四价脑膜炎球菌结合疫苗MENVEO FDA

MENVEO双瓶剂型
2月龄的婴儿	2、4、6和12月龄的4剂系列
7至23月龄的儿童	2剂系列，第二剂在出生后第二年接种，第一剂后至少3个月接种
2至10岁的儿童	对于持续存在脑膜炎球菌病高风险的2至5岁儿童，可在第一剂疫苗接种后2个月接种第二剂疫苗。
11至55岁的青少年和成人	一剂
MENVEO单瓶剂型
10至55岁的青少年和成人	一剂

加强疫苗接种

15至55岁的青少年和成年人:如果自接种前一剂脑膜炎球菌（血清群A、C、Y、W-135）结合疫苗以来至少已过去4年，则可对仍有患脑膜炎球菌疾病风险的个体使用单次加强剂量的MENVEO（采用两小瓶或一小瓶）。

3剂型和强度

MENVEO是一种用于肌肉注射的溶液。单次剂量为0.5mL。

4禁忌症

请勿将MENVEO用于对前一剂MENVEO、本疫苗的任何成分或任何其他含白喉类毒素疫苗有严重过敏反应（例如过敏反应）的个人。【参见描述（11）。]

5警告和注意事项

5.1急性过敏反应的管理

如果接种MENVEO后出现急性过敏反应（包括过敏反应），必须采取适当的医疗措施。

5.2晕厥

接种MENVEO时曾出现晕厥（昏厥）。程序应到位，以避免因昏厥而受伤。

5.3免疫活性改变

免疫反应减弱

一些免疫活性改变的个体，包括一些接种免疫抑制剂治疗的个体，可能对MENVEO的免疫反应降低。

补体缺乏症

患有某些补体缺陷的人和接种抑制末端补体激活治疗（例如，eculizumab）的人患以下侵袭性疾病的风险增加脑膜炎，包括由血清群A、C、Y和W引起的侵袭性疾病，即使它们在接种MENVEO疫苗后产生抗体。【参见临床药理学（12.1）。]

5.4格林-巴利综合征

据报道，在使用另一种美国许可的脑膜炎球菌四价多糖结合疫苗后，出现了时间相关的格林-巴利综合征（GBS）。医疗保健专业人员对有GBS病史的人实施MENVEO的决定应考虑预期益处和潜在风险。

5.5早产儿呼吸暂停

在一些早产婴儿中观察到肌肉注射疫苗后出现呼吸暂停。决定何时对早产婴儿接种MENVEO应基于对每个婴儿的医疗状况以及疫苗接种的潜在益处和可能风险的考虑。

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

总的来说，在临床研究中，36，146名年龄在2个月至55岁之间的受试者接种了至少一剂以两小瓶形式提供的MENVEO，1，337名年龄在10至44岁之间的受试者接种了一剂以一小瓶形式提供的MENVEO。双瓶接种的安全性数据与单瓶接种的安全性相关，因为每种接种都含有相同的脑膜炎球菌结合寡糖。【参见描述（11）。]

初级疫苗接种研究

2至23个月的儿童:在美国、澳大利亚、加拿大、台湾和拉丁美洲的几个国家进行的3项随机多中心临床研究（NCT00474526、NCT00806195、NCT01000311）中评估了MENVEO在2、4、6和12月龄时接种的婴儿中的安全性，其中8735名婴儿至少接种了1剂MENVEO和常规婴儿疫苗（白喉类毒素；无细胞百日咳；破伤风类毒素【DTaP】；灭活的1、2和3型脊髓灰质炎【IPV】；乙型肝炎；流感嗜血杆菌乙型（Hib）抗原；五价轮状病毒；和7价肺炎球菌结合物【PCV7】）。在接种第4剂MENVEO后，幼儿同时接种了以下疫苗:7价肺炎球菌结合物；麻疹、腮腺炎、风疹和水痘；和灭活甲型肝炎疫苗。在这些研究中，共有2864名婴儿仅接种了常规婴儿/幼儿疫苗。那些婴儿收到MENVEO的有高加索人（33%）、西班牙人（44%）、非裔美国人（8%）、亚洲人（8%）和其他种族/族裔群体（7%）；51%为男性，首次接种时平均年龄为65.1天（标准偏差【SD】:7.5天）。

在美国、拉丁美洲和加拿大进行的3项随机研究（NCT00474526、NCT00310856、NCT00626327）提供了6至23月龄的儿童接种2剂MENVEO的安全性数据，其中一项美国研究专门针对MENVEO与麻疹、腮腺炎、风疹和水痘同时接种疫苗的安全性。接种2剂MENVEO的1，985名较大的婴儿和幼儿是高加索人（49%）、西班牙人（32%）、非裔美国人（11%）和其他种族/民族群体8%，51%为男性，平均年龄为10.1个月（标准差:2.0个月）。

2至10岁的儿童:在4项临床试验（NCT00310817、NCT00262028、NCT00329849、NCT00616421），在北美（66%）、拉丁美洲（28%）和欧洲（6%）进行，其中3181名受试者接种MENVEO疫苗，2116名受试者接种对照疫苗（脑膜炎球菌多糖疫苗，A、C、Y和W-135组联合疫苗–MENOMUNE，赛诺菲巴斯德【n = 861】，或脑膜炎球菌（A、C、Y和W-135组）多糖白喉类毒素结合疫苗–MENA tra，赛诺菲巴斯德【n = 1,255】）。接种MENVEO的2至10岁受试者为高加索人（69%）、西班牙裔（13%）、非裔美国人（7%）和其他种族/族裔群体（6%），51%为男性，平均年龄为5.2岁。在351名2至5岁的儿童中研究了第一剂MENVEO两个月后第二剂MENVEO的安全性。

青少年和成人:在5项随机对照临床试验（NCT01018732、NCT00329901、NCT00450437、NCT00474487、NCT00518180）中评估了MENVEO在11至55岁个体中的安全性，其中6185名参与者接种了MENVEO单独治疗（5286名参与者）、MENVEO与其他疫苗联合治疗（899名参与者）或美国许可的对照疫苗治疗（1966名参与者在同时进行的试验（NCT00329901、NCT00518180）中，MENVEO接种了含有破伤风类毒素、白喉类毒素和百日咳（Tdap）的疫苗，或Tdap疫苗好人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。比较疫苗是MENOMUNE（209名参与者）或MENA tra（1757名参与者）。这些试验在北美（46%）、拉丁美洲（41%）和欧洲（13%）进行。在其中两项研究中，受试者同时接种了Tdap疫苗或Tdap+人乳头瘤病毒疫苗。

总体而言，在这些研究中，受试者为高加索人（50%），其次为西班牙裔（40%）、非裔美国人（7%）和其他种族/族裔群体（3%）。在MENVEO的接种者中，分别有61%、17%和22%的人处于11至18岁、19至34岁和35至55岁年龄组，平均年龄为23.5岁（标准差:12.9岁）。在MENACTRA的接种者中，分别有31%、32%和37%的人处于11至18岁、19至34岁和35至55岁年龄组，平均年龄为29.2岁（标准差:13.4岁）。100%的绝经者处于11至18岁年龄组，平均年龄为14.2岁（标准差:1.8岁）。

在2项随机临床试验（NCT03652610、NCT03433482）中评估了MENVEO单管包装的安全性。在这些研究中，1，337名年龄在10至44岁之间的受试者接种了单剂量MENVEO（以单管包装提供）并参与了研究分析，1，332名年龄在10至40岁之间的受试者接种了双管包装的MENVEO。这些研究在澳大利亚、比利时、加拿大、德国和意大利（NCT03652610）以及巴西、爱沙尼亚、芬兰、法国、墨西哥、俄罗斯联邦、南非、西班牙和土耳其（NCT03433482）进行。总体而言，在这些研究中，受试者为白人（80.8%），其次是西班牙裔或拉丁裔（12.8 %）、其他种族群体（11.4%）、非裔美国人（4.3 %）、亚裔（3.0 %）、美洲印第安人或阿拉斯加土著（0.3%）以及夏威夷土著或其他太平洋岛民（0.1%）。总体而言，25.6%的人年龄在10至17岁之间，74.4%的人年龄在18至44岁之间。

