美国传染病学会和美国胸科学会2016年临床实践指南：成人医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的管理

摘要

执行摘要

在本2016年指南中，“医院获得性肺炎”（HAP）这一术语指的是与机械通气无关的肺炎发作。因此，医院获得性肺炎（HAP）患者和呼吸机相关性肺炎（VAP）患者属于两个不同的群体。本指南与2005年版本[1]的主要差异包括以下几点：采用推荐意见的评估、制定与评价（GRADE）分级方法对所有现有证据进行评估（表1）[2]；去除了医疗保健相关肺炎（HCAP）的概念；以及建议每家医院生成抗菌药物敏感性试验结果图表，以指导医疗专业人员优化抗生素的选择。为尽量减少对患者的伤害、避免患者接触不必要的抗生素并减少抗生素耐药性的产生，我们建议利用抗菌药物敏感性试验结果数据，减少不必要的双重革兰氏阴性菌抗生素治疗和经验性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）抗生素治疗。我们还建议，对于大多数医院获得性肺炎（HAP）或呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，无论其微生物病因如何，都采用短疗程抗生素治疗，并进行抗生素降阶梯治疗。

以下是2016年指南中提出的建议总结。支持每项建议的方法、背景和证据摘要的详细描述可在本指南的全文中找到。

诊断呼吸机相关性肺炎和医院获得性肺炎的微生物学方法

I. 对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，应基于有创取样（如支气管镜检查、盲式支气管取样）的定量培养结果、无创取样（如气管内吸引）的定量培养结果，还是无创取样的半定量培养结果进行治疗？

建议

• 1. 我们建议采用无创采样结合半定量培养来诊断呼吸机相关性肺炎（VAP），而非有创采样结合定量培养，也非无创采样结合定量培养（弱推荐，低质量证据）。

  备注：有创呼吸道采样包括支气管镜技术（即支气管肺泡灌洗[BAL]、保护性标本刷[PSB]）和盲式支气管采样（即微型支气管肺泡灌洗）。无创呼吸道采样指气管内吸引。

二、如果进行了有创定量培养，对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，若其培养结果低于VAP的诊断阈值（保护性毛刷标本<10³菌落形成单位/毫升，支气管肺泡灌洗液<10⁴菌落形成单位/毫升），是否应停用抗生素而非继续使用？

推荐意见

• 1. 采用半定量培养的无创取样是诊断呼吸机相关性肺炎（VAP）的首选方法（见第一部分）；然而，专家组认识到，一些临床医生偶尔会采用有创定量培养。对于疑似呼吸机相关性肺炎且有创定量培养结果低于呼吸机相关性肺炎诊断阈值的患者，我们建议停用抗生素而非继续使用（弱推荐，极低质量证据）。

  价值观与偏好：本建议高度重视避免不必要的伤害和成本。

  备注：还应考虑临床因素，因为这些因素可能会改变是否停用或继续使用抗生素的决定。这些因素包括存在其他感染源的可能性、培养时既往的抗菌治疗情况、临床怀疑程度、严重脓毒症的体征以及临床改善的证据。

III. 对于疑似医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）患者，治疗应根据呼吸道样本微生物学检查结果来指导，还是应采用经验性治疗？

建议

• 1. 我们建议，疑似医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）患者的治疗应根据无创获取的呼吸道样本的微生物学检查结果进行，而非经验性治疗（弱推荐，证据质量极低）。

  价值观与偏好：该建议高度重视根据呼吸道和血液培养结果精准制定抗生素治疗方案并随后降级抗生素治疗的潜力。而不获取呼吸道培养以减少资源使用的做法则被赋予较低的价值。

  备注：获取呼吸道样本的非侵入性方法包括以下几种：自然咳痰、痰液诱导、对无法配合咳出痰液样本的患者进行经鼻气管吸痰，以及对随后需要机械通气的医院获得性肺炎（HAP）患者进行气管内吸引。专家组认识到，对于一些无法通过非侵入性方法获取呼吸道样本的患者，可能存在一些因素促使考虑采用侵入性方法获取样本。

生物标志物和临床肺部感染评分在呼吸机相关性肺炎和医院获得性肺炎诊断中的应用

IV. 在疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，应使用降钙素原（PCT）联合临床标准还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者，我们建议仅使用临床标准，而非血清降钙素原（PCT）联合临床标准来决定是否启动抗生素治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

V. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，应使用可溶性髓系细胞触发受体（sTREM-1）联合临床标准还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议仅使用临床标准，而非结合支气管肺泡灌洗液（BALF）中的可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）与临床标准来决定是否启动抗生素治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

VI. 在疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，应使用C反应蛋白（CRP）联合临床标准还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的患者，我们建议仅使用临床标准，而非结合C反应蛋白（CRP）与临床标准来决定是否启动抗生素治疗（弱推荐，低质量证据）。

VII. 在疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，应使用改良临床肺部感染评分（CPIS）联合临床标准，还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者，我们建议仅使用临床标准，而非结合临床肺部感染评分（CPIS）与临床标准来决定是否启动抗生素治疗（弱推荐，低质量证据）。

呼吸机相关性气管支气管炎的治疗

VIII. 呼吸机相关气管支气管炎（VAT）患者是否应接受抗生素治疗？

建议

• 1. 对于呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）患者，我们建议不进行抗生素治疗（弱推荐，低质量证据）。

VAP和HAP的初始治疗

九、呼吸机相关性肺炎的经验性抗生素方案选择是否应参考当地抗生素耐药数据？

建议

• 1. 我们建议所有医院定期生成并发布当地的抗菌药物敏感性报告，理想情况下，如果可能的话，应针对其重症监护患者群体制定特定的报告。

• 2. 我们建议，经验性治疗方案应参考与呼吸机相关性肺炎（VAP）相关的病原体的本地分布及其抗菌药物敏感性。

  价值观与偏好：这些建议高度重视尽可能精准地针对与呼吸机相关性肺炎（VAP）相关的特定病原体，以确保治疗充分，同时最大限度地减少过度治疗及其不良后果。

  备注：病原体分布及其抗菌药物敏感性的更新频率应由机构确定。需考虑的因素包括其变化率、资源以及可用于分析的数据量。

X. 对于临床疑似呼吸机相关性肺炎（VAP），推荐使用哪些抗生素进行经验性治疗？

推荐意见（具体抗生素推荐参见表3）

• 1. 对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议在所有经验性治疗方案中涵盖对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌的治疗（强烈推荐，低质量证据）。

  • i. 我们建议仅在以下任何一种患者中，为疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）的经验性治疗加入对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效的药物：存在抗菌药物耐药风险因素（表2）、在金黄色葡萄球菌分离株中耐甲氧西林菌株占比>10%–20%的科室接受治疗的患者，以及所在科室耐甲氧西林金黄色葡萄球菌患病率未知的患者（弱推荐，极低质量证据）。

  • ii. 对于无耐药风险因素、且所在ICU中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离株占比<10%-20%的疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议在经验性治疗中加入对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）（而非MRSA）有效的药物（弱推荐，证据质量极低）。

