成像(MRI)可用于评估阴道与膀胱和直肠之间脂肪平面的损失。影像学特征符合转移的淋巴结可以通过腹腔镜或CT引导活检进行手术分期。
早期疾病的外科手术
最近更新了国家综合癌症网络(NCCN)宫颈癌治疗指南。18子宫切除术或放疗是早期疾病(IA至IB期)的一种选择2),19虽然手术可以保留卵巢的内源性激素，取卵可以进行体外受精和代孕。与非妇科适应症的筋膜外子宫切除术不同，根治性子宫切除术伴盆腔淋巴结切除术涉及发展双侧膀胱旁和直肠旁间隙，并沿髂内动脉结扎子宫动脉的起点。3从骨盆边缘到膀胱插入处切开输尿管有助于去除子宫旁组织和2-3cm的上阴道以获得清晰的手术边缘(图2B)。保留腹下神经可以减少术后膀胱功能障碍。不到5%的患者出现并发症，包括围手术期出血、便秘、深静脉血栓、肺栓塞、淋巴囊肿、淋巴水肿、输尿管损伤和狭窄。3根治性子宫切除术后，使用辅助盆腔放疗可以降低疾病复发的风险20或辅助化学放射疗法，21其是基于外科病理学风险因素(表2)。辅助放化疗后的巩固化疗不能提高生存率。22
宫颈癌随机腹腔镜手术(LACC)试验评估了通过微创手术与开腹手术进行根治性子宫切除术。微创手术的疾病复发率较高，3年无病生存率较低(91.2%比97.1%)(疾病复发或死于宫颈癌的风险比为3.74；95%可信区间为1.63至8.58)。23在高腹膜内压力环境下，由于腹腔镜吹气，陡峭的Trendelenburg定位和阴道阴道切开术可能导致播散性疾病。NCCN支持美国食品药品监督管理局(FDA)禁止通过微创手术进行根治性子宫切除术。正在进行的早期宫颈癌机器人手术与开放手术的随机对照试验(ROCCClinicalTrials.gov号码，NCT04831580)正在评估在阴道切开术前使用机器人和阴道吻合器进行根治性子宫切除术。
根治性宫颈切除术(切除宫颈、上阴道和宫旁组织)结合环扎术和腹腔镜淋巴结切除术最初是IB期妇女保留生育能力的一种选择1疾病。不到5%的患者有复发性疾病，超过60%的患者尝试怀孕成功，尽管30%的患者早产。24
最近，SHAPE(简单子宫切除术和盆腔淋巴结评估)试验改变了早期疾病的管理，允许对直径小于2 cm的肿瘤进行更保守的手术(如筋膜外子宫切除术和淋巴结切除术)，这些肿瘤术前锥切边缘清晰或MRI评估的间质侵犯有限(表2)。单独的锥切术可能足以治疗IA期1疾病。此外，SHAPE试验的结果现在排除了根治性宫颈切除术的需要。25
宫颈癌前哨淋巴结活检(SENTICOL-2)试验表明，在宫颈癌患者中，使用蓝色染料、锝-99或吲哚菁绿进行前哨淋巴结定位与完全淋巴结切除术相比，并发症较少。26在从正在进行的SENTICOL-III试验中获得生存数据之前，不建议采用这种技术(NCT03386734)被举报。
怀孕提供了筛查宫颈癌的机会。发育不良并发症发生率为1/1000，尽管在妊娠早期或中期进行宫颈活检以排除浸润性疾病是安全的，但应避免宫颈内取样。每三个月由熟悉妊娠期宫颈生理变化的阴道镜医师进行监测，分娩后进行明确的治疗。一些数据表明，阴道分娩可能会导致发育异常的消退。
局部晚期疾病的化放疗
IB期患者3、或IIA病患者需要辅助放化疗的可能性增加，3并且在不切除膀胱、直肠或骨盆侧壁结构的情况下，不可能在患有更晚期疾病的患者(从IIB到IVA)中获得清晰的手术切缘。在35-90%的患者中，单独的外束放射治疗不能阻止疾病进展。3给予化疗以增强放射敏感性并降低远处衰竭风险的理论基础得到模型的支持，模型显示DNA铂加合物的形成抑制亚致死损伤修复，改变细胞动力学，并减少肿瘤体积，从而改善血液供应和组织氧合。3
五项随机试验评估了子宫切除术后大肿瘤、局部扩散或高危患者的同步放化疗。21,29–32尽管放化疗增加了自限性3或4级血液学和胃肠道不良反应，但受益程度在各试验中是一致的，疾病复发率降低了约50%。大多数中心采用每周顺铂(剂量为每平方米体表面积40毫克)和每日盆腔放疗(每天1.8至2.0戈瑞，总剂量为45.0至50.4戈瑞)，然后进行高剂量率腔内近距离放射治疗(表2)。NCCN推荐的外束放射治疗量应在主要疾病区域周围提供3 cm的阴道边缘，并包括有风险的宫旁组织和淋巴结链。