加强疫苗接种研究

在美国进行的一项多中心、开放标签试验（NCT02986854）中，601名15至51岁的受试者在此前接种MENVEO疫苗4至6年后接种了单次加强剂量的MENVEO（n = 301；中位年龄:16岁）或MENA tra（n = 300；年龄中位数:16岁）。在MENVEO的加强组中，81%的受试者为白人，50%为女性。

在大多数试验中，在每次（一次或多次）疫苗接种后的7天内，每天监测请求的局部和全身不良反应，并记录在日记卡上。监测参与者的主动不良事件，包括需要医生就诊或急诊科就诊（即医疗参与）或导致受试者退出研究的不良事件。在2至55岁的儿童、青少年和成人中，疫苗接种后6个月内监测医学上显著的不良事件和严重不良事件（SAE）。在对2至23个月的婴儿和幼儿的研究中，在婴儿接种和幼儿接种之间以及幼儿接种后的6个月内收集了所有接种医学治疗的或所有具有医学意义的不良事件。

疫苗接种研究中的主要引发不良反应

在最大的MENVEO跨国安全性研究（NCT00806195）中，美国婴儿出现局部和全身不良反应的报告频率见表2。在接种MENVEO常规疫苗的美国参与者中，51%是女性；64%为高加索人，12%为非洲裔美国人，15%为西班牙裔美国人，2%为亚洲人，7%为其他种族/民族。

在2月龄开始接种疫苗并接种4剂系列疫苗的婴儿中，常见的不良反应（≥10%）是注射部位的触痛（24%至41%）和红斑（11%至15%）、易怒（42%至57%）、嗜睡（29%至50%）、持续哭闹（21%至41%）、饮食习惯改变（17%至23%）、呕吐65282月龄及以上接种MENVEO常规疫苗的受试者在2、4、6和12月龄时报告的不良反应率与仅接种常规疫苗的受试者的不良反应率相当。

表2.2个月及以上的美国婴儿在每次接种MENVEO疫苗后7天内报告的不良反应率，或在2、4、6和12个月年龄^a单独接种常规婴儿/幼儿疫苗

不良反应

剂量1

剂量2

剂量3

剂量4

MENVEO 随着 常规^b

常规疫苗接种^b

MENVEO 随着 常规^b

常规疫苗接种^b

MENVEO 随着 常规^b

常规疫苗接种^b

MENVEO 随着 常规^b

常规疫苗接种^b

局部不良反应^c

n =1250-1252

n =428

n =1205-1207

n =399

n = 1056-1058

n =351- 352

n =1054-1055

n =334- 337

任何触痛，

严重触痛

任何红斑，

红斑，>50 mm

任何硬结

硬结，>50 mm

任何易怒

严重易怒^e

任何嗜睡

严重嗜睡^f

任何持续哭泣，

持续哭泣≥3小时

饮食习惯的改变，

饮食习惯的严重改变^g

任何呕吐，

严重呕吐^h

任何腹泻，

严重腹泻ⁱ

皮疹^j

发烧≥38.0℃^k

发烧38.0-38.9℃

发烧39.0-39.9℃

发烧≥40.0℃

Clinicaltrials.gov标识符NCT00806195。

n =在特定疫苗接种时完成特定症状日记卡的受试者人数。

a治疗后安全性亚人群=至少接种了1剂研究疫苗的美国儿童，其日记卡已按照方案完成并返回研究中心。

b常规婴儿/幼儿疫苗包括1、2、3剂的DTaP-IPV-Hib和PCV7疫苗，以及4剂的PCV7、MMRV和甲型肝炎疫苗。根据免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议，允许使用HBV疫苗和轮状病毒疫苗。

c评估MENVEO和PCV7的局部反应原性。

d .压痛，严重=当注射的肢体移动时会哭。

e易怒，严重=无法排解。

f重度嗜睡=大部分时间都在睡觉，难以唤醒。

g饮食习惯改变，严重=错过2次以上喂养。

h呕吐，严重=长期少量/不摄入。

I腹泻，严重= ≥6次液体大便，无固体粘稠度。

j皮疹仅被评估为存在或不存在，没有严重程度分级。

k腋窝温度。

在美国进行的一项随机、对照、多中心研究（NCT00626327）调查了在12月龄时同时接种第二剂MENVEO和MMRV的安全性。同时接种组（MENVEO和MMRV一起接种）和单独接种组（MENVEO单独接种）的不良反应报告率相当。表3显示了12月龄接种疫苗后7天内出现的局部和全身反应的频率和严重程度。在12月龄时接种MENVEO和MMRV的受试者中，分别评估了两个注射部位的局部反应。在12月龄的随访后的28天内，当MMRV被施用于疫苗接种者时，收集体温测量值。在7个月至23月龄开始接种疫苗并接种2剂系列疫苗的儿童中，常见的不良反应（≥10%）为注射部位触痛（10%至16%）和红斑（12%至15%）、易怒（27%至40%）、嗜睡（17%至29%）、持续哭闹（12%至21%）、饮食习惯改变（12%至20%）和腹泻在此期间对发热情况的检查表明，与仅使用MMRV的组相比，使用MMRV的MENVEO并没有增加发热的频率或强度。

表3.美国幼儿在7-9月龄和12月龄接种MENVEO疫苗、7-9月龄单独接种MENVEO疫苗和12月龄接种MMRV疫苗后7天内报告的不良反应率，以及12月龄时单独接种MMRV

不良反应

MENVEO

MENVEO + MMRV

MMRV

MENVEO

7-9月龄

MENVEO

12月龄

MENVEO

7-9月龄

MENVEO+MMRV

12月龄

MMRV

12月龄

局部不良反应-MENVEO

n = 460-462

n = 381-384

n = 430-434

n = 386-387

任何压疼

严重压疼^b

N/A

任何红斑

红斑，>50 mm

N/A

任何硬结

硬结，>50 mm

N/A

局部副反应- MMRV

n = 382-383

n = 518-520

任何压疼

严重压疼^b

N/A

任何红斑

红斑，>50 mm

N/A

任何硬结

硬结，>50 mm

N/A

系统性副反应

n = 461-463

n = 385-386

n = 430-434

n = 387-389

n = 522-524

任何易怒

严重易怒^c，

任何嗜睡

严重嗜睡^d，

任何持续哭泣，

持续哭泣≥3小时

饮食习惯的改变，

饮食习惯的严重改变^e

任何呕吐，

严重呕吐^f

任何腹泻，

严重腹泻^j

皮疹^h

发烧≥38.0℃ⁱ

发烧38.0-38.9℃

发烧39.0-39.9℃

发烧≥40.0℃

Clinicaltrials.gov标识符NCT00626327。

n =在特定疫苗接种时完成特定症状日记卡的受试者人数。

a治疗后安全性亚人群=至少接种了1剂研究疫苗的美国儿童，其日记卡已按照方案完成并返回研究中心。

b .压痛，严重=当注射的肢体移动时会哭。

c易怒，严重=无法排解。

d重度嗜睡=大部分时间都在睡觉，难以唤醒。

e饮食习惯改变，严重=错过2次以上喂养。

f呕吐，严重=长期少量/不摄入。

g .腹泻，严重= ≥6次液体大便，无固体粘稠度。

h皮疹仅被评估为存在或不存在，没有严重程度分级。

i腋窝温度。

在针对2至10岁儿童的临床试验中（NCT00310817、NCT00262028、NCT00329849、NCT00616421），所有接种MENVEO的受试者中最常发生的不良反应（>10%）为注射部位疼痛（31%）、红斑（23%）、易怒（18%）、硬结（16%）、嗜睡6528在…之中

在11至55岁的受试者中，所有接种MENVEO的受试者中最常发生的不良反应（>10%）是注射部位疼痛（41%）、头痛（30%）、肌痛（18%）、不适（16%）和恶心（10%）。

