介绍
镰状细胞病（SCD）于 100 多年前被发现，是全球最常见的遗传性血液疾病。 1-3 该疾病的治疗资金和资源仍然不足。在高收入国家，患儿的成年生存率已显著提高，但护理方面仍存在巨大差距，且临床实践缺乏统一性。2014 年，美国国家心肺血液研究所（NHLBI）发布了《镰状细胞病专家指南》，首次提出了全面的 SCD 护理建议。 4 美国血液学会（ASH）于 2019-2020 年发布了针对卒中、输血、疼痛管理、干细胞移植和心肾疾病的特定指南，旨在弥补这些建议中的不足。 5-9 英国镰状细胞协会于 2008 年制定了英国成人镰状细胞病临床护理标准的第一版，并于 2018 年进行了修订。10 同样，英国血液学会也发布了针对特定主题的护理标准（2015 年 11 和 2018 年 12 ）。然而，上述指南并未充分涵盖临床医生为确保所有镰状细胞病中心的患者获得一致护理所需的更细致的信息。之前的指南仅将其建议局限于已有高质量数据的领域；虽然这很理想，但在许多关键实践领域仍缺乏足够的数据，而实践的协调统一对于系统地评估最佳实践至关重要。 此外，应将指导方针与纵向临床登记相结合，以收集数据，评估实施情况并确定结果仍不理想的领域。
为了满足这一需求，美国镰状细胞病中心联盟（NASCC）采用改良的德尔菲法，制定了基于共识的临床建议，旨在加强实践协调并进行质量评估。这些建议的目标受众包括初级保健和专科医生、镰状细胞病多学科团队成员（例如，社工和护理经理等）、公共卫生官员、社区组织以及镰状细胞病患者及其家属。
NASCC 的成立旨在明确镰状细胞病 (SCD) 中心的要求，改善 SCD 患者的就医途径，支持 SCD 中心的发展，并促进医疗质量的提升。所有获得 NASCC 认可的 SCD 中心均有责任提供高质量的综合护理，这需要建立护理标准和质量保证机制。NASCC 认可的 SCD 中心需要一位 SCD 专家领导，该专家的定义基于以下共识：“一位了解 2014 年 NIH 指南、拥有 SCD 患者诊疗经验、接受过 SCD 专家指导、定期参加 SCD 会议、接受过疼痛管理培训、SCD 急症处理培训、羟基脲管理培训、输血培训、SCD 器官损伤筛查培训，并了解 SCD 患者的心理社会和认知问题的医生。” 13 值得注意的是，SCD 专家的定义正在不断完善，并将于未来几年内更新。为确保数据收集的一致性，所有获得 NASCC 认可的镰状细胞病中心均须使用国家注册系统——球蛋白数据与发现研究网络（GRNDaD）。GRNDaD 将用于收集这些建议的实施数据，记录患者报告的结局，并识别需要调整的不足之处。
方法
本共识声明遵循《准确共识报告文件》（ACCORD）。 14 NASCC 采用了兰德公司和加州大学洛杉矶分校改进的德尔菲法，并结合 ExpertLens 15 流程，以达成共识。该流程系统地、定量地结合了专家意见和已发表的数据，与既定的专家医疗保健决策流程一致。 16-18 方法论流程简述如下，详细描述见其他章节。 19
首先，健康分析研究合作组织（Partnership for Health Analytic Research LLC）对文献进行了广泛的系统性回顾，包括来自高收入国家（与美国类似）的国家和国际学会指南、PubMed 和 Cochrane 数据库中的系统评价以及具有里程碑意义的随机临床试验。完整的文献回顾于 2022 年 6 月 30 日发送给 41 个经 NASCC 认可的镰状细胞病 (SCD) 中心，随后进行首次投票。每个讨论小组按年龄分组（0-2 岁、12-18 岁和 >18 岁），各小组分别召开会议并进行投票。首次投票在会议召开前进行。第二次（混合式）投票于 2022 年 6 月 24 日进行。所有共识小组的中心成员包括医生、高级执业临床医生、社会工作者、护士和教育工作者。每个中心在每一轮投票中选出一名投票成员（不一定是中心负责人）。未收集有关投票成员的数据。在 2023 年 4 月 2 日进行最终投票之前，一个由社区组织领导人组成的小组审查了（并评论了）这些建议。当时，NASCC 中心获得了 81 个认可。