• 2. 如果需要经验性覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺（强烈推荐，中等质量证据）。

• 3. 当需要采用涵盖甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（而非耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的经验性治疗时，我们建议使用包含哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的方案（弱推荐，证据质量极低）。对于已证实的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染，苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林是首选药物，但如果使用上述药物之一进行呼吸机相关性肺炎的经验性治疗，则无需使用这些药物。

• 4. 我们建议仅在以下任一情况下，对疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的经验性治疗开具两种不同类别抗假单胞菌抗生素：存在抗生素耐药风险因素（表2）、所在病房中超过10%的革兰氏阴性菌分离株对拟用于单药治疗的某种药物耐药，以及所在重症监护病房（ICU）无法获取当地抗生素敏感性数据（弱推荐，低质量证据）。

• 5. 对于无耐药风险因素且在革兰氏阴性菌分离株对所考虑的单药治疗药物耐药率≤10%的ICU中接受治疗的疑似VAP患者，我们建议开具一种对铜绿假单胞菌有效的抗生素进行经验性治疗（弱推荐，低质量证据）。

• 6. 对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，如果有其他具有足够革兰氏阴性菌活性的药物可用，我们建议避免使用氨基糖苷类药物（弱推荐，低质量证据）。

• 7. 对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，如果有其他具有足够革兰氏阴性菌活性的药物可用，我们建议避免使用粘菌素（弱推荐，极低质量证据）。

  价值观与偏好：这些建议是在以下相互竞争的目标之间的折中方案，即提供早期适当的抗生素覆盖，以及避免可能导致药物不良反应、艰难梭菌感染、抗生素耐药性和成本增加的多余治疗。

  备注：表2中列出了抗生素耐药性的风险因素。专家组选择10%-20%作为决定是否针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的阈值，选择10%作为决定处方1种还是2种抗假单胞菌药物的阈值，其目的是确保≥95%的患者接受的经验性治疗对其可能的病原体有效；在实施这些建议时，各重症监护室（ICU）可选择调整这些阈值。如果患者患有结构性肺部疾病（即支气管扩张或囊性纤维化），从而增加了革兰氏阴性菌感染的风险，建议使用2种抗假单胞菌药物。

XI. 医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）的经验性抗生素方案选择是否应参考当地抗生素耐药性数据？

建议

• 1. 我们建议所有医院定期生成并发布当地的抗菌药物敏感性报告，理想情况下，如果可能的话，应针对其医院获得性肺炎患者群体进行定制。

• 2. 我们建议，经验性抗生素方案应基于医院获得性肺炎（HAP）相关病原体的本地分布及其对抗菌药物的敏感性。

  备注：病原体分布及其抗菌药物敏感性的更新频率应由机构确定。需考虑的因素包括其变化率、资源以及可用于分析的数据量。

XII. 临床上疑似医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）的经验性治疗推荐使用哪些抗生素？

推荐意见（具体抗生素推荐意见参见表4）

• 1. 对于接受医院获得性肺炎（HAP）经验性治疗的患者，我们建议开具一种对金黄色葡萄球菌具有活性的抗生素（强烈推荐，证据质量极低）。（关于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的经验性覆盖建议，详见下文。）

  • i. 对于正在接受经验性治疗且存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染风险因素（即90天内曾使用过静脉抗生素、所在病房中>20%的金黄色葡萄球菌分离株为耐甲氧西林菌株、MRSA流行率未知）或死亡风险较高的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具对MRSA有效的抗生素（弱推荐，证据质量极低）。（死亡风险因素包括因医院获得性肺炎需要呼吸支持以及感染性休克）。

  • ii. 对于需要经验性覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺，而非其他替代抗生素（强烈推荐，低质量证据）。

  • iii. 对于正在接受经验性治疗、无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染风险因素且死亡风险不高的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）有效的抗生素。当需要采用涵盖MSSA（而非MRSA）的经验性治疗时，我们建议使用包含哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的方案。对于确诊的MSSA感染，首选苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林，但如果使用上述药物之一进行医院获得性肺炎的经验性治疗，则无需使用这些药物（弱推荐，证据质量极低）。

• 2. 对于接受经验性治疗的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具对铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌有效的抗生素（强烈推荐，证据质量极低）。

  • i. 对于正在接受经验性治疗且存在增加铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性菌感染可能性因素（即90天内曾使用过静脉抗生素；另见备注）或死亡风险较高的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具两种不同类别且对铜绿假单胞菌有效的抗生素（弱推荐，极低质量证据）。（死亡风险因素包括因医院获得性肺炎需要呼吸支持以及感染性休克）。其他所有接受经验性治疗的医院获得性肺炎患者可开具一种对铜绿假单胞菌有效的抗生素。

  • ii. 对于接受经验性治疗的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议不要将氨基糖苷类药物作为唯一的抗假单胞菌药物使用（强烈推荐，证据质量极低）。

    价值观与偏好：这些建议是在以下两个相互冲突的目标之间的折中方案，一个目标是尽早提供适当的抗生素覆盖，另一个目标是避免可能导致药物不良反应、艰难梭菌感染、抗生素耐药性以及成本增加的多余治疗。

    备注：选择20%这一阈值来决定是否针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）进行治疗，是为了在有效初始抗生素治疗的需求与过度使用抗生素的风险之间取得平衡；在实施这些建议时，各单位可选择调整该阈值。如果患者患有结构性肺部疾病（如支气管扩张或囊性纤维化），从而增加了革兰氏阴性菌感染的风险，建议使用2种抗假单胞菌药物。呼吸道标本的高质量革兰氏染色显示存在大量且占主导地位的革兰氏阴性杆菌，这为革兰氏阴性菌肺炎（包括发酵型和非葡萄糖发酵型微生物引起的肺炎）的诊断提供了进一步支持。

抗生素治疗的药代动力学/药效学优化

十三、对于医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，抗生素剂量应根据药代动力学/药效学（PK/PD）数据还是制造商的处方信息来确定？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议根据药代动力学/药效学（PK/PD）数据来确定抗生素剂量，而非依据制造商的处方信息（弱推荐，证据质量极低）。

  价值观与偏好：本建议高度重视通过优化治疗来改善临床结局，而对负担和成本的重视程度较低。

  备注：PK/PD优化给药是指对抗生素血药浓度的利用、延长输注和持续输注，以及某些抗生素的基于体重的给药。

吸入性抗生素治疗的作用

十四、革兰氏阴性杆菌所致呼吸机相关性肺炎患者应采用吸入性抗生素联合全身性抗生素治疗，还是仅采用全身性抗生素治疗？

建议

• 1. 对于由仅对氨基糖苷类或多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）敏感的革兰氏阴性杆菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议同时使用吸入性抗生素和全身性抗生素，而非仅使用全身性抗生素（弱推荐，证据质量极低）。