在美国和加拿大进行的一项随机、对照、多中心研究（NCT00616421）中，2至5岁和6至10岁接种单剂MENVEO或MENACTRA的受试者报告的不良反应率见表4。2至5岁儿童接种第二剂MENVEO后，最常见的不良反应（≥10%）是注射部位疼痛（28%）、红斑（22%）、过敏（16%）、硬结（13%）和嗜睡（12%）。表5和表6分别提供了在美国进行的一项针对青少年和成人的单独随机、对照、多中心研究（NCT00450437）中征集到的不良反应。在这两项研究中，研究疫苗均未使用伴随疫苗。

表4.2至5岁和6至10岁儿童接种单剂疫苗后7天内引发的不良反应率

不良反应	2至5岁的参与者
	MENVEO n = 693 %			MENACTRA n = 684 %
	任何	中度	严重	任何	中度	严重
局部不良反应
注射部位疼痛^a	33	6	1	35	8	0.4
红斑^b	27	5	1	25	3	0.3
硬结^b	18	2	0.4	18	2	0.3
全身不良反应^e
易怒^a	21	6	1	22	7	1
嗜睡a	16	3	1	18	5	1
饮食变化^a	9	2	1	10	2	0.3
腹泻^a	7	1	0.1	8	1	0
头痛^a	5	1	0	6	1	0.3
皮疹^c	4	–	–	5	–	–
关节痛^a	3	1	0.1	4	1	0
呕吐^a	3	1	0.1	3	1	0
发烧^d	2	0.4	0	2	0.3	0

6至10岁的参与者
不良反应	MENVEO n = 582 %			MENACTRA n = 571 %
不良反应	任何	中度	严重	任何	中度	严重
局部不良反应
注射部位疼痛	39	8	1	45	10	2
红斑^b	28	5	1	22	2	0.2
工业化^b	17	2	0.3	13	2	0
全身不良反应^e
头痛^a	18	3	1	13	2	1
嗜睡^a	14	3	1	11	3	1
肌疼^a	10	2	1	10	2	1
恶心^a	8	2	1	6	2	0.4
关节痛^a	6	1	0	4	1	0.4
寒战^a	5	1	0	5	1	0.4
皮疹^c	5	–	–	3	–	–
发烧^d	2	1	0	2	0	0.4

Clinicaltrials.gov标识符NCT00616421。

a中度:正常日常活动受到一定限制；重度:无法进行正常日常活动

b中度:≥50- 100 mm，重度:>100 mm

c皮疹仅被评估为存在或不存在，没有严重程度分级。

d发热分级:任意:≥38℃，中度:39-39.9℃，重度:≥40℃。据家长报告，MENVEO和MENACTRA分别有11%和13%的2至5岁受试者、9%和10%的6至10岁受试者使用退热药治疗或预防症状。

e .不同年龄组的患者出现不同的全身反应。

表5.11至18岁个体接种疫苗后7天内引发的不良反应率

不良反应	MENVEO n = 1,631 %			MENACTRA n = 539 %
不良反应	任何	中度	严重	任何	中度	严重
局部不良反应
注射部位疼痛	44	9	1	53	11	1
红斑^b	15	2	0.4	16	1	0
工业化^b	12	2	0.2	11	1	0
全身不良反应
头痛^a	29	8	2	28	7	1
肌痛^a	19	4	1	18	5	0.4
恶心^a	12	3	1	9	2	1
萎靡不振^a	11	3	1	12	5	1
关节痛^a	8	2	1	7	1	0.2
寒战^a	8	2	0.4	6	1	0
皮疹^c	3	–	–	3	–	–
发烧^d	1	0.4	0	1	0	0

Clinicaltrials.gov标识符NCT00450437。

a中度:正常日常活动受到一定限制；重度:无法进行正常日常活动

b中度:≥50- 100 mm，重度:>100 mm

c皮疹仅被评估为存在或不存在，没有严重程度分级

d发热分级:任意:≥38℃，中度:39-39.9℃，重度:≥40℃。

表6.19至55岁人群接种疫苗后7天内引发的不良反应率

不良反应	MENVEO n = 1,018 %			MENACTRA n = 336 %
不良反应	任何	中度	严重	任何	中度	严重
局部不良反应
注射部位疼痛	38	7	0.3	41	6	0
红斑^b	16	2	1	12	1	0
工业化^b	13	1	0.4	9	0.3	0
全身不良反应
头痛^a	25	7	2	25	7	1
肌痛^a	14	4	0.5	15	3	1
恶心^a	10	3	1	10	2	1
萎靡不振^a	7	2	0.4	5	1	0.3
关节痛^a	6	2	0.4	6	1	1
寒战^a	4	1	0.1	4	1	0
皮疹^c	2	–	–	1	–	–
发烧^d	1	0.3	0	1	0.3	0

Clinicaltrials.gov标识符NCT00450437。

a中度:正常日常活动受到一定限制；重度:无法进行正常日常活动

b中度:≥50- 100 mm，重度:>100 mm

c皮疹仅被评估为存在或不存在，没有严重程度分级。

d .发热分级:任意:≥38℃，中度:39-39.9℃，重度:≥40℃。

在NCT03652610和NCT03433482研究中，接种单管疫苗接种的个体与接种双管疫苗接种的个体在疫苗接种后7天内出现的不良反应的频率和严重程度方面没有显著差异。

在加强疫苗接种研究（青少年和成人）中征集不良反应

一项多中心、开放性临床试验（NCT02986854）在美国进行，受试者年龄为15至55岁【参见临床研究（14.1）】。加强剂量MENVEO后评估请求的不良反应、主动不良事件和SAE的方法与主要疫苗接种研究相似。接种疫苗后7天内最常见的局部和全身不良反应分别是注射部位疼痛（36%）和疲劳（38%）。

伴随疫苗接种后引发的不良反应

在一项关键试验（NCT00806195）中评估了与美国许可的常规婴儿和幼儿疫苗同时接种的4剂系列MENVEO的安全性。在一项关键试验（NCT00626327）中评估了在7-9月龄开始接种的2剂系列MENVEO疫苗的安全性，第二剂疫苗在12月龄时与美国许可的MMRV疫苗同时接种。表2和表3分别显示了接种疫苗后7天发生的引发的不良反应率。在常规儿童疫苗接种者中观察到的系统性或局部反应率在同时接种MENVEO时没有显著增加。【参见药物相互作用（7.1）。]

在哥斯达黎加进行的一项单中心研究（NCT00518180）评估了MENVEO与Tdap和人乳头瘤病毒同时接种的安全性。如上所述，报告了征求的局部和全身不良反应。在这项研究中，11至18岁的受试者MENVEO与Tdap和人乳头瘤病毒疫苗（n = 540）一起接种，或Tdap和人乳头瘤病毒疫苗接种一个月后接种MENVEO（n = 541），或MENVEO接种一个月后接种Tdap，然后过一个月接种人乳头瘤病毒疫苗（n = 539）。与首次单独接种MENVEO治疗的组（头痛36%，不适20%，肌痛19%和关节痛11%）相比，同时接种MENVEO、Tdap和人乳头瘤病毒疫苗治疗的组（头痛40%，不适25%，肌痛27%和关节痛17%）报告的一些系统性不良反应更频繁。在单独接种MENVEO的受试者中（Tdap前1个月），36%报告头痛，20%报告不适，16%报告肌痛。在Tdap后1个月接种MENVEO的受试者中，27%报告头痛，18%报告不适，16%报告肌痛。