值得注意的是，NASCC 自成立以来规模显著扩大。因此，为应对这一增长，每一轮共识投票的参与中心数量均有所不同。无论参与中心数量多少，制定每一套建议的方法都保持一致和系统；所有最终达成的共识声明均公开透明，并注明证据不足之处。 20 这份关于镰状细胞病（SCD）患者筛查和临床护理的共识声明整合了三个独立共识小组（0-2 岁儿童、2-18 岁儿童和 18 岁以上人群）的意见。完整结果见补充材料中的电子表格 1 至 3 和电子附录 1 至 6，也可在 NASCC 网站上查看。 21
对于所有纳入的共识建议，NASCC 采用两级实用性分类。标准共识建议包括临床医生为确保安全和充分的护理必须采取的措施，或若不采取这些措施可能导致不良临床结果（关键要求）。这些建议基于更强的证据，并将尽可能使用 GRNDaD（用于镰状细胞病中心的长期质量评估）进行衡量。推荐共识建议包括有益且临床医生应尽量遵循的建议，但这些建议的证据较少，或不太可能对临床结果产生直接影响。
这些建议中也指出了需要更多研究和/或政策支持的不足之处，这些应被视为进一步研究的优先事项。由于镰状细胞病是一个不断发展的领域，所有共识建议都将进行迭代更新。每个共识小组将每5年进行一次审查，如有新数据出现，则会更频繁地进行审查。
结果
以下汇总了三个共识小组（0-1 岁、2-18 岁和成人）的主要结果要点。完整小组名单见补充材料中的电子表格 1 至 3。
标准：对于患有镰状细胞病的婴儿 ， 应在 2 个月或更小的年龄首次就诊于儿科血液科医生时或之前开始进行抗生素预防性治疗 。23-26
标准用药：预防性抗生素治疗的标准药物是青霉素（例如，苯氧甲基青霉素）。该年龄段的青霉素剂量应为每次口服125毫克，每日两次。
建议：所有患有 SCD 的患者（SCD-纯合子 SS、Sβ 0 地中海贫血、镰状血红蛋白 C、Sβ + 地中海贫血和其他变异疾病）都应该接受抗生素预防。
建议：对于患有镰状细胞病的早产儿，我们建议在婴儿矫正胎龄 39 周且完全肠内喂养或出院时开始进行抗生素预防。
建议：可使用阿莫西林作为替代方案。若患者对青霉素和/或阿莫西林不耐受、药物短缺或过敏，可使用头孢氨苄、红霉素或阿奇霉素。
标准：儿科镰状细胞病团队应确保所有患儿均接种完整 4 剂肺炎球菌结合疫苗，且疫苗配方应为最新配方，剂量应符合推荐标准。作者指出，截至本共识声明发布之时，20 价肺炎球菌结合疫苗已获准用于 6 周龄以上的婴儿。 27-30
建议：我们建议所有镰状细胞病（SCD）基因型患儿接种年龄组特异性的免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国儿科学会（AAPP）推荐疫苗，以及针对无脾患者的推荐疫苗。这些疫苗最好由初级保健医生（PCP）接种，但需由 SCD 中心审核和支持。
建议：我们建议，通过新生儿筛查确诊患有镰状细胞病的儿童应在出生后尽快就诊，以确认诊断、开始使用抗生素并接受教育。
建议：如有确诊检测结果，应通过电话、远程医疗或面谈的方式进行后续沟通。
建议：所有患有镰状细胞病的婴儿在出生后的第一年至少应每 3 至 4 个月接受一次检查，如果临床需要，则应更频繁地进行检查。
建议：在生命第二年，症状严重的患儿应至少每3个月就诊一次。症状较轻的患儿可以减少就诊频率，但至少每年两次。
