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| 受理号: | CXSS1700035 | 药品名称: | 鼻喷冻干流感减毒活疫苗 |
| 药品类型: | 预防用生物制品 | 注册分类: | 6 |
| 承办日期: | 2018-05-07 | 公示日期: | 2022-04-28 |
| 企业名称: | 长春百克生物科技股份公司;长春百克生物科技股份公司 | ||
| 相关附件信息 | |||
| 附件1：鼻喷冻干流感减毒活疫苗（CXSS1700035）-申请上市技术审评报告.pdf | |||
| 附件2：鼻喷冻干流感减毒活疫苗（CXSS1700035）-说明书.pdf | |||
冻干鼻喷流感减毒 活疫苗
(CXSS1700035)申请
上市技术审评报告
国家药品监督管理局药品审评中心
2022 年 4 月
批准日期：2020 年 4 月 2 日
批准文号：国药准字 S20200002
冻干鼻喷流感减毒活疫苗(CXSS1700035) 申请上市技术审评报告
| 名称 | 地址 | |
| 申请人 | 长春百克生物科技股份公司 | 长春市高新开发区火炬路 1260 号 |
| 生产企业 | 长春百克生物科技股份公司 | 长春市高新开发区卓越大街 138 号 |
| 通用名 | 冻干鼻喷流感减毒活疫苗 |
| 英文名 | Influenza Vaccine，Live，Nasal，Freeze-dried |
| 剂型及规格 | 鼻用制剂。复溶后每瓶 0.2 ml。每 1 次人用剂量 为 0.2 ml，含 A（H1N1 ）型和 A（H3N2）型流 感减毒活病毒滴度均应不低于 6.9 lg EID50 ，B 型流感减毒活病毒滴度应不低于 6.4 lg EID50。 |
| 适应症/功能主治 | 本品适用于 3（36 月龄）～ 17 岁人群。接种本 疫苗后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫力， |
| 用于预防由疫苗相关型别的流感病毒引起的流 行性感冒。 | |
| 用法用量 | （ 1 ）按标示量加入疫苗稀释剂，待疫苗溶解并 摇匀后使用。 （2）用注射器抽取至少 0.2 ml 复溶后疫苗，取 下针头，安装鼻喷装置。 （3）受种者采取头部向后仰的坐姿，将鼻喷装 置放置受种者鼻内约 0.5 cm 处喷雾接种，每侧 鼻孔内喷 0.1 ml。 （4）接种后，受种者应头部向后仰坐姿至少 1 分钟。 （ 5 ）建议于每年流感流行季节前进行预防接 种，接种 1 剂次。 |
| 受理的注册分类 | 预防用生物制品第 6 类 |
| 完成的临床试验 内容 |  Ⅰ期  Ⅱ期  Ⅲ期 其他： |
| 临床试验的合规 性 | 临床试验批件号：2015L01795 伦理审查批件： 知情同意书： |
| 特殊审批 | □是  否 |
| 优先审评 |  是 □否 |
有□无
有□无受理日期：2017 年 11 月 28 日
承办日期：2018 年 5 月 7 日 召开会议情况：
| 序号 | 会议名称 | 会议时间 |
| 临床专业审评会 | 2018 年 10 月 11 日 | |
| 专家咨询会 | 2018 年 12 月 19-20 日 |
2019 年 1 月 23 日中心发出补充资料通知。 2019 年 2 月 1 日企业回复书面发补资料。
无。
吉林省局研制现场核查报告（临床期间工艺改进药学研制现场）， 结论为通过。
提供了长春百克生物科技股份公司的营业执照及副本； 药品生 产许可证及副本；药品 GMP 证书。
流感是一种至今尚无法完全控制的急性呼吸道病毒传染病，特点 是突然出现发热、头痛、肌痛、咳嗽、咽喉肿痛、鼻塞、全身不适。 流感具有高度传染性，可周期性引起世界性大流行，主要通过感染者 含有病毒的飞沫以气溶胶的形式传染给易感者。流行病学最显著的特 点是突然爆发，迅速蔓延，波及面广（各个年龄组都广泛传播），发 病率高，但病死率较低，具有一定的季节性（温、寒带地区，除出现 新亚型毒株外，通常在冬春流行；热带和亚热带地区，流行可发生于 任何季节）。流感一般属于自限性疾病，但是儿童、老年和免疫力低 下者，易引发肺炎等严重并发症，导致发病率和病死率升高。至目前 为止，还未找到理想的防治流感的药物，每年在流感流行前接种流感 疫苗仍然是预防流感的最佳选择。
自二十世纪八十年代以后，在全球范围内出现 2 种乙型流感病毒 共同传播的流行特点，且二者没有很好的交叉保护力。2013 年起WHO 推荐使用 四价流 感 疫 苗的流行株， 包括 H1N1 、 H3N2 亚型 和 B/Yamagata 、B/Victoria。