所有安全性研究中的严重不良事件

在3项随机、多中心临床研究（NCT00474526、NCT00806195、NCT01000311）中评估了接种4剂系列MENVEO治疗的受试者在第2、4、6和12个月出现的SAE。在2项对照研究（NCT00806195、NCT01000311）中，随机接种4剂MENVEO系列常规疫苗接种的婴儿和仅接种常规疫苗接种的婴儿在不同研究期间报告SAE的比例分别为:a）婴儿系列期间为2.7%和2.2%，b）婴儿系列和幼儿剂量之间为2.5%和2.5%，c）幼儿剂量后1个月内为0.3%和0.3%，以及在第三项研究（NCT00474526）中，在不同研究期间报告SAE的婴儿比例分别为:a）婴儿组3.5%和3.6%，b）婴儿组和幼儿组2.8%和3.3%，c）0.5%和0。5 %在同一项研究中，1.9%随机接种4剂系列MENVEO并同时接种常规疫苗接种的婴儿在幼儿剂量后的6个月随访期内报告了SAE。这3项研究中报告的最常见严重不良事件是喘息、肺炎、胃肠炎和惊厥，并且大多数发生在婴儿系列之后的频率最高。

在一项12月龄的婴儿随机接种2剂系列MENVEO联合MMRV治疗的研究（NCT00626327）中，研究期间（包括最后一剂后的6个月随访期）接种MENVEO联合MMRV治疗组和仅接种MENVEO治疗组的SAE发生率分别为3.6%和3.8%。仅接种MMRV治疗的婴儿参与研究的时间较短，因为他们是在12月龄时登记的，他们的SAE发生率较低（1.5%）。在纳入安全性人群的1，597名研究受试者中，所有研究组中最常报告的严重不良事件为脱水（0.4%）和肠胃炎（0.3%）。在提交的研究中，年龄为2至23个月的个体在接种疫苗后28天内死亡，接种MENVEO的组报告了2例死亡（一例猝死和一例败血症），而对照组没有死亡报告。没有一例死亡被评估为与疫苗接种有关。在接种疫苗后42天内（第12、25、29天）出现症状的受试者中，MENVEO受试者中有3/12，049人（0.02%，95% CI:【0.01%，0.07%】）和对照组受试者中有0/2，877人（0%，95% CI:【0%，0.13%】）被诊断为川崎病。在一名在12月龄时与常规美国儿童疫苗（包括麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗【MMR】和水痘疫苗）同时接种MENVEO的参与者中观察到一例急性播散性脑脊髓炎病例，该病例在第4剂后29天出现症状。

2至10岁受试者的严重不良事件信息来自3项随机对照临床试验（NCT00262028、NCT00329849、NCT00616421）。安全性随访从6个月到12个月不等，包括2883名接种MENVEO的受试者。安全性随访期间报告的SAE发生在接种MENVEO的21/2883（0.7%）名受试者、7/1255（0.6%）名MENACTRA受试者和2/861（0.2%）名MENOMUNE受试者中。在接种1剂或2剂MENVEO的受试者中，有6名受试者患有肺炎，3名受试者患有阑尾炎，2名受试者患有脱水；据报告，所有其他事件均发生在一名受试者身上。在接种单剂MENACTRA治疗的1255名受试者和接种MENOMUNE治疗的861名受试者中，未报告有超过1名受试者出现事件。每种疫苗接种后前30天内发生的SAE如下:MENVEO（6/2，883【0.2%】）——阑尾炎、肺炎、葡萄球菌感染、脱水、热性惊厥和强直性惊厥；梅纳特拉（1/1255【0.1%】）——腹股沟疝；月经不调（2/861【0.2%】）——腹痛、大叶性肺炎。在一项支持性研究（NCT00310817）中，298名受试者接种了1或2剂MENVEO，22名受试者（7%）在13个月的随访期内出现了SAE，其中包括13名水痘受试者和2名喉炎受试者。1名受试者报告了所有其他事件。在本研究的疫苗接种后30天内，报告了1例肢体损伤和1例水痘病例。

11至55岁受试者的严重不良事件信息来自5项随机对照临床试验（NCT01018732、NCT00329901、NCT00450437、NCT00474487、NCT00518180）。接种疫苗后6个月内报告的SAE发生在40/6，185（0.6%）名接种MENVEO的受试者、13/1，757（0.7%）名MENACTRA受试者和5/209（2.4%）名MENOMUNE受试者中。在免疫接种后的6个月内，1名以上受试者报告的严重不良事件如下:MENVEO–阑尾炎（3名受试者）、道路交通事故（3名受试者）和自杀未遂（5名受试者）；MENACTRA椎间盘突出症（2名受试者）；MENOMUNE–无。接种MENVEO组的6，185名受试者中有7名（0.1%）报告了接种后30天内发生的SAE，MENACTRA组的1，757名受试者中有4名（0.2%）报告了SAE，而MENOMUNE组的209名受试者中无一例报告SAE。MENVEO免疫后的前30天内发生的事件有:卵黄-肠管残留、库欣综合征、病毒性肝炎、盆腔炎、故意多种药物过量、单纯部分性癫痫发作和自杀抑郁症。在接种MENACTRA疫苗后的前30天内发生的事件有:带状疱疹、跌倒、椎间盘突出和血管性水肿。

在2项评估单管MENVEO安全性的临床研究（NCT03652610、NCT03433482）中，14名接种单管MENVEO的受试者（1.0%）和14名接种双管MENVEO的受试者（1.1%）在接种疫苗后的6个月随访期内报告了SAE。没有死亡报告。这些SAE均与研究疫苗无关。

6.2上市后体验

除了临床试验报告外，在MENVEO的批准后使用过程中还发现了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗的因果关系。

血液和淋巴系统疾病

局部淋巴结病。

耳和迷路疾病

听力受损、耳痛、眩晕、前庭障碍。

眼部疾病

眼睑下垂。

全身疾病和接种部位疾病

注射部位瘙痒；痛苦；红斑；炎症；和肿胀，包括接种疫苗的肢体的广泛肿胀；疲劳；萎靡不振；发热。

免疫系统紊乱

过敏反应，包括过敏反应。

感染和侵扰

接种部位蜂窝织炎。

受伤、中毒和手术并发症

摔倒头部受伤。

调查

谷丙转氨酶升高，体温升高。

肌肉骨骼和结缔组织疾病

关节痛，骨痛。

神经系统疾病

头晕、晕厥、强直性惊厥、头痛、面部轻瘫、平衡障碍。

呼吸、胸腔和纵隔疾病

口咽疼痛。

皮肤和皮下组织疾病

皮肤去角质。

上市后观察安全性研究

在一项由美国健康维护组织进行的上市后观察安全性研究中，来自48，899名11至21岁人群的电子健康记录数据被用于评估接种MENVEO疫苗后预先指定的相关事件。使用自身对照病例系列方法，与对照组相比，贝尔氏麻痹在接种疫苗后1至84天内的风险显著增加，总体调整后的相对发病率为2.9（95% CI:1.1-7.5）。在报告的8例贝尔氏综合症病例中，6例发生在同时接种MENVEO和以下一种或多种疫苗的人群中:Tdap疫苗、人乳头瘤病毒疫苗和流感疫苗。所有报告的贝尔氏麻痹病例均已解决。

7药物相互作用

7.1与其他疫苗同时接种

请勿在同一注射器或小瓶中将MENVEO或其任何成分与任何其他疫苗或稀释剂混合。

在2项婴儿2月龄时开始接种疫苗的临床试验中（NCT00474526、NCT01000311），MENVEO在2个月、4个月和6个月时与常规婴儿疫苗同时接种:白喉类毒素；无细胞百日咳；破伤风类毒素；灭活的1型、2型和3型脊髓灰质炎疫苗；乙型肝炎疫苗；b型流感嗜血杆菌结合疫苗；五价轮状病毒疫苗；和7价肺炎球菌结合疫苗。对于在12月龄时给予的剂量4，给予MENVEO与以下疫苗同时使用:7价肺炎球菌结合物、MMRV或麻疹、腮腺炎和风疹疫苗以及水痘疫苗（MMR+V）和灭活甲型肝炎疫苗。在一项针对大龄婴儿（7个月及以上）和幼儿（NCT00626327）的临床试验中，MENVEO在12月龄时与MMRV或MMR+V疫苗同时使用。对于同时接种的疫苗，包括大多数肺炎球菌疫苗血清型（第3剂后），未观察到免疫干扰；第4剂后未观察到任何肺炎球菌疫苗血清型（NCT00474526、NCT01000311）的免疫干扰。【参见临床研究（14.1）。]