标准：我们建议在 1 年时（或在开始使用羟基脲之前）进行标准实验室检查，具体内容详见补充材料中的 eAppendix 1。
建议：我们建议按照 ASH 指南进行扩展的红细胞表型（全部）和基因型（首选）检测。
建议：我们建议在出生后的前 2 年内每年进行 2 至 4 次全血细胞计数（包括分类计数和绝对网织红细胞计数），以建立基线值或在首次输血前进行。
F. 作为年度综合镰状细胞病访视一部分的心理社会评估
标准：所有镰状细胞病 (SCD) 患者均应每年接受心理健康筛查（如有需要，可增加筛查频率）。所有 SCD 中心均应制定心理和精神科治疗转诊计划（例如，筛查结果呈阳性时的工作流程）。筛查可由社工、个案经理、心理学家或护士协调员完成。NASCC 推荐的工具包括青少年患者健康问卷 (PHQ-A)、广泛性焦虑障碍-7 (GAD-7) 和儿童焦虑相关障碍筛查 (SCARED)。
建议：所有个人都应在年度综合体检中进行年度生活质量评估。
标准：根据美国国家心肺血液研究所 (NHLBI) 指南，镰状细胞贫血症 (SCA) 患儿应在 9 个月大时开始服用羟基脲和羟基脲 (HU/HC) 。4 , 31-37
建议：如果出现严重溶血性贫血、慢性器官损伤、临床并发症的证据，或者父母希望在 9 个月大之前开始治疗，则可考虑在 6 个月大时开始使用 HU/HC。
建议：应在第一次就诊时（2 个月大）就与父母和照护者讨论有关羟基脲/氢氯噻嗪的治疗，以讨论这种疗法的重要性，包括其原理、益处、潜在或假定的风险，并坦诚地讨论可能存在的担忧或障碍。
建议：对于所有患有血红蛋白 SC 或 Sβ + 地中海贫血（或其他非镰状细胞贫血表型）且病情严重的个体（每 2 年因疼痛入院 3 次、急性胸痛综合征或无血管性坏死），由于这些基因型细胞减少的风险增加，应考虑从 15 mg/kg 开始用药。
标准：在开始使用 HU/HC 之前应进行全面的实验室评估（剂量建议见补充资料中的 eAppendix 6），包括全血细胞计数及分类、绝对网织红细胞计数、含乳酸脱氢酶的综合代谢指标以及胎儿血红蛋白百分比。
建议：我们建议每年至少监测一次胎儿血红蛋白百分比，或根据临床医生的偏好更频繁地监测，以监测药物效果和依从性。
讨论
在美国，通过普及新生儿筛查（NBS），儿童期结局显著改善。 38 NBS 可识别出患有镰状细胞病（SCD）的无症状婴儿，以便及早进行医疗干预和教育，从而降低发病率和死亡率，包括降低侵袭性肺炎球菌病（IPD）、脾脏滞留和其他早期儿童并发症的风险。 23 , 31 , 39-42 成功实施 NBS 必须辅以适当的后续机制，以确保及时将阳性结果告知照护者和初级保健医生，并及时确定综合性 SCD 中心。 22 , 43 目前，新生儿筛查项目因州而异，在病例结案和后续随访方法上存在显著差异，且质量保证有限。目前，一些州的项目在婴儿被转诊至儿科医生（而非 SCD 专科医生）后即结案，这与上述（或任何其他）建议均不符。 44. 应通过公共卫生实体和儿童医院为指定驻扎在镰状细胞病中心的 NBS 协调员提供资金支持。
预防性青霉素（PROP）研究证实了其在预防镰状细胞病（SCD）患儿侵袭性肺炎球菌病（IPD）方面的疗效。 23,25 虽然 PROP 及其后续研究 PROP2 仅纳入了血红蛋白 SS 型 SCD 患儿，但文献支持其他 SCD 基因型患儿也存在 IPD 风险。 26,27,45 这些建议与 2014 年美国国家心肺血液研究所（NHLBI）专家报告略有不同，该报告建议所有 SCD 基因型患儿均应在 2 个月龄时开始接受抗生素预防治疗。