  价值观与偏好：本建议高度重视实现临床治愈和生存；相对不太重视负担和成本。

  备注：对于仅使用静脉抗生素治疗无效的患者，无论感染的病原体是否为多重耐药菌（MDR），将辅助吸入抗生素治疗视为最后的治疗手段是合理的。

病原体特异性治疗

XV. 治疗MRSA所致医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）应使用何种抗生素？

建议

• 1. 我们建议使用万古霉素或利奈唑胺而非其他抗生素或抗生素联合方案治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）（强烈推荐，中等质量证据）。

  备注：万古霉素和利奈唑胺的选择可根据患者的具体因素来决定，例如血细胞计数、5-羟色胺再摄取抑制剂的合并用药情况、肾功能以及成本。

十六、对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，应使用哪种抗生素进行治疗？

建议

• 1. 对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议根据抗菌药物敏感性试验结果选择用于确定性治疗（而非经验性治疗）的抗生素（强烈推荐，低质量证据）。

• 2. 对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议避免使用氨基糖苷类单药治疗（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：在广泛耐药菌高发的环境中，常规抗菌药物敏感性测试应包括评估铜绿假单胞菌分离株对多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）的敏感性。

十七、对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，应采用单药治疗还是联合治疗？

建议

• 1. 对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，若未出现感染性休克或死亡高风险，且已知抗生素敏感性试验结果，我们建议采用对分离菌敏感的单一抗生素进行治疗，而非联合治疗（强烈推荐，低质量证据）。

• 2. 对于因铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，当已知抗生素敏感性试验结果时，若患者仍处于感染性休克或死亡风险较高，我们建议采用两种对分离菌敏感的抗生素联合治疗，而非单药治疗（弱推荐，极低质量证据）。

• 3. 对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们不建议采用氨基糖苷类药物单药治疗（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：在元回归分析中，高死亡风险定义为死亡率＞25%；低死亡风险定义为死亡率＜15%。对于在已知抗菌药物敏感性后脓毒性休克得到缓解的患者，不建议继续联合治疗。

十八、对于产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性杆菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，应使用哪种抗生素进行治疗？

建议

• 1. 对于由产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性杆菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议根据抗菌药物敏感性试验结果和患者特异性因素来选择确定性（而非经验性）治疗的抗生素（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：选择抗菌药物时应考虑的患者特异性因素包括过敏反应和可能增加副作用风险的合并症。

十九、应使用哪种抗生素治疗由鲍曼不动杆菌属引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者？

建议

• 1. 对于由不动杆菌属引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，如果分离株对碳青霉烯类或氨苄西林/舒巴坦敏感，我们建议使用其中一种药物进行治疗（弱推荐，低质量证据）。

• 2. 对于由仅对多粘菌素敏感的不动杆菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们推荐静脉使用多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）（强烈推荐，低质量证据）</b1，并建议联合吸入粘菌素（弱推荐，低质量证据）</b2。

• 3. 对于由仅对粘菌素敏感的不动杆菌属引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议不联合使用利福平（弱推荐，中等质量证据）。

• 4. 对于由不动杆菌属引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们不建议使用替加环素（强烈推荐，低质量证据）。

  价值观与偏好：这些建议相对更重视避免因联合使用利福平与黏菌素而产生的潜在不良反应，而非提高微生物根除率，因为根除率与临床结局的改善并无关联。

  备注：为确定性（非经验性）治疗选择合适的抗生素需要进行抗菌药物敏感性测试。

XX. 对于由碳青霉烯类耐药病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，应使用哪种抗生素进行治疗？

建议

• 1. 对于由仅对多粘菌素敏感的碳青霉烯类耐药病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们推荐静脉使用多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）（强烈推荐，中等质量证据），并建议辅助使用吸入性粘菌素（弱推荐，低质量证据）。

  价值和偏好：这些建议高度重视实现临床治愈和生存；他们对负担和成本的重视较低。

  备注：与吸入性多粘菌素B相比，吸入性粘菌素可能具有潜在的药代动力学优势，且基于对照研究的临床证据也表明，吸入性粘菌素可能与更好的临床结局相关。吸入性多粘菌素B的临床证据大多来自轶事和非对照研究，因此我们不建议使用吸入性多粘菌素B。吸入用粘菌素应在与无菌水混合后立即使用。这一建议是美国食品药品监督管理局（FDA）在一份报告显示一名囊性纤维化患者使用预混合的粘菌素制剂治疗后死亡后提出的[3]。与静脉注射粘菌素相比，静脉注射多粘菌素B可能具有潜在的药代动力学优势，但在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者中缺乏临床数据。

治疗时长

XXI. 呼吸机相关性肺炎患者应接受7天还是8-15天的抗生素治疗？

建议

• 1. 对于呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们推荐7天的抗菌药物疗程，而非更长的疗程（强烈推荐，中等质量证据）。

  备注：根据临床、放射学和实验室参数的改善速度，有时可能需要缩短或延长抗生素的使用 duration。

XXII. 医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）的最佳抗生素治疗疗程是多久？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议进行7天的抗菌治疗（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：根据临床、影像学和实验室参数的改善速度，有时可能需要缩短或延长抗生素的使用 duration。

XXIII. 医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者的抗生素治疗应降阶梯还是固定不变？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议采用降阶梯抗生素治疗而非固定治疗方案（弱推荐，证据质量极低）。

  备注：降阶梯治疗是指通过更换抗菌药物或将联合治疗改为单药治疗，将经验性广谱抗生素方案改为窄谱抗生素方案。相比之下，固定抗生素治疗是指维持广谱抗生素方案直至治疗完成。

XXIV. 医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者停用抗生素治疗应基于降钙素原水平联合临床标准还是仅基于临床标准？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议结合降钙素原（PCT）水平和临床标准来指导抗生素治疗的停用，而非仅依据临床标准（弱推荐，低质量证据）。

  备注：目前尚不清楚，在呼吸机相关性肺炎的标准抗菌治疗疗程已为7天或更短的情况下，使用降钙素原水平来决定是否停用抗生素治疗是否仍有益处。

XXV. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，抗生素治疗的停用应基于临床肺部感染评分联合临床标准还是仅基于临床标准？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议不使用临床肺部感染评分（CPIS）来指导抗生素治疗的停用（弱推荐，低质量证据）。

引言

尽管在对致病原因和预防措施的理解方面取得了进展，但医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）仍然是医院护理中常见的并发症。在一项多州现患率调查中，两者共同构成了最常见的医院获得性感染（HAIs）之一，占所有医院获得性感染的22%[4]。尽管来自国家医疗安全网络的医院报告数据表明，呼吸机相关性肺炎的发病率一直在下降[5，6]，但最近发表的一项全国随机抽样数据显示，约10%需要机械通气的患者被诊断出患有呼吸机相关性肺炎，且这一比例在过去十年中并未下降[7]。