对于2至10岁的儿童，没有数据可用于评估与MENVEO同时接种其他儿童疫苗的安全性和免疫原性。在一项青少年临床试验（NCT00518180）中，MENVEO与以下药物同时接种:Tdap和人乳头瘤病毒；与单独给予MENVEO相比，未观察到脑膜炎球菌免疫反应受到干扰。与Tdap单独接种相比，MENVEO与Tdap和人乳头瘤病毒同时接种时，观察到百日咳抗原丝状血凝素（FHA）和百日咳杆菌素抗体的几何平均抗体浓度（GMCs）较低。【参见临床研究（14.1）。]

7.2免疫抑制治疗

免疫抑制疗法，如放疗、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒性药物和皮质类固醇（当使用剂量超过生理剂量时）可能会降低对MENVEO的免疫反应。【参见警告和注意事项（5.3）。]MENVEO的免疫原性尚未在接种此类治疗的人群中进行评估。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险总结

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

美国没有针对孕妇的MENVEO的充分和良好对照研究。2014-2017年进行了一项妊娠暴露登记，包括82名受试者。现有数据表明，在受孕前28天内或怀孕期间接种MENVEO的妇女患重大出生缺陷和流产的风险没有增加（见数据）.

在雌兔中进行了一项发育毒性研究，在交配前和怀孕期间每次接种0.5mLMENVEO。人体单次剂量为0.5mL。这项研究表明对胎儿或断奶前发育没有不良影响（见数据）.

数据

人类数据:一项妊娠暴露登记（2014年至2017年）纳入了82例妊娠结果已知的妊娠，这些妊娠在受孕前28天内或妊娠期间暴露。

据报道，在受孕前28天内或怀孕期间接触MENVEO的孕妇中有12.2%流产（10/82）。据报告，母亲在受孕前28天内或怀孕期间接触过该物质的活产婴儿中有3.6%存在重大出生缺陷（2/55）。流产和重大出生缺陷的发生率与估计的背景发生率一致。

动物数据:在一项发育毒性研究中，雌兔在交配前第29、15和1天以及妊娠第7和20天通过肌肉注射接种MENVEO。

每次总剂量为0.5mL（单次人体剂量为0.5mL）。未观察到对断奶前至出生后第29天发育的不利影响。没有观察到与疫苗相关的胎儿畸形或变异。

8.2哺乳

风险总结

目前尚不清楚MENVEO的疫苗成分是否会在人乳中排泄。尚无数据可用于评估MENVEO对母乳喂养婴儿或对乳汁生产/排泄的影响。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对MENVEO的临床需求以及MENVEO或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一起考虑。对于预防性疫苗来说，潜在的母体状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿科使用

尚未确定MENVEO对2个月以下儿童的安全性和有效性。

尚未确定10岁以下儿童单管注射MENVEO的安全性和有效性。【参见剂量和接种（2）。]

对于2个月至9岁的儿童，仅批准使用双瓶包装。【参见剂量和接种（2）。]

8.5老年用药

MENVEO在65岁及以上成人中的安全性和有效性尚未确定。

11描述

MENVEO【脑膜炎球菌（A、C、Y和W-135群）寡糖白喉CRM197结合疫苗】是一种通过肌肉注射接种的无菌液体疫苗，脑膜炎血清组A、C、Y和W-135寡糖分别与白喉棒状杆菌CRM197蛋白偶联。多糖是通过细菌发酵生产脑膜炎（血清群A、C、Y或W-135）。脑膜炎菌株A、C、Y和W-135各自在Franz完全培养基上培养和生长，并用甲醛处理。MenA、MenW-135和MenY多糖通过几个提取和沉淀步骤纯化。通过色谱和沉淀步骤的组合来纯化MenC多糖。

该蛋白载体（CRM197）由细菌发酵产生，并通过一系列色谱和超滤步骤进行纯化。白喉在含有酵母提取物和氨基酸的CY培养基上培养和生长。。

通过水解、筛分和还原性胺化从纯化的多糖制备用于结合的寡糖。激活后，每种寡糖都与CRM197蛋白共价连接。纯化得到的糖结合物以产生4种药物物质，它们构成最终的疫苗。该疫苗不含防腐剂或佐剂。每剂疫苗含10 μgMenA寡糖；MenC、MenY和MenW-135寡糖各5 μg；和25.4至65.5 μgCRM197蛋白。每剂残留甲醛估计不超过0.30 μg。

装有疫苗成分的小瓶由美国药典I型玻璃制成。

容器盖（合成橡胶塞）不是由天然橡胶乳胶制成的。

12临床药理学

12.1作用机制

脑膜炎奈瑟菌是一种革兰氏阴性双球菌，可导致威胁生命的侵袭性疾病，如脑膜炎和败血症。在全球范围内，A、B、C、Y和W-135这5个血清群导致了几乎所有的侵袭性脑膜炎球菌感染。血清杀菌抗体的存在可预防侵袭性脑膜炎球菌病。¹接种MENVEO疫苗可产生针对血清群A、C、Y和W-135荚膜多糖的杀菌抗体。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

尚未评估MENVEO的致癌或致突变潜力或对动物雄性生育能力的损害。接种MENVEO的母兔对生育能力没有影响。【参见特定人群的使用（8.1）。]

14临床研究

对于所有年龄组，使用缺乏杀菌活性的混合人血清作为外源性补体（hSBA）来源，通过测量具有杀菌活性的血清群特异性抗囊抗体来推断有效性。

14.1初级疫苗接种研究

在没有获得许可的用于婴儿的对照疫苗的情况下，MENVEO在2、4、6和12月龄接种4剂系列疫苗的美国婴儿中的有效性的预先指定终点是hSBA ≥1:8的受试者比例，在最后一剂疫苗接种后1个月，血清组A的受试者≥80%以及血清组C、W-135和Y的受试者≥85%的点估计值的双侧95% CI的下限。

MENVEO在2至55岁受试者中的有效性通过比较对MENVEO免疫接种的hSBA反应与对许可的脑膜炎球菌四价结合疫苗MENACTRA免疫接种的hSBA反应进行评估。

主要有效性终点是接种疫苗后28天对每个血清群的hSBA血清反应。血清反应定义为:a）对于基线hSBA<1:4的受试者，接种后hSBA≥1:8；或者，b）对于接种前hSBA ≥1:4的受试者，其滴度至少比基线高4倍。次要终点包括接种后hSBA ≥1:8的受试者比例和每个血清组的hSBA几何平均滴度（GMT）。在另一组2至5岁儿童中，随机接种2剂MENVEO，间隔2个月接种，确定每个血清组的血清反应率、接种后hSBA ≥1:8的比例和GMT。

2至12月龄婴儿/幼儿的免疫原性

在一项随机、对照、多中心研究（NCT01000311）中评估了MENVEO对婴儿的有效性。在接种MENVEO的受试者中，纳入研究方案分析的受试者平均年龄为65天，其中51%为男性，67%为高加索人，6%为非洲裔美国人，15%为西班牙裔美国人，2%为亚洲人，9%为其他种族/民族。在2月龄、4月龄、6月龄和12月龄完成4剂系列疫苗接种后1个月，所有4个血清群A、C、W-135和Y均符合免疫原性的预定义标准（表7）。

血清组C、W-135和Y在7个月时hSBA ≥1:8的受试者百分比为94%至98%，血清组A为76%。

表7.接种MENVEO后的杀菌抗体反应 2、4、6和12月龄的婴儿/幼儿常规疫苗

血清组

第三剂后

第四剂后

n = 202

n = 168

% ≥1:8

95% CI

(69, 81)

（83^a，93）

GMT

95% CI

(17, 26)

(44, 67)

n = 199

n = 156

% ≥1:8

95% CI

(90, 97)

（90^a，98）

GMT

95% CI

(62, 87)

135

(107, 171)