使用解剖学骨骼标志的传统放射计划已被CT引导的适形三维技术所取代，该技术整合了软组织和解剖学数据，以考虑肿瘤大小和位置的变化，从而避免器官处于危险中。如一项涉及1000多名患者的荟萃分析所示，调强放射治疗增强了剂量分布(3级或4级胃肠道毒性作用和泌尿生殖系统毒性作用的比值比分别为0.55和0.31，3年总生存率无下降)。基于CT的治疗计划和适形阻断现在是标准。33肿瘤总体积、临床目标体积和计划目标体积由国际放射单位和测量委员会(ICRU)的报告50和62定义(图2C)。在选定的情况下，可以考虑一次或多次8至10戈瑞的宫旁强化。
曼彻斯特二维近距离放射治疗技术用于将80至85 Gy的累积放射剂量输送到点A(定义为子宫动脉穿过子宫旁组织中的输尿管的宫颈外口上方2 cm的点)已经发展成三维CT引导或MRI引导的近距离放射治疗方法(表2)。EMBRACE-I(局部晚期宫颈癌的MRI引导近距离放射治疗)试验表明，三维近距离放射治疗的疗效优于二维技术，并且与5年内3级或4级不良事件的累积发生率较低相关(胃肠道事件，8.5%；泌尿生殖系统事件，6.8%；阴道事件，5.7%；和瘘管，占3.2%)。对于具有复杂几何形状的肿瘤，可以考虑间质内近距离放射治疗。34,35
内地试验涉及926名IB期患者1通过对IVA病的研究表明，放化疗后卡铂加紫杉醇的四个巩固治疗周期并没有导致比单独放化疗更长的总生存期(任何原因死亡的风险比为0.90；95% CI，0.70到1.17；P=0.81)。36虽然两个治疗组坚持放化疗的情况相似，但22%接受辅助化疗的患者没有接受化疗，最常见的原因是患者的偏好。缺少安慰剂组可能导致一些患者过早退出试验。
新辅助化疗用于缩小大体积的疾病，以便在复杂的近距离放射治疗不可用的区域进行根治性子宫切除术。37然而，欧洲癌症研究和治疗组织55994试验中，626名IB期患者2通过将IIB病患者随机分配接受新辅助化疗后根治性子宫切除术或放化疗，在两个治疗组之间没有显示出5年生存率的显著差异(放化疗组为76%，新辅助化疗和根治性子宫切除术组为72%；任何原因死亡的风险比，0.84)。38
INTERLACE(诱导化疗加放化疗作为局部晚期宫颈癌的一线治疗)试验评估了放化疗前的诱导化疗。39从2012年到2022年，共有500名患者被随机分配接受单独的化放疗或在化放疗前接受六周周期的卡铂(浓度-时间曲线下面积，每分钟每毫升2 mg)和紫杉醇(每平方米体表面积80 mg)。单独接受化放疗的患者和在化放疗前接受诱导化疗的患者的中位总治疗时间为45天；两组中分别有48%和59%的患者报告了3级或4级不良事件。放化疗前的诱导治疗与显著改善的5年无进展生存率相关(疾病进展或死亡的危险比为0.65；95%可信区间为0.46至0.91；P=0.013)和5年总生存率(死亡风险比为0.62；95%可信区间为0.40至0.91；P=0.04)。然而，还不清楚如何解释这些发现，因为试验人群包括具有相对低风险疾病的患者，仅14%的患者患有III期至IVA病，58%的患者淋巴结阴性。尽管所有接受诱导化疗的患者都按计划开始了放化疗(中位间隔为7天)，但如果出现临床上显著的血液学毒性反应，人们担心会延迟潜在的治愈性放化疗。此外，在10年的招募期内，放射治疗技术取得了进展。
局部晚期疾病的免疫疗法
2024年1月12日，FDA根据KEYNOTE-A18试验的研究结果，批准了程序性死亡1 (PD-1)抑制剂pembrolizumab结合放化疗治疗FIGO 2014 III期IVA病(表2)。40这种适应症不受生物标志物的限制，尽管该试验包括IB期患者2通过IIB病，限制对更晚期疾病患者的治疗的原因尚不清楚。《NCCN》还规定，仅对于IVA病III期至III期患者，可将彭布罗利珠单抗加入放化疗中。18