这些感染会对重要的患者结局产生负面影响。虽然有报告称与呼吸机相关性肺炎（VAP）相关的全因死亡率在20%至50%之间，但直接由VAP导致的死亡率仍存在争议；一项基于随机VAP预防研究的近期荟萃分析估计，VAP的归因死亡率为13%[8]。然而，关于VAP所带来的巨大资源消耗和住院时间延长，几乎不存在争议。两项近期研究估计，与没有VAP的类似患者相比，VAP会使机械通气时间延长7.6至11.5天，使住院时间延长11.5至13.1天[9, 10]。据估计，每位患者因VAP产生的额外费用约为40,000美元[10]。

即使在通常被认为严重程度低于呼吸机相关性肺炎（VAP）的医院获得性肺炎（HAP）中，约50%的患者也会出现严重并发症[11]，包括呼吸衰竭、胸腔积液、感染性休克、肾衰竭和脓胸。这在重症监护病房（ICU）发生医院获得性肺炎的患者中尤为常见，其死亡率接近呼吸机相关性肺炎患者[11，12]。

美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDSA）上一次发布的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）指南是在2005年[1]，该指南为医疗保健相关肺炎（HCAP）、医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的预防、诊断和治疗提供了循证建议。自2005年以来，新的研究为这些疾病的诊断和治疗提供了更多见解。此外，在该指南发布后的11年里，循证指南的方法学也取得了进展。基于这些原因，ATS和IDSA合作制定了更新后的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎诊断与治疗指南。

范围与目的

本文件旨在为非免疫功能低下的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者提供循证指导，以实现最有效的诊断和管理。存在机会性肺部感染风险的免疫抑制患者属于特殊人群，其诊断和治疗往往需要采用不同的方法。尽管本指南中涉及的许多理念可能适用于免疫抑制患者，但这些建议并非针对此类患者。本指南的目标受众包括照顾有HAP和VAP风险患者的医疗专业人员，其中涵盖传染病、肺部疾病、重症监护领域的专科医生，以及外科医生、麻醉师、医院ist、护理院内获得性肺炎患者的所有临床医生和医疗服务提供者。本文件也可作为制定和实施因地制宜的指南的基础。

为了确定当前指南的范围，专家小组考虑了自上一次ATS/IDSA指南发布以来，是否有新的数据可能导致建议发生变更。我们还考虑了其他组织是否有更新的指南，以避免不必要的重复。基于这些考量，专家小组一致认为，美国医疗保健流行病学学会（SHEA）于2008年首次发布[13]并于2014年更新[14]的呼吸机相关性肺炎（VAP）预防指南，使得本指南中无需再纳入预防建议。专家小组最初一致认为，鉴于自2005年先前指南发布以来出现了重要的新证据，有必要更新关于医疗保健相关肺炎（HCAP）、医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的诊断和治疗建议。

医院获得性肺炎

2005年将 healthcare-associated pneumonia（HCAP，医疗保健相关肺炎）的定义纳入医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）指南的理由是，人们认为HCAP患者由于接触医疗系统，感染多重耐药（MDR）菌的风险较高。因此，鉴于这些患者与医疗系统有接触，且被认为感染多重耐药病原体的风险较高，针对他们的指南被纳入了医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎（即医院获得性肺炎）的指南中。然而，在随后的几年里，将HCAP纳入HAP/VAP建议的这两个理由受到了质疑。越来越多的研究提供的证据表明，许多被定义为HCAP的患者并非处于多重耐药病原体感染的高风险中[15–19]。此外，尽管与医疗系统接触可能是感染多重耐药病原体的一个风险因素，但患者的潜在特征也是感染多重耐药病原体风险的重要独立决定因素[15–17]。即便HCAP被视为一个独立的临床实体，人们也认为它可以被纳入即将出台的社区获得性肺炎（CAP）指南中，因为HCAP患者与CAP患者一样，往往来自社区，最初在急诊科接受治疗。最后，鉴于有关HCAP人群的最新数据，专家小组预计，关于社区居住的肺炎患者感染多重耐药病原体的治疗覆盖建议，可能会基于经证实的多重耐药病原体感染风险因素，而不仅仅是患者之前是否接触过医疗系统。基于这些原因，专家小组一致决定，HCAP不应被纳入HAP/VAP指南。

定义

专家组一致认为，2005年指南[1]中阐述的医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）的定义具有临床实用性且被广泛接受，因此，专家组不考虑对其进行修改。2005年的文件中将肺炎定义为“出现新的肺部浸润影，且有临床证据表明该浸润影源于感染，这些证据包括新发发热、脓性痰、白细胞增多以及氧合下降”。尽管如此，专家组承认，目前对于HAP或VAP的诊断尚无金标准。此外，在2005年的文件及本次更新中，HAP被定义为入院时未处于潜伏期，且在入院48小时或更长时间后发生的肺炎。VAP被定义为气管插管48小时后发生的肺炎。

关于这一主题的大量文献因“HAP”这一术语的使用不一致而变得复杂，有些人用该术语指代任何在医院内发生的肺炎，而另一些人则将呼吸机相关性肺炎（VAP）排除在医院获得性肺炎（HAP）的范畴之外。在本文件中，“HAP”一词将指代与机械通气无关的肺炎发作。因此，医院获得性肺炎（HAP）患者和呼吸机相关性肺炎（VAP）患者将属于两个互斥的群体。采用这一定义，我们可以避免使用“非呼吸机相关医院获得性肺炎”这一繁琐术语，但为清晰起见，偶尔也会有例外情况（例如，章节标题或关键表格中）。

我们注意到，美国疾病控制与预防中心引入的呼吸机相关事件这一新实体（包括呼吸机相关状况和感染相关呼吸机相关并发症），可作为评估接受机械通气患者所获医疗质量的潜在指标[20]。虽然对这些事件的监测可能是一个有助于医疗质量趋势分析和基准设定的有用概念，但这些定义是为人群层面的监测和质量改进而设计的，并非用于辅助床旁的诊断和治疗决策。因此，专家组在本指南中未考虑采用这些定义。

方法学

指南专家组构成

美国传染病学会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）各推选了一名联合主席来领导指南小组。安德烈·卡利尔博士当选为IDSA的代表，马克·米特斯基博士当选为ATS的代表。整个小组由18名主题专家组成，其中包括传染病、肺部医学、重症医学、检验医学、微生物学、药理学领域的专家以及一名指南方法学家。另外两个学会，即美国重症医学会（SCCM）和美国医疗保健流行病学学会（SHEA），提供了在医院获得性肺炎（HAP）和/或呼吸机相关性肺炎（VAP）方面具有专业知识的代表。指南方法学专家扬·布罗泽克博士负责监督指南的所有方法学方面。佩吉·克鲁斯女士（图书馆与信息科学硕士）和尚德拉·L·奈特女士（硕士）担任图书管理员，负责与所有PICO（患者/人群[P]；干预/指标[I]；对照/控制[C]；结局[O]）问题相关的科学证据和文献的系统识别工作。詹妮弗·J·帕德伯格女士（公共卫生硕士）、朱迪·科恩女士和约翰·哈蒙先生负责与指南小组相关的所有行政和后勤事务。谢恩·麦克德莫特先生和詹妮弗·J·帕德伯格女士（公共卫生硕士）负责所有利益冲突（COI）相关事务。