W-135

n = 194

n = 153

% ≥1:8

95% CI

(95, 99)

（93^a、99）

GMT

95% CI

(67, 92)

215

(167, 227)

n = 188

n = 153

% ≥1:8

95% CI

(89, 97)

（92^a、99）

GMT

95% CI

(43, 61)

185

(148, 233)

Clinicaltrials.gov标识符NCT01000311。

% ≥1:8 =特定血清群中hSBA ≥1:8的受试者比例；CI =置信区间；GMT =几何平均抗体滴度；n =符合纳入符合方案的免疫原性人群的婴儿数量，其血清学结果可用于第3剂后和第4剂后评估。

外源性人补体来源（hSBA）血清杀菌试验。

a符合预先指定的免疫反应充分性标准（血清群A的95% CI下限>80%，血清群C、W、和Y的95% CI下限>85%）。

在美国进行的一项随机、多中心、对照临床试验（NCT00626327）评估了在7-9个月和12月龄时给予2剂MENVEO的有效性。该研究还调查了MENVEO和MMRV的联合接种。用于评估对2剂MENVEO反应的符合方案人群由386名受试者组成。在完成方案分析的受试者中，他们的平均年龄为8.5个月（标准差:0.8个月），50%为男性；61%是高加索人，15%是西班牙人，10%是非裔美国人，4%是亚洲人，10%是其他种族/民族。

在符合方案的人群中，在第7-9个月和第12个月接种MENVEO后，血清群A、C、W-135和Y的hSBA ≥1:8的受试者比例分别为:88%（84-91）、100%（98-100）、98%（96-100）、96%（93-99）。

2岁至10岁儿童的免疫原性

在一项随机、多中心、活性对照临床研究（NCT00616421）中评估了2至10岁受试者的有效性，该研究比较了1剂MENVEO或MENACTRA后的hSBA反应。这项研究在美国和加拿大进行，并根据年龄进行了分层（2至5岁和6至10岁）。单剂疫苗接种后评估的符合方案人群包括接种MENVEO的1，170名受试者和接种MENACTRA的1，161名受试者（表8），包括89%至95%受试者的血清学结果，具体取决于血清组和年龄组。MENVEO和MENACTRA的616和619名2至5岁受试者的人口统计数据如下:平均年龄3.6岁（标准差:1.1）对3.6岁（标准差:1.1），男性占51%对52%，白人占62%对62%，西班牙裔占14%对13%，非裔美国人占12%对13%，亚裔占6%对4%，其他种族/族裔占7%对8%。MENVEO和MENACTRA的554和542名6至10岁符合方案的受试者的人口统计数据如下:平均年龄7.9岁（标准差:1.4）对8.1岁（标准差:1.4），分别为52%对56%的男性，66%对66%的高加索人，14%对14%的非洲裔美国人，7%对7%的西班牙裔美国人，5%对6%的亚洲人和8%对8%的其他种族/族裔群体。在另一组随机接种两剂MENVEO（间隔2个月接种）的2至5岁儿童中，接种两剂MENVEO后评估的符合方案人群包括297名受试者，包括96%至99%受试者的血清学结果，具体取决于血清组。

在2至5岁和6至10岁的研究参与者中，血清组C、W-135和andY的血清反应受试者比例显示MENVEO与MENACTRA相比并不劣于MENVEO（表8）。

表8.2至5岁和6至10岁受试者接种疫苗后28天对MENVEO和MENACTRA杀菌抗体反应的比较

血清组终点

2-5岁

6至10岁

MENVEO

(95% CI)

MENACTRA

(95% CI)

百分比差异（MENVEO –MENACTRA ）或GMT比率 （MENVEO /MENACTRA ）

(95% CI)

MENVEO

(95% CI)

MENACTRA

(95% CI)

百分比差异（MENVEO –MENACTRA ）或GMT比率 （MENVEO /MENACTRA ）

(95% CI)

n = 606

n = 611

n = 551

n = 541

血清反应^b

(68, 75)

(73, 80)

-5

(-10, -0)^c

(73, 80)

(79, 86)

-6

(-11, -1)^c

% ≥1:8

(68, 75)

(74, 81)

-6

(- 11, – 1)

(74, 81)

(80, 86)

-6

(- 11, – 1)

GMT

(22, 30)

(21, 29)

1.04

(0.86, 1.27)

(29, 42)

(29, 41)

1.01

(0.83, 1.24)

n = 607

n = 615

n = 554

n = 539

血清反应^b

(56, 64)

(52, 60)

（-2，9）d

(59, 67)

(53, 62)

（0、11）^d

% ≥1:8

(64, 72)

(60, 68)

(- 1, 10)

(73, 80)

(70, 77)

(-2, 8)

GMT

(15, 20)

(11, 15)

1.33

(1.11, 1.6)

(29, 45)

(21, 33)

1.36

(1.06, 1.73)

W-135

n = 594

n = 605

n = 542

n = 533

血清反应^b

(68, 75)

(54, 62)

（9、19）^d

(53, 61)

(40, 49)

（7、18）^d

% ≥1:8

(87, 92)

(71, 78)

(11, 19)

(88, 93)

(81, 87)

(3, 11)

GMT

(38, 50)

(19, 25)

2.02

(1.71, 2.39)

(52, 72)

(30, 42)

1.72

(1.44, 2.06)

n = 593

n = 600

n = 545

n = 539

血清反应b

(62, 70)

(41, 49)

（16，27）^d

(54, 62)

(35, 44)

（13，24）^d

% ≥1:8

(72, 79)

(53, 61)

(14, 24)

(76, 83)

(59, 67)

(11, 21)

GMT

(20, 28)

(8.68, 12)

2.36

(1.95, 2.85)

(28, 41)

(12, 17)

2.41

(1.95, 2.97)

Clinicaltrials.gov标识符NCT00616421。

CI =置信区间；GMT =几何平均抗体滴度。

a外源性人补体来源（hSBA）的血清杀菌试验。

b血清反应定义为:接种前hSBA<1:4，接种后滴度>1:8的受试者，以及接种前hSBA ≥1:4的受试者中，接种后滴度至少比基线高4倍的受试者。

c不符合非劣效性标准（疫苗组差异的双侧95% CI下限≤- 10%）。

d符合非劣效性标准（疫苗组差异的双侧95% CI>10%的下限【MENVEO减去MENACTRA】）。

在第二剂MENVEO后1个月观察的297名2至5岁符合方案的受试者中，血清反应（95% CI）的受试者比例分别为:血清组A、C、W-135和Y的91%（87-94）、98%（95-99）、89%（85-92）和95%（91-97）。血清群A、C、W-135和Y的hSBA≥1:8（95% CI）的受试者比例分别为91%（88-94）、99%（97-100）、99%（98-100）和98%（95-99）。血清组A、C、W-135和Y的hSBA GMT（95% CI）分别为64（51-81）、144（118-177）、132（111-157）和102（82-126）。

11岁至18岁青少年的免疫原性

在一项随机、多中心、活性对照临床研究（NCT00450437）中评估了对11至55岁受试者的有效性，该研究比较了1剂MENVEO或MENACTRA后的hSBA反应。这项研究在美国进行，并按年龄分层（11至18岁和19至55岁）。这项研究招募了3，539名参与者，他们随机接种一剂MENVEO（n = 2，663）或MENACTRA（n = 876）。在完成方案免疫原性评估的受试者中（n = 3，393，MENVEO = 2，549，MENACTRA = 844），接种MENVEO和MENACTRA的受试者的人口统计数据分别如下:平均年龄23.9岁（标准差:13.6）对23.7岁（标准差:13.7），42%对42%的男性，79%对78%的高加索人，8%对9%的非裔美国人，7%对7%的西班牙在研究参与者的子集中评估了每个血清群的免疫原性（表9和10）。