感染原因和在复发或转移性疾病患者中观察到的存活益处支持了免疫疗法在宫颈癌中的作用(下文讨论)。病毒整合到宿主基因组中是肿瘤发生所必需的，并导致免疫检查点的扩增，包括程序性死亡配体1和2 (PD-L1和PD-L2)。41,42PD-L1在正常宫颈组织中不表达，但在鳞状细胞癌(高达88%的病例)和腺癌(14%的病例)中有报道。还报道了其他免疫抑制分子(细胞毒性T淋巴细胞抗原4 [CTLA-4])的表达和肿瘤突变负荷的增加(每兆碱基5-6个突变)。肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞、成熟M1巨噬细胞以及CD8+和CD4+调节性T细胞数量的增加与生存期延长相关。3
在CALLA (Durvalumab联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌妇女)试验中，研究了PD-L1抑制剂Durvalumab联合放化疗对局部晚期疾病的治疗作用；然而，试验的主要终点——无进展生存期的结果并不显著(疾病进展或死亡的风险比为0.84；95% CI，0.65到1.08；P=0.17)。43在KEYNOTE-A18试验中，IB阶段的1060项专利2通过IIB病和淋巴结转移或III期通过IVA病，无论淋巴结状态如何，被随机分配接受加用或不加用彭布罗利珠单抗的化放疗(剂量为每21天200 mg，随后每42天400mg维持剂量，共15个周期)。在中位数为17.9个月的随访中，一项中期分析显示，pembrolizumab显著延长了无进展生存期(进展或死亡的风险比为0.70；95%可信区间为0.55至0.89；P=0.002)。40PD-L1阳性肿瘤患者的结果(定义为综合阳性评分> 1)反映了初步分析的结果(危险比为0.72)。毒性反应是可控的，没有新的安全信号。在中位数为29.9个月的随访中，pembrolizumab加放化疗显著改善了总生存率(任何原因死亡的风险比为0.67；95%可信区间为0.50至0.90；P=0.004)。44CALLA和KEYNOTE-A18的相互冲突的结果导致了对PD-L1和PD-1抑制剂之间疗效潜在差异的猜测，以及KEYNOTE-A18招募的高风险人群(短轴上大于1.5 cm的两个以上盆腔淋巴结与短轴上大于1.0 cm的多个淋巴结相比)。45
盆腔清除术治疗孤立的中枢性复发
放射治疗后的全盆腔清除术对于那些孤立的、中央盆腔疾病复发并接受彻底的心理咨询的患者可能是治愈的。在术中冰冻切片评估确认主动脉旁淋巴结阴性后，将子宫、子宫颈、宫旁组织、膀胱、直肠、阴道和(偶尔)外阴整体切除。尿流改道是通过回肠导管、可控膀胱或新膀胱的建立来实现的。进行临时回肠造口术，并使用全层皮肤移植物形成新阴道。在一项涉及1998年至2011年间接受盆腔清除术的517名患者的国家癌症数据库研究中，淋巴结阴性患者的中位总生存期为73.2个月。46在大多数研究中，术中和30天死亡率接近0%,这可能反映了围手术期护理的改善。
自从采用化放疗后，清除的指征已经下降。疾病经常在辐射场之外复发，或者同时在局部和远处复发。3最近关于病例系列的报道集中在为缓解症状而进行脏器切除时的功能结果。
转移性或复发性疾病的一线治疗
顺铂(每平方米50毫克)加紫杉醇(每平方米135毫克，在24小时内给药)成为妇科肿瘤组(GOG) 0204试验的姑息标准，中位总生存期为12.87个月，29.1%的参与者出现客观反应(完全或部分反应)。47在GOG-0240试验中，顺铂加紫杉醇和贝伐单抗(每公斤体重15毫克)延长了中位总生存期(17个月；任何原因死亡的风险比，0.71；98%置信区间，0.54至0.95)而不恶化生活质量(图3)。48-54接受贝伐单抗治疗的患者中有6%出现瘘管(3级或4级),这些患者之前都接受过放疗。48日本临床肿瘤学组0505试验用卡铂(曲线下面积，每分钟每毫升5 mg)替代顺铂，并显示出总生存期的显著非劣效性，前提是患者以前暴露于顺铂(例如复发前的放化疗)。55
图3治疗复发或转移宫颈癌的3期随机试验。