镰状细胞病（SCD）患者的功能性或解剖性脾切除以及异常炎症反应会使患儿面临侵袭性肺炎球菌病（IPD）及其他感染的风险。因此，免疫实践咨询委员会、美国儿科学会和 2014 年美国国家心肺血液研究所（NHLBI）专家组报告均特别建议为受影响的儿童接种针对这些病原体的疫苗。 46 虽然 NHLBI 现有指南中并未包含针对已知会增加 SCD 患者发病率和死亡率的呼吸道病毒（例如流感和 COVID-19）的疫苗接种，但德尔菲共识小组也根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的指南建议接种疫苗。 28 , 29 , 47-49 目前尚不清楚 20 价肺炎球菌结合疫苗是否足以保护 SCD 患者，或者年龄较大的儿童和成人是否仍需终生接种其他疫苗，因此需要对目前针对该人群使用 20 价肺炎球菌结合疫苗的建议进行研究。
实验室评估可提供有关镰状细胞病 (SCD) 严重程度和治疗的信息，所有患儿都必须拥有清晰的基线值，包括 1 岁前（或开始使用羟基脲/氢化可的松治疗前）的血液学参数评估、溶血、铁蛋白（用于评估铁含量）和维生素 D 水平。建议每年定期评估血液学和溶血指标，因为胎儿血红蛋白水平会下降，以便更好地确定患儿的真实基线值。美国镰状细胞病学会 (NASCC) 还建议在 1 岁前或首次输血前进行扩展的红细胞基因型检测（除表型检测外 ） ，以便快速识别并尽可能避免有同种免疫风险的患者出现任何不相容情况。
在人的一生中，镰状细胞病 (SCD) 可影响所有器官系统。为了预防并发症并减少长期合并症，所有 SCD 患者都必须在经 NASCC 认可的 SCD 中心（或其他符合相同标准的 SCD 专业中心）接受全面的多学科诊疗，这些中心应具备预防保健、并发症筛查、诊断和治疗、疾病修饰疗法的启动和监测，并在适当情况下提供变革性和治愈性疗法的能力。 51
年度综合性镰状细胞病 (SCD) 随访将是一次时长较长的随访，约 1 小时，应由 SCD 专科医生进行，并应在患者一生中持续进行，以避免失访。随访内容包括回顾过去一年的急性护理就诊记录（包括急诊或住院就诊）、统计输血情况以及识别新出现的并发症。此次随访还旨在根据需要调整当前的 SCD 治疗方案，确保预防性筛查及时更新，并解决新出现的问题。每次随访都应有 SCD 社工参与，以评估可能影响患者的社会健康决定因素 (SDoH) 或其他环境因素。此次随访应在基线期进行（即患者健康状况良好，过去两周内无急性护理就诊记录，且未发生急性疼痛发作），以便收集实验室和健康数据，用于年度评估，并纳入年度 GRNDaD 更新或其他数据收集评估，从而确保在急性事件发生时能够识别出与基线期相比的变化。
病史应包括疼痛评估，例如疼痛频率、严重程度、持续时间、部位、治疗方法（包括疗效或不良反应）以及阿片类药物的使用情况（以吗啡当量计）。需要进行全面的系统回顾，包括器官系统症状筛查以及身体活动评估。这需要详细讨论症状，以及情绪、睡眠、学习或工作表现和功能评估。
完整的体格检查必须包括重点神经系统检查、步态评估和肌肉骨骼检查。应测量生命体征，包括血压和血氧饱和度，以及身高和体重。对于儿童，应评估生长指标和青春期发育状况。对于青少年和成人，必须格外关注与其年龄相符的性健康和铁过载评估。镰状细胞病专科医生应确认患者已就诊于其初级保健医生，进行必要的癌症筛查和其他评估。 补充材料中的电子附录 2 详细列出了按器官系统划分的推荐年龄筛查和评估。
鉴于镰状细胞病 (SCD) 成人患者慢性疼痛的高发率以及器官功能障碍随时间推移而加重，年度综合随访可能内容繁多。在某些情况下，可能需要两次单独的随访，以确保有足够的时间讨论慢性疼痛和阿片类药物的使用情况、近期急性医疗服务利用情况以及器官相关的 SCD 并发症。此外，SCD 患者可能脱离医疗服务（超过一年未就诊于 SCD 专科医生）或从未就诊于专科医生。如果这些患者之前未完成或结果缺失，则可能需要进行通常在幼儿时期进行的评估，例如红细胞表型分析或器官影像学检查。支付方必须将年度综合随访认可为 SCD 患者的标准治疗方案。此次随访应在 NASCC 认可的 SCD 中心（或具有类似专业知识的 SCD 中心）进行，以提供一致且符合推荐标准治疗方案的评估。后续随访通常可以通过远程方式进行，或与附属诊所或初级保健医生 (PCP) 合作进行。