在11至18岁的研究参与者中，对于所有4个血清组中有血清反应的受试者比例而言，MENVEO均不劣于MENACTRA（表9）。

表9.11至18岁受试者接种疫苗后28天对MENVEO和MENACTRA杀菌抗体反应的比较

血清组终点	杀菌抗体反应		MENVEO和MENACTRA的比较
血清组终点	MENVEO (95% CI)	MENACTRA(95% CI)	MENVEO/ MENACTRA (95% CI)	MENVEO减 MENACTRA (95% CI)
A	n = 1,075	n = 359
血清反应百分比^b	75 (72, 77)	66 (61, 71)		8 （3、14）^c
% ≥1:8	75 (73, 78)	67 (62, 72)	–	8 (3, 14)
GMT	29 (24, 35)	18 (14, 23)	1.63 (1.31, 2.02)	–
C	n = 1,396	n = 460
血清反应百分比b	76 (73, 78)	73 (69, 77)		2 （-2，7）^c
% ≥1:8	85 (83, 87)	85 (81, 88)	–	0 (-4, 4)
GMT	50 (39, 65)	41 (30, 55)	1.22 (0.97, 1.55)	–
W-135	n = 1,024	n = 288
血清反应百分比^b	75 (72, 77)	63 (57, 68)		12 （6、18）^c
% ≥1:8	96 (95, 97)	88 (84, 92)	–	8 (4, 12)
GMT	87 (74, 102)	44 (35, 54)	2.00 (1.66, 2.42)	–
Y	n = 1,036	n = 294
血清反应百分比^b	68 (65, 71)	41 (35, 47)		27 （20、33）^c
% ≥1:8	88 (85, 90)	69 (63, 74)	–	19 (14, 25)
GMT	51 (42, 61)	18 (14, 23)	2.82 (2.26, 3.52)	–

Clinicaltrials.gov标识符NCT00450437。

CI =置信区间；GMT =几何平均抗体滴度。

a外源性人补体来源（hSBA）的血清杀菌试验。

b血清反应定义为:a）对于接种前hSBA<1:4的受试者，接种后hSBA≥1:8；或者，b）对于接种前hSBA ≥1:4的受试者，其滴度至少比基线高4倍。

c达到主要终点的非劣效性标准（疫苗组差异的双侧95% CI>10%的下限【MENVEO减去MENACTRA】）。

19岁至55岁成人的免疫原性

该研究在美国进行，受试者年龄为11至55岁，是一项随机、多中心、活性对照临床试验（NCT00450437），并按上述年龄（11至18岁和19至55岁）进行分层。

在19至55岁的研究参与者中，对于所有4个血清组中有血清反应的受试者比例而言，MENVEO的非劣效性均优于MENACTRA

（表10）。

表10.19至55岁受试者接种疫苗后28天对MENVEO和MENACTRA杀菌抗体反应的比较

血清组终点

杀菌抗体反应

MENVEO和MENACTRA的比较

MENVEO

(95% CI)

MENACTRA

(95% CI)

MENVEO/

MENACTRA

(95% CI)

MENVEO

减MENACTRA

(95% CI)

n = 963

n = 321

血清反应^b

(64, 70)

(63, 73)

-1

（-7，5）^c

% ≥1:8

(66, 72)

(65, 76)

–

-2

(-7, 4)

GMT

(27, 36)

(24, 37)

1.06

(0.82, 1.37)

–

n = 902

n = 300

血清反应^b

(64, 71)

(54, 65)

（2、14）^c

% ≥1:8

(77, 83)

(69, 79)

–

(1, 12)

GMT

(43, 59)

(26, 43)

1.50

(1.14, 1.97)

–

W-135

n = 484

n = 292

血清反应^b

(46, 55)

(35, 47)

(2, 17)^c

% ≥1:8

(91, 96)

(86, 93)

–

(0, 9)

GMT

111

(93, 132)

(55, 85)

1.61

(1.24, 2.1)

–

n = 503

n = 306

血清反应^b

(51, 60)

(34, 46)

（9、23）^c

% ≥1:8

(76, 83)

(65, 75)

–

(3, 15)

GMT

(37, 52)

(17, 26)

2.10

(1.60, 2.75)

–

Clinicaltrials.gov标识符NCT00450437。

CI =置信区间；GMT =几何平均抗体滴度。

a外源性人补体来源（hSBA）的血清杀菌试验。

b血清反应定义为:a）对于接种前hSBA<1:4的受试者，接种后hSBA>1:8；或者，b）对于接种前hSBA ≥1:4的受试者，其滴度至少比基线高4倍。

c达到主要终点的非劣效性标准（疫苗组差异的双侧95% CI>10%的下限【MENVEO减去MENACTRA】）。

MENVEO单管疫苗在10岁至40岁人群中的免疫原性

在一项针对10至40岁个体的观察者盲随机、多中心、对照临床试验中评估了MENVEO单管包装的免疫原性（NCT03433482）。该研究比较了MENVEO单管疫苗和MENVEO双管疫苗的免疫反应。

初步分析表明，与MENVEO双瓶剂型组相比，MENVEO单瓶剂型组在疫苗接种后28天的MenA血清组hSBA GMT非劣效性（MENVEO单瓶剂型组和MENVEO双瓶剂型组之间hSBA GMT与血清组A之比的双侧95% CI下限大于0.5）。二次分析显示了相当的免疫反应名词（noun的缩写）脑膜炎通过hSBA GMTs测定的血清群C、W-135和Y。额外的二次分析表明，与血清组A、C、W-135和y的基线相比，hSBA滴度≥8的受试者比例相当，且滴度升高≥4倍的受试者比例相当。

14.2加强疫苗接种研究

15岁至55岁青少年和成人的免疫原性

有关研究设计和参与者人数的说明，请参见第6.1节加强疫苗接种研究。共同主要免疫原性终点是a）在接种MENVEO前一剂的受试者接种MENVEO加强疫苗接种后29天对每个血清组的hSBA血清反应，以及b）在接种MENVEO前一剂的受试者接种MENVEO加强疫苗接种后29天对每个血清组的hSBA血清反应。血清反应定义为:a）对于基线hSBA<1:4的受试者，接种后hSBA≥1:16；b）对于接种前hSBA ≥1:4的受试者，血清反应滴度至少比基线高4倍。次要终点包括疫苗接种后hSBA ≥1:8的受试者比例、每个血清群的hSBA GMT以及前一剂疫苗接种后4至6年针对每个血清群的抗体滴度（以加强疫苗接种前hSBA滴度≥1:8和hSBA GMT的受试者百分比衡量）。

在之前接种MENVEO剂量的受试者（n = 290）中，MENVEO加强接种后第29天的血清反应率为:血清群A为97%，血清群C为95%，血清群W-135为96%，血清群Y为97%。在加强疫苗接种后的第6天，在之前接种过MENVEO剂量的受试者中，血清组A、C、W-135和Y的血清反应率分别为39%、51%、50%和49%。

在加强剂量MENVEO后的第6天，血清组A、C、W-135和Y的hSBA GMTss分别为13、92、112和63，第29天4个血清组的hSBA GMT分别为210、1160、1395和1067。

总体而言，在接种MENVEO加强疫苗接种的受试者中观察到了相似的血清反应率和GMT（n = 282）。

在加强疫苗接种之前，血清组A、C、W-135和Y中hSBA滴度>1:8的受试者百分比在4至6年前接种过一次MENVEO剂量的受试者中为12%、62%、76%和54%，在4至6年前接种过一次MENVEO剂量的受试者中为15%、54%、77%和47%。加强接种前血清群A、C、W-135和Y的hSBA GMTs在接种MENVEO疫苗后分别为3、16、23和9，在接种MENACTRA疫苗后分别为3、11、23和8。

14.3同时接种疫苗的免疫原性

美国婴儿（NCT00474526，NCT01000311）在2、4和6月龄时同时接种MENVEO与DTaP-IPV-Hib和PCV7，并根据ACIP建议接种HBV，没有证据表明对百日咳抗原（百日咳毒素的GMC、丝状血凝素、菌毛和pertactin）、白喉类毒素（抗体水平≥0.1 IU/mL）、破伤风类毒素（抗体水平≥0.1 IU/mL）、脊髓灰质炎的抗体反应降低流感嗜血杆菌与婴儿反应相关的乙型肝炎（抗PRP抗体≥0.15 μg/mL）、乙型肝炎（抗乙型肝炎表面抗原≥10 mIU/mL）或大多数PCV7血清型（抗体水平≥0.35 μg/mL）