潜在利益冲突的披露与管理

所有潜在的专家组成员在加入专家组之前，都必须披露任何实际的、潜在的或可感知的利益冲突（COI）。这些披露信息被用于对专家组成员进行分类：有的被批准全面参与，有的被允许参与但需回避指南制定的某些方面，有的则被取消参与资格。 联合主席在整个指南制定过程中始终不存在任何财务方面的利益冲突。因此，他们避免与那些有肺炎相关产品在研或上市的制药公司或器械公司建立任何关系。此外，在整个过程中，所有专家组成员都不得参与任何与营销相关的活动（即由与本指南主题相关的制药公司或器械公司直接资助的讲座或咨询委员会）。 专家组成员在参与某项活动之前，若该活动有可能被视为存在利益冲突，必须向美国胸科学会（ATS）、美国传染病学会（IDSA）以及主席们进行披露。学会的工作人员和成员会根据学会的利益冲突规则来判定具体活动是否被允许。 在为专家组成员分配具体的PICO问题时，会尽量减少任何与利益冲突相关的担忧。每次会议（无论是面对面会议还是电话会议）开始时，专家组成员都必须披露任何新的潜在利益冲突，或与即将讨论的主题相关的既往利益冲突。

临床问题与证据回顾

这些指南的初步相关临床问题清单由联合主席制定，随后提交给整个专家组进行审查和讨论。委员会通过在线投票对拟议主题进行优先级排序后，待解决的最终临床问题集获得了整个委员会的批准。所有关注的结局均事先确定，指南委员会明确评估了它们在决策中的重要性。每个临床问题都分配给了一对专家组成员。

两名专业的健康科学图书馆员（P. C. 和 S. L. K.）设计了文献检索，以解决所有临床问题（完整检索详情见补充材料[21]）。检索仅限于在成人中开展的研究以及以英文发表或包含英文摘要的研究，未设定发表年份限制。初步文献检索在2012年和2013年进行，随后在2014年7月更新。截至2015年11月发表的、与这些指南相关的研究均被纳入。为补充电子检索，必要时，专家组成员会联系专家，并手工检索期刊、会议论文集、参考文献列表和监管机构网站以查找相关文章。所有已识别文献的标题和摘要都经过筛选，所有潜在相关的文献均根据预先定义的纳入和排除标准进行全文审查。

专家组成员对文献检索结果进行了全面审查，随后筛选并评估了相关文章。文章选定后，专家组成员与联合主席及方法学家共同决定是否适合进行定性和/或定量分析。除非更新最近进行的荟萃分析可能会改变建议的强度或方向，否则专家组成员无需用最新检索结果更新这些分析。

每个问题的证据总结由 panel 成员采用 GRADE 方法编制，用于评估对证据的置信度[2]。所有委员会成员对证据总结进行了讨论和审查，并酌情进行了编辑。对于不同的 PICO 问题，特定结局的价值和偏好可能会被赋予或高或低的权重；出现这种差异是因为该价值始终是在与每个 PICO 问题相关的所有其他结局的背景下进行评估的。分析完成后，panel 成员向整个 panel 展示了其数据和研究结果，以进行审议和起草建议。文献检索策略、证据表、证据概况以及包括荟萃分析结果在内的其他数据可在补充材料中找到[21]。

临床建议的制定

所有建议均根据GRADE方法被标记为“强烈”或“微弱（有条件）”。“我们建议”一词表示强烈建议，“我们提议”表示微弱建议。表1为患者、临床医生和医疗政策制定者提供了对强烈建议和微弱建议的建议解读。尽管可以说几乎本指南中考虑的所有主题都仍有研究的必要，但“研究需求”被特别指出用于那些专家组认为研究需求尤为迫切的建议。许多建议缺乏高质量的证据。当专家组认为，尽管证据质量不高，但大多数人会希望采取建议的行动方案，且大多数消息灵通的临床医生会表示同意时，有时会在证据质量较低的情况下提出强烈建议。专家组的所有成员都参与了本指南的编写，并批准了最终建议。我们还获得了外部同行评审员的反馈。美国胸科医师学会（CHEST）、美国重症医学会（SCCM）和美国医疗流行病学学会（SHEA）对本指南进行了审查并予以认可。美国传染病学会（IDSA）标准与实践指南委员会、IDSA董事会以及美国胸科学会（ATS）董事会在本指南发布前对其进行了审查和批准。

呼吸机相关性肺炎和医院获得性肺炎中抗生素耐药性的危险因素

由于抗生素耐药性相关问题是本指南所探讨的许多临床问题的基本考量因素，我们开展了一系列系统评价和荟萃分析，以更好地理解呼吸机相关性肺炎（VAP）和医院获得性肺炎（HAP）中多重耐药菌（MDR）的危险因素。在这些荟萃分析中，我们不仅研究了特定类别病原体的危险因素，还总体研究了多重耐药菌的危险因素。这些发现并未得出任何具体建议，而是为专家组成员制定多项治疗建议提供了指导。如果任何危险因素有多项研究可用，则采用随机效应模型来计算合并估计值及其置信区间（CIs）。

由任何多重耐药菌引起的呼吸机相关性肺炎的危险因素

多项研究探讨了多重耐药菌呼吸机相关性肺炎（MDR VAP）的危险因素（表2）。通过文献检索共确定了54项研究，其中39项因重复发表（n=1）、缺乏对照组（n=34）或非临床重点（n=4）被排除。15个潜在危险因素被纳入荟萃分析。

与多重耐药呼吸机相关性肺炎（MDR VAP）风险增加相关的因素，相较于非多重耐药呼吸机相关性肺炎（non-MDR VAP），包括过去90天内使用静脉抗生素（比值比[OR]为12.3；95%置信区间[CI]为6.48–23.35）[22–24]、发生VAP前住院≥5天[23，25–29]、发生VAP时出现感染性休克（OR为2.01；95%CI为1.12–3.61）[24，30]、VAP发生前患有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）（OR为3.1；95%CI为1.88–5.1）[22，24]，以及VAP发生前接受过急性肾脏替代治疗（OR为2.5；95%CI为1.14–5.49）[22]。入住ICU时处于昏迷状态与MDR VAP风险降低相关（OR为0.21；95%CI为0.08–0.52）[22]。仅一项研究显示使用全身性皮质类固醇与MDR VAP风险增加相关[23]，但由于缺乏关于具体剂量和疗程的报告，且其他研究未重复出这一结果，专家组未将皮质类固醇的使用视为MDR VAP的风险因素。在我们的分析中，未发现与耐药菌持续相关的潜在风险因素列于补充材料中[21]。

既往接受过静脉抗生素治疗一直被确定为呼吸机相关性肺炎（VAP）中多重耐药（MDR）病原体感染的一个易感因素。虽然有报道称，早期抗菌治疗可降低由抗生素敏感的革兰氏阳性球菌和流感嗜血杆菌引起的VAP风险，但在住院后期，它与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、假单胞菌以及其他非葡萄糖发酵菌导致的多重耐药VAP发病率上升有关[24，31-33]。这强调了对抗生素治疗患者进行审慎选择的必要性。