《中国流感疫苗预防接种技术指南》2018-2019 年版推荐七类人 群优先接种，依次为：6-23 月龄的婴幼儿、2-5 岁儿童、60 岁及以上
老年人、特定慢性病患者、医务人员、6 月龄以下婴儿的家庭成员和 看护人员、孕妇或准备在流感季节怀孕的女性。
本品系用 WHO 推荐的甲型（H1N1 和 H3N2）和乙型（B）流行 性感冒病毒（简称流感）减毒株，分别接种 SPF 级鸡胚，经培养、收 获病毒液、纯化后，按比例混合配制，加入适宜稳定剂冻干制成的三 价季节性流感疫苗。本品有效成份：甲型 H1N1 减毒活病毒、甲型 H3N2 减毒活病毒和乙型（B）减毒活病毒。
目前我国已上市的季节性流感疫苗均为注射接种的灭活疫苗，尚 无鼻喷流感减毒活疫苗上市。
流感灭活疫苗主要通过诱导流感血凝素特异性 IgG 抗体起作用。 减毒活疫苗给药简单，不仅诱导体液免疫，也诱导粘膜 IgA 抗体和细 胞免疫。
俄罗斯于 1987 年批准经鼻内喷雾给药的Ultravac®上市，成为最 早使用流感减毒活疫苗的国家。美国 FDA 于 2002 年 12 月批准 MedImmune 生产的 3 价 Flumist 上市，于 2012 年 2 月批准 4 价 FluMist Quadrivalent 上市，均用于预防 2-49 岁人群的季节性流感；欧盟于 2013 年 9 月批准 MedImmune 的鼻喷 4 价流感疫苗 Fluzenz Tetra 上 市。WHO 于 2013 年发布鼻喷流感减毒活疫苗指导原则。本品为 WHO 推动的技术转让品种。
本品在毒株来源、制备工艺、产品特点和使用方法等多方面与俄 罗斯已上市产品相同或略有改进。
申请临床时未遗留药理毒理方面内容。
略。
不适用。
本品完成了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性保护 效力研究，共纳入 9000 名 3（36 月龄）～ 17 岁健康受试者，按照 1:1 比例随机接种一剂本品或一剂安慰剂，随后观察接种本品 14 天后的 保护效力。研究中流感样病例定义：发热（腋温≥38℃) ,伴有咳嗽 或咽痛之一者。各临床研究中心采集流感样病例 7 天内的鼻咽拭子样 本进行 rRT-PCR 检测，其中阳性者接种 MDCK 细胞分离病毒后将血 凝滴度≥1:8 的病毒培养收获物采用 HI 试验进行检测。采用 rRT-PCR 法对所有鼻咽拭子样本进行复检，同时采用 RT-PCR 和基因测序方法 对所有现场初检 rRT-PCR 阳性者的鼻咽拭子样本和所有细胞培养收 获物样本进行检测。研究中实验室确认的流感病例定义：rRT-PCR 初 筛后经 RT-PCR 或病毒培养法检测流感病毒阳性的具有流感样病例
症状的病例。本研究保护效力主要终点为接种 1 剂鼻喷冻干流感减毒 活疫苗至少 2 周后预防实验室确诊的所有流感病例的保护效力。
结果显示，PPS 集中有效监测期内对各临床研究中心初检 rRT- PCR 阳性确诊的流感病例的总保护效力为 36.0%（95%CI： 12.2 % ~ 53.3%），这些病例的鼻咽拭子或细胞培养物经 RT-PCR 分型显示，
对 H1N1 型保护效力为 13.5%（95%CI：-59.5%～53.1%），对 H3N2 型保护效力为 45.3%（95%CI：20.1%～62.5%）。有效监测期内对各 临床研究中心初检 rRT-PCR 阳性且细胞分离培养物 HA≥1:8 的病例 的总保护效力为 41.6%（95%CI：11.6%～61.4%），这些病例的鼻咽 拭子和细胞培养物经中检院 RT-PCR 分型显示对 H1N1 型保护效力 为33.3%（95%CI：-38.4%～67.8%），H3N2 型保护效力为49.9%（95%CI： 15.6%～70.3%）；有效监测期内各临床研究中心初检 rRT-PCR 阳性 且细胞培养物 HA≥1:8 及 HI 效价≥20 的病例的总保护效力为 34.2% （95%CI：-11.2%～61.1%）， 根据红细胞凝集抑制试验（HI）试验抗 原性分析结果显示，对 H1N1 型疫苗相似株保护效力为 24.9%（95%CI： -58.5%～64.4%），H3N2 型疫苗相似株的保护效力为 75.0%（95%CI：
11.4%～92.9%），对非疫苗相似株的保护效力为 14.2%（ 95%CI：- 155.1%～71.1%）。
流感疫苗保护效力受到流行情况、人群免疫状态等多种因素的影 响，可出现较大的波动，根据 WHO 的 2016 年 9 月 20-21 日会议展 示各种感减毒活疫苗保护效力为 0%～93.4%，本品在研究中显示的
保护效力总体上处于国外同类流感疫苗产品的保护效力区间范围内。