NASCC 支持所有镰状细胞病（SCD）患者都应设立初级保健医生（PCP）来负责其日常健康管理。一些 SCD 中心已在其中心内设立了 PCP，以加强沟通和护理协调。这项投入有助于确保在 SCD 诊疗范围内提供高质量的医疗服务，并有可能优化 SCD 管理，识别就医障碍和心理社会合并症。全面的配套服务有望进一步减少急诊就医，从而提高医疗质量，并对生存率和医疗保健成本产生积极影响。我们需要开展研究，以确定在 SCD 中心实施初级保健的最佳方式。
识别生活质量较差的镰状细胞病（SCD）患者有助于发现情绪障碍，并提供干预机会，例如参与治疗服务或实施 SCD 改善疗法，这些都与生活质量的提高相关。 52 迫切需要确保 SCD 患者在需要时能够获得心理健康治疗，作为其日常医疗保健的一部分。
镰状细胞病 (SCD) 患者就医障碍会导致他们对推荐的预防性护理和药物的接受度和依从性降低。定期筛查社会决定因素 (SDoH) 对于改善 SCD 患者及其家庭的就医途径至关重要。SDoH 对少数族裔群体（例如 SCD 患者群体）的影响尤为显著。多项研究表明，SCD 患者及其照护者在就医方面面临着诸多障碍。 53-55
1998 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准羟基脲/氢氯噻嗪（HU/HC）用于治疗成人镰状细胞病（SCD）。此前，一项多中心羟基脲研究发现，HU/HC 可使疼痛发作和住院次数减少 50%。 56 长期随访研究表明，服用 HU/HC 的患者死亡率降低高达 40%。 57-59 首个针对儿童 SCD 患者的 HU/HC III 期临床研究于 2011 年发表 31 ，结果显示 HU/HC 可显著减少急性疼痛危象、急性胸痛综合征、住院和非计划性红细胞输注。因此，医患关系早期就应开始进行 HU/HC 的相关教育，目前普遍认为，对于镰状细胞贫血（SCA）患儿，应在 2 个月随访时开始讨论 HU/HC。
重要的是，随着镰状细胞病（SCD）疾病修饰疗法的不断涌现，必须详细讨论这些药物、适应症以及风险与获益，以便 SCD 患者能够做出知情的治疗决策。每次年度综合随访都应回顾 SCD 疾病修饰疗法的选择以及参与临床研究的机会（如有），以便 SCD 患者及其家人能够了解所有可用的治疗方案。
局限性
这些共识建议基于现有证据（如有）和专家意见。尽管我们进行了系统的文献综述，但仍不能排除遗漏某些相关研究的可能性。此外，某些主题的数据可用性存在局限性，导致我们无法制定相关标准或建议，而这些标准或建议可能具有重要的临床意义。
结论
镰状细胞病是一种长期被忽视的疾病，导致缺乏足够的循证医学证据来制定治疗标准。虽然在资源丰富的地区，大多数镰状细胞病患儿现在都能活到成年，但筛查的碎片化或不一致性以及有限的治疗和管理导致了更高的发病率。此外，尽管需要持续的随访和与镰状细胞病专科医生的长期合作，但实际执行情况却不尽如人意，而且尚未开展质量保证工作。
采用改良的德尔菲法，这些由临床医生主导的共识声明有助于更快地制定和推广管理建议，从而加强实践协调，并解决镰状细胞病（SCD）管理中存在的不足。然而，SCD 治疗方面仍然存在诸多差异，需要引起重视。因此，持续的合作和研究对于完善和扩展 SCD 的循证医学基础至关重要，最终能够改善所有 SCD 患者的预后。