其他潜在的临床状况可能会影响呼吸机相关性肺炎（VAP）的微生物学特征。脓毒症可能会改变构成先天免疫系统的细胞成分的反应[34]。脓毒症中过度炎症反应后的长期免疫抑制阶段，会降低宿主清除多重耐药（MDR）病原体的能力，而这些病原体是在早期使用抗生素后被筛选出来的。对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的研究也发现，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和非糖发酵革兰氏阴性杆菌的发生率更高[35]。ARDS患者的VAP发病似乎会延迟，这可能是因为在ARDS病程早期几乎普遍使用抗生素。然而，当VAP确实发生时，其微生物病因与那些没有ARDS但需要机械通气相同时间且接受相似程度抗生素治疗的患者相比，似乎并无差异[36]。相比之下，入ICU时处于昏迷状态对多重耐药VAP具有保护作用。这一作用与神经创伤患者在入ICU早期更易发生VAP有关。

早发性和晚发性肺炎的概念基于20世纪80年代末的数据，该数据显示约50%的机械通气患者在入院后的前4天内会发展为呼吸机相关性肺炎（VAP）[37]。这一概念在随后的几项研究中得到了验证。Ewig等人的研究全面阐述了其发病机制和背后的原理[38]。首先，研究证实上呼吸道定植是后续气管支气管定植的独立预测因素。其次，上呼吸道和下呼吸道的定植模式在最初3-4天内会从类似社区的模式转变为典型的医院内模式。第三，类似社区模式的定植与早发性肺炎相关，而医院内模式则与晚发性肺炎的风险相关。最后，使用1或2剂量的头孢菌素进行抗菌预防可降低感染类似社区病原体的风险，此外，早发性VAP是后续感染典型医院内病原体的一个风险因素，并会增加晚发性VAP的风险。其他人发现，这一界限也可能延长至7天[24]。

随后的几项研究对呼吸机相关性肺炎（VAP）发生时间与多重耐药（MDR）菌感染风险之间的关系提出了质疑。研究发现，早发性和晚发性VAP的病原体模式并无显著差异[23, 25–29]。然而，这些研究在一些重要概念的定义上存在差异，例如“时间零点”的定义以及多重耐药菌的风险因素等。事实上，早发性与晚发性VAP的划分应以入院时间为起点，而非插管时间，因为插管可能在住院数天后才进行，此时患者的上呼吸道和下呼吸道可能已定植了典型的医院内病原体。此外，多重耐药菌风险因素的存在应优先于早发性和晚发性肺炎的区分。因此，在评估VAP发生时间时，应结合其他风险因素和近期抗生素使用情况综合考虑。尽管如此，回顾的证据表明，总体而言，住院超过5天后发生VAP的患者，其感染多重耐药菌的风险高于住院早期发生VAP的患者。

多重耐药医院获得性肺炎的危险因素

多重耐药医院获得性肺炎（MDR HAP）的风险因素研究极少（表2）。我们的荟萃分析纳入了15个潜在风险因素。仅有一个风险因素与多重耐药医院获得性肺炎显著相关：既往静脉使用抗生素（比值比为5.17；95%置信区间为2.11–12.67）[39, 40]。虽然其他风险因素可能相关，但缺乏证据支持。关于早发性与晚发性肺炎的概念，目前尚无医院获得性肺炎的相关数据。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的危险因素

少数研究专门探讨了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致医院获得性肺炎的危险因素（表2）。大多数研究分析了MRSA定植的危险因素。总体而言，在3项研究中，有14个变量成为了潜在的预测因素[41–43]。

虽然由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的医院获得性肺炎可能与多个变量相关，这些变量主要反映患者特征、疾病严重程度以及特定的治疗和干预措施，但关于MRSA风险因素的最一致证据与先前使用静脉抗生素有关。先前的抗生素治疗是公认的MRSA感染风险因素；然而，对于哪些特定的抗菌药物类别最具预测性这一问题，关注较少。此外，MRSA肺炎在晚发性肺炎中比在早发性肺炎中更常见[42]。

对定植患者进行主动病例筛查，并实施隔离和去定植策略，可能在减少耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染方面也起到辅助作用。一些研究表明，MRSA定植与从呼吸道样本中分离出MRSA的可能性增加相关[44]，包括仅来自被诊断为肺炎的患者的样本[45]，而至少另一项研究未发现这种关联[46]。然而，据我们所知，目前尚无前瞻性研究评估利用MRSA筛查来指导经验性治疗选择的情况。

虽然耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎存在多种潜在风险因素，但大多数相关的已发表证据较为匮乏且质量较低。基于有限的数据，专家小组认为，既往使用静脉抗生素是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎最具预测性的风险因素。也有部分证据表明，鼻腔或呼吸道样本的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌筛查呈阳性可能会增加从呼吸道样本中培养出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的风险，但尚无足够证据将其明确列为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎的风险因素（见第十部分）。

多重耐药铜绿假单胞菌所致医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎的危险因素

在两项研究中评估了7个变量，以探讨铜绿假单胞菌与医院获得性肺炎之间的关联（表2）[30,47]。由于对多重耐药性的定义各不相同，很难直接比较现有研究。当关注采用更严格的多重耐药性定义（即对多类抗假单胞菌抗菌药物耐药）的病例对照研究时，既往使用抗生素、机械通气以及慢性阻塞性肺疾病病史已被确定为多重耐药铜绿假单胞菌感染的潜在危险因素。此外，尽管在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者中的数据有限，但囊性纤维化和支气管扩张患者比其他肺部疾病患者更有可能长期定植铜绿假单胞菌，因此也可能面临更高的多重耐药铜绿假单胞菌感染风险。在专门研究与多重耐药铜绿假单胞菌分离相关的抗生素时，既往使用碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类药物已被确定为独立危险因素。虽然存在多种潜在危险因素，但已发表的证据稀缺且质量较低。基于有限的分析，专家组认为既往使用静脉抗生素是多重耐药假单胞菌肺炎最具预测性的危险因素。

确定医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的病因

由于多重耐药菌（MDR）作为呼吸机相关性肺炎（VAP）病因的频率日益增加，以及初始治疗无效的风险，专家认为几乎所有疑似VAP患者都应获取呼吸道分泌物培养样本[1]。专家组成员对此做法表示认同。鉴于这一原则在临床实践中已被广泛接受，且针对该问题的相关数据可能较少，专家组成员决定不在本文件中正式探讨这一问题。因此，以下与VAP诊断相关的章节均假定所有疑似VAP患者都已获取呼吸道分泌物培养样本。