试验组和对照组总不良事件发生率分别为 44.44%和 41.33%，征 集性不良事件发生率分别为 40.39%和 35.75%，非征集不良事件发生 率分别为 14.03%和 14.96%，不良事件严重程度主要为 1、2 级，达到 3 级不良事件发生率无组间统计学差异；不良事件主要发生在 0 ～ 7 天。上述特征在 3 ～ 9 岁和 10 ～ 17 岁两个年龄段人群表现基本相似。 从症状来看，征集性不良事件常见症状为发热，其次为流涕/鼻塞、咽 痛和头痛，非征集事件主要以感染及侵袭性疾病、呼吸系统疾病多见。 研究期间共收集到 34 例（37 例次）严重不良事件，试验组 18 例（ 19 例次）， 发生率为 0.40%，对照组 16 例（ 18 例次）， 发生率 0.36% ， 所有严重不良事件均与试验疫苗无关。研究中被判定为与受试疫苗有 关的不良反应（发生率≥1%）为：发热(≥37.1℃)、流涕/鼻塞、咽痛、 头痛、乏力或嗜睡、呕吐、食欲下降、咳嗽、上呼吸道感染、肌肉痛、 恶心、易激惹或烦躁。综上， 本品安全性可控。
本品临床试验的设计基本合理，统计分析方法恰当，结果无误。 保护效应符合研究假设，主要疗效指标的分析结果 PPS 集与 FAS 集 结果一致，可推断试验组优于对照组。
试验组和对照组不良事件以 1 、2 级为主，3 级不良事件发生率 无组间统计学差异。不良事件主要发生在 0 ～ 7 天。研究期间收集到 严重不良事件均与试验疫苗无关。不良反应发生率≥1%主要有：发热 (≥37.1℃)、流涕/鼻塞、咽痛、头痛、乏力或嗜睡、呕吐、食欲下 降、咳嗽、上呼吸道感染、肌肉痛、恶心、易激惹或烦躁。均收载入 说明书。
本品排毒研究存在一定缺陷，但考虑到本品在现有研究下显示较 好的安全性，同类品种也提示其导致病毒传播的风险极低，可考虑在 后续产品研发中进一步改进排毒研究，同时在说明书的注意事项中对 特殊人群，如免疫低下的人群的使用进行了限制。
目前我国已上市的季节性流感疫苗均为注射接种的灭活疫苗，尚 无鼻喷流感减毒活疫苗上市。
本品依据 WHO 转移技术研发，本品临床试验结果显示总体保护 效力处于国外同类流感疫苗产品的保护效力区间内。同时审评考虑到 我国流感预防工作主要的困难是接种率偏低，本品采取非注射方式接 种，对儿童青少年的流感预防接种提供了一种新的选择，可能有助于 提高依从性和接种率。不良反应概貌明确。
综合评价认为，批准本品上市的临床获益大于风险。
药审中心于 2019 年 4 月 1 日完成审评，结论：建议启动本品生 产现场检查。核查中心于 2019 年 4 月 25-29（第一阶段）、5 月 20- 23 日（第二阶段）组织了注册生产现场检查。第二阶段检查期间，发 现第一批既定注册动态生产成品批生产出现较大偏差，检查组认为产 品不能反映正常生产状态，抽样不具有代表性，因而未对该批成品抽 样。在企业申请重新安排生产并进行现场检查后，查验中心认为可以 接受企业申请，再次启动现场检查及重新进行动态生产。
再次检查：国家局审核查验中心派检查组于 2019 年 8 月 31 日至 9 月 5 日、9 月 9 日至 11 日分别进行了第一、二阶段动态生产现场检 查。检查结论为“通过”。
动态生产每型各 3 批原液，三型原液各 1 批生产制剂。检查组对 成品抽样。
中检院对上述成品及每型各 3 批原液检定合格。
国家药品监管局审核查验中心组织对本品临床试验进行了现场 核查。核查未发现真实性问题，存在的规范性问题不影响本品有效性 安全性评价结论。
无。
经综合评价，本品质量可控性、安全有效。批准本品用于 3 岁（36 月龄）～ 17 岁人群。接种本疫苗后，可刺激机体产生抗流感病毒的免 疫力，用于预防由疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。按标 示量加入疫苗稀释剂，待疫苗溶解并摇匀后使用。用注射器抽取至少 0.2ml 复溶后疫苗，取下针头，安装鼻喷装置。受种者采取头部向后 仰的坐姿，将鼻喷装置放置受种者鼻内约 0.5cm 处喷雾接种，每侧鼻 孔内喷 0.1ml。接种后，受种者应头部向后仰坐姿至少 1 分钟。建议 于每年流感流行季节前进行预防接种，接种 1 剂次。上市后按要求完 成相关研究。
经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于 3 岁（36 月 龄）～ 17 岁人群。接种本疫苗后，可刺激机体产生抗流感病毒的免疫 力，用于预防由疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感冒。
1. 临床方面：1)本品上市后应进一步研究疫苗所含型别（特别是 B 型）流感病毒的保护性；2)按现行法规要求定期提交安全性报告。
2. 药学方面：略。
按要求定期提交安全性报告。