接种DTaP-IPV-Hib、PCV7和HBV。在第3剂后1个月评估对DTaP-IPV-Hib、PCV7和HBV的免疫反应。根据GMC比率，未观察到对百日咳的干扰，或对其他同时接种的疫苗的干扰，但肺炎球菌血清型6B和23F除外，在第3剂后建议对其进行干扰。这些血清型在第4次接种后未观察到干扰。相对于单独接种疫苗而言，在12月龄时（NCT00626327）与MENVEO同时接种疫苗时，抗麻疹抗体≥255 mIU/mL、抗腮腺炎抗体≥10 ELISA抗体单位、抗风疹抗体≥10 IU/mL和抗水痘抗体≥5 gp ELISA单位/mL的儿童百分比没有证据表明MMR和水痘疫苗（最初为血清阴性的儿童）的免疫反应受到干扰。接种后6周评估对MMR和水痘疫苗的免疫反应。

对于2至10岁的儿童，没有数据来评估其他儿童疫苗与MENVEO同时使用时的安全性和免疫原性。

对于11-18岁的个体，在哥斯达黎加进行的一项研究（NCT00518180）中评估了MENVEO联合Tdap和HPV的效果（该试验的安全性结果另见第6.1节）。受试者在试验开始时受试者随机接受以下方案之一：MENVEO+Tdap+HPV（n=540）；单独MENVEO（n=541）；单独Tdap（n=539）。研究对象为11-18岁的健康青少年（两组间平均年龄为13.8-13.9岁）。对于MENVEO抗原，接受MENVEO+Tdap+HPV治疗的受试者中获得hSBA血清应答的受试者的比例（95% CI）。单独MENVEO分别为：血清A组 80%（76、84）和82%（78、85）；血清C组83%（80、87）对84%（80、87）；血清组W-135 77%（73、80）和81%（77、84）；血清组Y 83%（79、86）对82%（79、86）。在接受Tdap+MENVEO+HPV治疗的受试者中，与单独接受Tdap相比，两组中达到抗破伤风或抗白喉类毒素水平≥1.0IU/mL的受试者的比例（95% CI）分别为100%（99,100）和98%（96,99）和100%（99,100）和100%（99,100）。对于百日咳抗原，在接受Tdap+MENVEO+HPV的受试者中，与单独Tdap相比，抗百日咳毒素GMCs为95%55）和63（58、69）ELISA单位EU/mL，抗丝状血凝素为342（310376)和511（464563)EU/mL，抗血凝素为819（727923）和1197（1061、1350）EU/mL。由于没有确定的保护百日咳的血清学相关性，较低的百日咳抗原反应的临床意义是未知的。

15 参考文献

MENVEO免疫接种的潜在益处和风险。完成免疫系列的重要性。. (1969);129:1307- 1326.

16如何供应/储存和搬运

16.1 MENVEO双瓶剂型

接种MENVEO或其他含有类似成分的疫苗可能会暂时引起不良反应。

•5瓶含有MenCYW-135液体结合疫苗的小瓶（瓶1；灰色帽）

•5瓶含有MenA冻干结合疫苗的小瓶（瓶2；橙色帽）

在使用前，必须结合一瓶MenCYW-135液体结合疫苗（瓶 1）和一瓶MenA冻干结合疫苗（瓶 2），形成单剂量（0.5 mL）的MENVEO（无注射器或针头包装）。每盒含有5剂MENVEO。

容器封盖（合成橡胶塞）不采用天然橡胶乳胶制成。

表11. MENVEO：双瓶剂型

剂型

纸箱NDC编号

MenCYW-135液体结合疫苗的小瓶（瓶1；灰色帽）NDC编号

MenA冻干结合疫苗的小瓶（瓶2；橙色帽）NDC编号

10瓶（5剂）

NDC 58160-955-09

5瓶

NDC 58160-959-01

5瓶

NDC 58160-958-01

复溶前储存

不要冻结。冷冻过/以前冷冻过的产品应被丢弃。

冷藏，远离冷冻室，在36℉至46℉（2℃至8℃）。防止光线。在运输过程中，疫苗必须保持在36℉至46℉（2℃至8℃）。过期后不要使用。

复溶后储存

复溶疫苗应立即使用，但可在36℉至77℉（2℃至25℃）下保存长达8小时。不要冻结。如果复溶疫苗在8小时内冷冻或未使用，则丢弃。

16.2 MENVEO单瓶剂型

MENVEO一瓶剂型以纸盒提供，包括：

•10瓶包含MENVEO的小瓶（粉色帽）

每盒装10瓶单剂量MENVEO。每剂剂量为0.5 mL。

容器封盖（合成橡胶塞）不采用天然橡胶乳胶制成。

表12. MENVEO：单瓶剂型

剂型

纸箱NDC编号

MENVEO（粉红色帽）NDC编号

10瓶（10剂）

NDC 58160-827-30

10瓶

NDC 58160-827-03

不要冻结。冷冻过/以前冷冻过的产品应被丢弃。

冷藏，远离冷冻室，在36℉至46℉（2℃至8℃）。

保护免受光线照射。在运输过程中，疫苗必须保持在36℉至46℉（2℃至8℃）。过期后不要使用。

17患者咨询信息

向接种者、父母或监护人提供在疫苗接种前提供的1986年国家儿童疫苗伤害法案所要求的疫苗信息声明。这些材料可在美国疾病控制和预防中心（CDC）的网站（www.cdc.gov/vaccines）上免费获得。

向疫苗感染者、父母或监护人提供以下信息：

•MENVEO免疫接种的潜在好处和风险。

•完成免疫系列疫苗接种的重要性。

•与使用MENVEO或其他含有类似成分的疫苗相关的不良反应。

•报告对其医疗保健提供者的任何不良反应。

MENVEO是GSK集团公司拥有或授权的商标。

列出的其他品牌是由其各自所有者拥有或授权的商标，不属于GSK集团公司拥有或授权的商标。这些品牌的制造商与GSK集团的公司或其产品无关，也不支持其产品。

生产单位： GSK疫苗，Srl

完整的处方信息

1适应症和用法

2剂量和用法

2.1剂型演示

2.2准备工作

2.3接种

2.4接种方案

3剂型和强度

4禁忌症

5警告和注意事项

5.1急性过敏反应的管理

5.2晕厥

5.3免疫活性改变

5.4格林-巴利综合征

5.5早产儿呼吸暂停

6不良反应

6.1临床试验经验

表4.2至5岁和6至10岁儿童接种单剂疫苗后7天内引发的不良反应率

表6.19至55岁人群接种疫苗后7天内引发的不良反应率

6.2上市后体验

7药物相互作用

7.1与其他疫苗同时接种

7.2免疫抑制治疗

8在特定人群中使用

8.1怀孕

8.2哺乳

8.4儿科使用

8.5老年用药

11描述

12临床药理学

12.1作用机制

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

14临床研究

14.1初级疫苗接种研究

表7.接种MENVEO后的杀菌抗体反应 2、4、6和12月龄的婴儿/幼儿常规疫苗

表8.2至5岁和6至10岁受试者接种疫苗后28天对MENVEO和MENACTRA杀菌抗体反应的比较

表9.11至18岁受试者接种疫苗后28天对MENVEO和MENACTRA杀菌抗体反应的比较

表10.19至55岁受试者接种疫苗后28天对MENVEO和MENACTRA杀菌抗体反应的比较

14.2加强疫苗接种研究

14.3同时接种疫苗的免疫原性

15 参考文献

16如何供应/储存和搬运

16.1 MENVEO双瓶剂型

表11. MENVEO：双瓶剂型

16.2 MENVEO单瓶剂型

表12. MENVEO：单瓶剂型

17患者咨询信息

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