专家组成员认识到，支持对呼吸机相关性肺炎（VAP）患者进行血培养的潜在证据有限。然而，约15%的VAP患者存在菌血症[48–50]，在这些患者中，对病原体（通常为多重耐药菌）的明确识别可能会改变治疗方案。一些研究发现，菌血症性VAP患者的发病率和死亡率风险高于非菌血症患者[49–51]。需要认识到，疑似VAP患者中至少25%的阳性血培养结果来自非肺部来源。因此，血培养结果可能提供非肺部感染源的证据，并可能发现经验性VAP治疗无法有效应对的细菌，鉴于VAP诊断的不精确性，这可能是一个重要发现[49，50]。基于这些原因，专家组成员未修订2005年美国胸科学会/美国感染病学会（ATS/IDSA）指南中的建议，仍然支持对所有疑似VAP患者进行血培养。对于医院获得性肺炎（HAP）患者，相关数据更为有限，且其痰液样本的获取不如VAP患者常见。但菌血症性HAP并不罕见[52]，因此，血培养结果可能为HAP和VAP的抗生素治疗及降阶梯治疗提供进一步指导。

诊断呼吸机相关性肺炎和医院获得性肺炎的微生物学方法

I. 疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者应根据有创取样（如支气管镜检查、盲式支气管取样）的定量培养结果、无创取样（如气管内吸引）的定量培养结果，还是无创取样的半定量培养结果进行治疗？

建议

• 1. 我们建议采用无创采样结合半定量培养来诊断呼吸机相关性肺炎（VAP），而非有创采样结合定量培养，也非无创采样结合定量培养（弱推荐，低质量证据）。

  备注：有创呼吸道采样包括支气管镜技术（即支气管肺泡灌洗、保护性毛刷）和盲式支气管采样（即微型支气管肺泡灌洗）。无创呼吸道采样指气管内吸引。

证据摘要

我们的系统评价确定了5项相关的随机试验[53–57]。其中3项试验比较了采用定量培养的有创取样（支气管镜检查或盲式支气管取样）与采用半定量培养的无创取样（气管内吸引）[53，54，57]；其余2项试验比较了采用定量培养的有创取样与采用定量培养的无创取样[55，56]。未发现比较采用定量培养的无创取样与采用半定量培养的无创取样的试验。

这些试验并未发现28天死亡率、总死亡率、ICU住院时间、机械通气持续时间或抗生素变更方面存在任何显著差异[53，54，57]。有2项试验比较了采用定量培养的有创采样与采用定量培养的无创采样，并评估了抗生素变更情况；其中一项试验表明，有创采样比无创采样导致更多的抗生素变更（42%对15%；相对风险[RR]为2.81，95%置信区间为1.01–7.81）[56]，而另一项试验则未发现差异[55]。在比较采用定量培养的有创采样与采用半定量培养的无创采样的试验中，有2项测量了抗生素使用天数：其中一项显示有创采样组的无抗生素使用天数更多（5.0天对2.2天；P<0.001）[54]，另一项则未发现差异[53]。未发现抗生素使用天数存在差异的那项试验排除了感染或定植有假单胞菌属或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的患者。因此，他们能够使用单药治疗，且减少抗生素降级的机会，这可能会使结果偏向于无效果[53]。在唯一一项关注抗生素耐药性出现这一结局的研究中，未发现耐药性出现情况存在差异[54]；所有试验均未报告其他有关不良事件的信息。

通过荟萃分析汇总这5项试验后发现，抽样技术并未对任何临床结局产生影响，包括机械通气的平均持续时间、ICU住院时间或死亡率[58]。

综上所述，证据表明，无论标本是通过有创方式还是无创方式获取，也无论培养是采用定量还是半定量方法，结果都是相似的。由于存在偏倚风险（部分试验缺乏盲法、可能存在选择偏倚）、间接性（方案不同）和不精确性（其中3项试验纳入的患者数量较少），这些试验所估计的效果可信度较低[55–57]。

我们总结了几种取样技术的性能特征——气管内吸引物（ETA）、支气管肺泡灌洗液（BAL）和保护性毛刷（PSB）——仅供参考；这些性能特征并未用于为我们的建议提供依据。这些性能特征是通过汇总以组织病理学为参考标准的研究数据估算得出的。共确定了9项此类研究[59–67]。所有检测均不具备理想的性能特征。总体而言，半定量气管内吸引物是敏感性最高但特异性最低的检测[59–61, 64]。定量气管内吸引物和定量支气管肺泡灌洗液具有近乎相当的中等水平性能。敏感性范围为：菌落形成单位≥10³/mL的保护性毛刷为48%（95%置信区间，38%–57%），定量支气管肺泡灌洗液为57%（95%置信区间，47%–66%），任何生长量的气管内吸引物为75%（95%置信区间，58%–88%）。特异性范围为：任何生长量的气管内吸引物为47%（95%置信区间，29%–65%），定量支气管肺泡灌洗液为80%（95%置信区间，71%–88%），菌落形成单位≥10⁵/mL的气管内吸引物为83%（95%置信区间，70%–92%）。阳性预测值范围为：菌落形成单位≥10³/mL的保护性毛刷为60%（95%置信区间，49%–71%），任何生长量的气管内吸引物为61%（95%置信区间，45%–76%），菌落形成单位≥10⁴/mL的支气管肺泡灌洗液为77%（95%置信区间，66%–85%），菌落形成单位≥10⁵/mL的气管内吸引物为81%（95%置信区间，67%–91%）。

推荐依据

没有证据表明，与采用定量或半定量培养的非侵入性取样相比，采用定量培养的侵入性微生物取样能改善临床结局。非侵入性取样比侵入性取样速度更快，并发症更少，所需资源也更少。半定量培养比定量培养速度更快，所需的实验室资源更少，对专业知识的要求也更低。基于这些原因，专家组推荐采用半定量培养的非侵入性取样作为微生物取样技术。

指南专家组承认，如果将低于规定阈值的生长情况（例如，保护性毛刷标本为10³ CFU/mL，支气管肺泡灌洗液为10⁴ CFU/mL）作为停用抗生素的触发因素，那么采用定量培养的侵入性取样可能会减少抗生素暴露[68]。鉴于出现抗生素耐药性的风险、副作用风险以及不必要或过量抗生素治疗的成本，这一结果具有重要意义；然而，采用定量培养的侵入性取样对减少抗生素暴露的预期效果并不一致，因此目前不足以指导治疗[53–55]。值得注意的是，下呼吸道标本（如支气管肺泡灌洗液、微型支气管肺泡灌洗液、刷检标本、灌洗液、 endotracheal aspirate（气管内吸出物））和痰液标本若在室温下保存，应在2小时内处理；若在4摄氏度下保存，则应在24小时内处理[69]。

研究需求

专家组一致认为，采用定量培养的侵入性取样能否减少抗生素使用、抗生素耐药性、直接成本和间接成本，这一问题应成为未来研究的重点领域。此外，专家组还认为，此类试验应衡量不良结局，因为迄今为止，大多数试验仅评估了有益结局。

II. 若进行了侵入性定量培养，对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，其培养结果低于VAP诊断阈值（保护性毛刷采样＜10³菌落形成单位/毫升，支气管肺泡灌洗液＜10⁴菌落形成单位/毫升）时，应停用抗生素还是继续使用？