虽然全盆腔清除术联合尿流改道对于局部晚期疾病放化疗后出现孤立的中央盆腔复发的患者是一种潜在的治疗选择，但远处复发的患者，无论有无盆腔复发，都不适合进行这种手术。妇科肿瘤小组(GOG)的初步试验集中在铂类似物和剂量方案上，在2009年的GOG-0204试验中，顺铂-紫杉醇双重疗法被确立为姑息标准。在GOG-0240中研究抗血管生成治疗的基本原理是基于临床特征(阴道镜下确定的与异常宫颈细胞学特征相关的血管异常)、病理学发现(根据接受根治性子宫切除术的患者中内皮CD31表达的微血管密度的预后影响)、分子特征(病毒癌蛋白E6和E7对细胞肿瘤抑制基因产物p53和pRb的降解或失活，触发缺氧诱导因子1α的表达，并最终导致血管内皮生长因子的产生)和治疗观察(血管抑制药物TNP-470的显著活性，Paz在KEYNOTE-826、BEATcc和EMPOWER中使用抗程序性细胞死亡1(抗PD-1)药物(pembrolizumab和cemiplimab)和抗程序性死亡配体1(抗PD-L1)药物(atezolizumab)进行免疫治疗研究的基本原理是基于感染(即人乳头瘤病毒介导的)原因，以及鳞状细胞癌和腺癌中显著的PD-L1表达(与正常宫颈组织中无PD-L1表达相比)，随着病毒整合入宿主基因组而发生的免疫检查点PD-L1和PD-L2的扩增，宫颈癌微环境中肿瘤浸润淋巴细胞的预后效应，以及头颈部鳞状细胞癌中免疫检查点阻断的有希望的结果(在许多情况下由人乳头瘤病毒诱导)。尽管BEATcc中的中位总生存期(OS)在数字上高于KEYNOTE-826中报道的(32.1个月对24.4个月)，但任何原因的死亡风险比(HR)相似。
在KEYNOTE-158试验中，77例PD-L1阳性肿瘤患者在接受复发或转移性疾病治疗后出现疾病进展(客观缓解率为14.3%)，使用培溴利珠单抗进行单药治疗显示出抗肿瘤活性。56在KEYNOTE-826试验中，617名未经治疗的复发或转移性疾病患者被随机分配接受含或不含彭布罗利珠单抗的化疗。57使用贝伐单抗和卡铂的决定由试验研究者做出。中位无进展生存期优于安慰剂组(10.4个月对8.2个月；进展或死亡的风险比，0.62；95%可信区间为0.50至0.77；P<0.001)，24个月时的总生存率也是如此(53.0%对41.7%；任何原因死亡的危险比，0.64；95%可信区间为0.50至0.81，P<0.001)。57,58亚组分析表明，无论是否决定使用贝伐单抗，pembrolizumab均可提高总生存率，63%的患者接受了贝伐单抗治疗。59最常见的3级或4级不良事件是贫血(30.3%接受彭布罗利珠单抗的患者和26.9%未接受彭布罗利珠单抗的患者)和中性粒细胞减少症(分别为12.4%和9.7%)。在pembrolizumab组中没有观察到对生活质量的负面影响。60BEATcc(铂类化疗加紫杉醇联合贝伐单抗和阿替唑单抗治疗宫颈转移性癌)试验也支持免疫治疗的疗效，该试验评估了PD-L1抑制剂阿替唑单抗联合化疗和贝伐单抗，与标准治疗相比，在410名患者中(任何原因死亡的风险比为0.68；95%可信区间为0.52至0.88；P=0.005)(图3)。61
2021年10月13日，FDA批准了对PD-L1阳性的转移性(IVB期)或复发性疾病患者(不适合进行治愈性治疗)进行pembrolizumab加化疗，无论是否使用贝伐单抗(表2和图3)。PD-L1阴性肿瘤采用化疗加贝伐单抗治疗。这两种选择都包含在NCCN 1类建议中。18
在中国进行的3期随机、双盲、安慰剂对照试验“同情-16试验”评估了双特异性抗体cadonilimab(抑制PD-1和CTLA-4)。62当与以铂类为基础的化疗联合使用时，无论有无贝伐单抗，一线使用cadonilimab治疗与安慰剂相比，中位总生存期显著延长(任何原因死亡的风险比为0.64；95%可信区间为0.48至0.86；P=0.001)。
复发疾病的二线治疗
抗体-药物缀合物是积极的二线选择。组织因子在宫颈癌组织中高表达，包括淋巴结和远处转移。63Tisotumab vedotin是一种组织因子导向的人单克隆抗体，与微管破坏剂单甲基auristatin E共价连接。64Innovate Tisotumab ve dotin 301(innovat v 301)试验最近确定了Tisotumab ve dotin(2.0mg/kg)与医生选择的502名患者化疗相比的疗效和副作用概况(中位总生存期为11.5个月，比9.5个月；任何原因死亡的风险比，0.70；95%可信区间为0.54至0.89；P=0.004)，65这导致FDA于2024年4月29日批准(图3)。该药物的有效性不依赖于肿瘤的组织因子表达。接受tisotumab vedotin治疗的患者中有3.2%报告了3级或4级眼部不良事件，FDA要求的眼部不良事件缓解策略规定由眼科专家进行持续检查，并使用血管收缩剂、糖皮质激素和润滑眼药水。
曲妥珠单抗deruxtecan是一种抗体-药物缀合物，包含与曲妥珠单抗(每千克5.4毫克)相连的人表皮生长因子受体2 (HER2)，在2期DESTINY-pantumor 02试验的基础上，于2024年4月5日获得FDA的加速批准，用于表达HER2的任何类型的实体瘤(免疫组织化学评估得分为3+)。在宫颈癌队列的8名妇女中，有6名出现客观反应。66 HER2突变发生在至少5%的宫颈癌中。67
在3期EMPOWER试验中，抗PD-1药物cemiplimab和nivolumab被评估为二线治疗68和第二阶段将军358试验，69分别是。因为与医生选择的化疗方案相比，塞米单抗显示出生存益处(12.0个月对8.5个月；任何原因死亡的风险比，0.69；95%可信区间为0.56至0.84；P<0.001)68 (图3)，NCCN指南推荐cemiplimab (350 mg)作为首选二线治疗方案。Nivolumab或pembrolizumab可用于PD-L1阳性肿瘤。18然而，由于许多患者接受彭布罗利珠单抗加化疗作为一线治疗，抗PD-1再治疗可能无效。此外，根据KEYNOTE-A18方案，通过在疾病的生命周期中较早引入pembrolizumab，KEYNOTE-826方案在复发时可能会降低疗效。还评估了免疫检查点组合。虽然一种抑制TIGIT(具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制基序结构域的T细胞免疫受体)的药物atezolizumab加tiragolumab在摩天大楼-04试验中没有活性，70一种抗PD-1药物与一种抗CTLA-4药物(nivolumab加ipilimumab或balstilimab加zalifrelimab)联合作为二线治疗已被证明在超过20%的患者中产生客观反应。71,72
即将来临
全球根除宫颈癌的工具已经存在。世界卫生组织的《消除宫颈癌全球战略》设定了到2030年消除这一公共卫生问题的目标(https://cervicalcanceraction . org/宫颈癌-消除)。然而，没有公共卫生政策的优先考虑和大量资金，大规模疫苗接种运动和为全世界妇女提供充分的筛查将不会发生。因此，药物开发仍在继续。滋养层细胞表面抗原2 (Trop-2)的过度表达与宫颈癌肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞的增加有关。73,74带有Trop-2抑制剂(sacituzumab govitecan和sacituzumab tirumotecan)的抗体-药物缀合物正在进行2期和3期随机试验(NCT05838521和NCT06459180，分别为)。自体T细胞治疗需要活肿瘤的活组织检查，以在回输前分离和扩增肿瘤浸润淋巴细胞。该策略导致9名重度预处理的宫颈癌妇女中的2名出现持续的完全缓解(缓解持续时间，一名妇女> 15个月，另一名> 22个月)，75FDA的“突破性疗法”称号，以及正在进行的二期LN-145试验(NCT03108495)。
美国国立卫生研究院癌症Moonshot赠款正在资助使用下一代测序平台对GOG 0240库存组织中异常和不良反应的研究。与癌症基因组图谱中主要为宫颈非典型增生和早期癌症的宫颈癌样本相比，GOG-0240样本具有更高的风险。最新报道新颖的AT-rich相互作用域1A(ARID1A)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚单位α(PIK3CA)突变暗示了一条前进的道路。76
笔记
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