建议

• 1. 采用半定量培养的无创取样是诊断呼吸机相关性肺炎（VAP）的首选方法（见第一部分）；然而，专家组认识到，一些临床医生偶尔会采用有创定量培养。对于疑似呼吸机相关性肺炎且有创定量培养结果低于呼吸机相关性肺炎诊断阈值的患者，我们建议停用抗生素而非继续使用（弱推荐，极低质量证据）。

  价值观与偏好：本建议高度重视避免不必要的伤害和成本。

  备注：还应考虑临床因素，因为这些因素可能会改变是否停用或继续使用抗生素的决定。这些因素包括存在其他感染源的可能性、培养时既往的抗菌治疗情况、临床怀疑程度、严重脓毒症的体征以及临床改善的证据。

证据摘要

尽管我们不建议对疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者常规进行有创定量培养，但专家组认识到，许多临床医生认为这类培养有助于减少不适当的抗生素使用，而且由于反对进行此类培养的建议所依据的证据质量较低，他们可能会继续开展这项检查。因此，我们决定探讨当定量培养结果低于诊断阈值时停用抗生素的安全性问题。我们确定了6项研究，这些研究纳入了VAP患者，根据定量培养结果来衡量抗生素的停用情况，并使用以下阈值来诊断或排除VAP：保护性毛刷（PSB）<103菌落形成单位/毫升，支气管肺泡灌洗液（BAL）<104菌落形成单位/毫升， endotracheal aspirate（ETA）<105菌落形成单位/毫升[54，68，70–73]。我们排除了20项研究，这些研究要么没有根据培养结果停用抗生素，要么在已知培养结果后没有衡量抗生素的使用情况[53，55–57，74–88]。

在选定的研究中，只有一项是随机试验[54]。该试验将可能患有呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者随机分配至两组，一组采用支气管镜取样加定量培养，另一组仅使用临床标准来诊断VAP。试验发现，支气管镜取样加定量培养可降低14天死亡率并减少抗生素使用。然而，该试验并未对根据培养结果停用抗生素的患者与继续使用抗生素的患者之间的结局进行比较。

由于随机试验没有回答我们的问题，我们接下来评估了5项观察性研究[68，70-73]。其中只有2项研究比较了根据有创定量培养结果停用抗生素的患者与尽管培养结果如此仍继续使用抗生素的患者的结局。第一项研究是一项针对68例疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的前瞻性队列研究，在接受有创采样的患者中，VAP的患病率为51%。根据定量培养结果停用抗生素的患者与继续使用抗生素的患者在死亡率和新发呼吸道感染率方面相似[71]。第二项研究是一项回顾性队列研究，纳入了89例疑似VAP患者，其有创定量培养结果低于VAP的诊断阈值[68]。与另一项观察性研究相似，停用抗生素的患者与继续使用抗生素的患者相比，死亡率和新发呼吸道感染率并未更高。然而，停用抗生素的患者抗生素使用 duration更短，总超级感染率更低，多重耐药（MDR）超级感染率也更低。

综上所述，证据表明，基于侵入性定量培养结果低于呼吸机相关性肺炎（VAP）诊断阈值而停用抗生素的患者，与继续使用抗生素的患者相比，临床结局相似，但抗生素使用更少，微生物学结局更好。专家组对这些估计效应的可信度（即证据质量）非常低，因为这些效应来自观察性研究，存在不精确性（即样本量小且事件数少的研究）和高偏倚风险（临床医生可能更倾向于在病情较轻的患者中提前停用抗生素）。

推荐依据

对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，若其侵入性定量培养结果低于VAP的诊断阈值，停用抗生素可能是有益的。这会减少不必要的抗生素使用，从而减少与抗生素相关的不良事件（例如，艰难梭菌结肠炎和抗生素耐药性的产生）并降低成本。此外，它还能改善微生物学结局（即减少二重感染）。虽然没有证据表明这种方法会恶化临床结局，但从理论上讲，由于取样误差或既往使用过抗生素，定量培养结果可能会出现误导性的偏低，这可能导致一些本可从抗生素治疗中获益的患者停用抗生素。

III. 对于疑似医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）患者，治疗应根据呼吸道样本微生物学检查结果来指导，还是应采用经验性治疗？

建议

• 1. 我们建议，疑似医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）患者的治疗应根据无创获取的呼吸道样本的微生物学检查结果进行，而非经验性治疗（弱推荐，证据质量极低）。

  价值观与偏好：该建议高度重视根据呼吸道和血液培养结果精准制定抗生素治疗方案并随后降级抗生素治疗的潜力。而不获取呼吸道培养以减少资源使用的做法则被赋予较低的价值。

  备注：获取呼吸道样本的非侵入性方法包括以下几种：自然咳痰、痰液诱导、对无法配合咳出痰液样本的患者进行经鼻气管吸痰，以及对随后需要机械通气的医院获得性肺炎（HAP）患者进行气管内吸引。专家组认识到，对于一些无法通过非侵入性方法获取呼吸道样本的患者，可能存在一些因素促使考虑采用侵入性方法获取样本。

证据摘要

我们只发现了一项随机试验，该试验比较了经验性抗生素治疗与基于微生物学研究结果的治疗在疑似医院获得性肺炎（HAP）患者中的效果[89]。68名医院获得性肺炎患者被随机分配接受支气管镜检查（采用保护性标本刷检）或非侵入性治疗。在后一组中，未获取咳出的痰液样本，因此非侵入性治疗采用的是经验性治疗，且该治疗本应遵循2005年美国胸科学会/美国传染病学会（ATS/IDSA）指南中的建议[1]。两组在28天临床治愈率或住院时间方面均无差异。经验性治疗组的28天死亡率低于侵入性治疗组，但差异无统计学意义（10% vs 21.9%；相对危险度为0.46；95%置信区间为0.13–1.61）。由于存在非常严重的偏倚风险（侵入性治疗组接受抗生素治疗的患者少于非侵入性治疗组[76% vs 100%]、缺乏盲法、缺乏隐蔽分组）以及不精确性，该证据对微生物学研究的估计效果的可信度极低。

推荐依据

尽管没有证据表明对疑似医院获得性肺炎（HAP）患者进行呼吸道培养能改善临床结局，但专家组仍认为应尝试获取呼吸道样本进行培养。这一建议的理由是，耐药病原体导致初始经验性抗生素治疗不足的风险显著增加[90, 91]，而这与HAP患者死亡率升高相关[92]。获得培养结果意味着，如果患者对初始治疗没有反应，可以根据这些结果调整抗生素方案。此外，对呼吸道样本进行培养，还有机会根据结果减少抗生素的覆盖范围，从而最大限度地减少不必要的抗生素暴露。专家组承认，在获取非侵入性样本时，可能会因口腔污染而出现假阳性结果，但认为初始治疗覆盖不足的风险以及允许减少抗生素使用的潜在益处，超过了假阳性培养结果带来的负面影响。

专家组进一步同意，呼吸道标本应通过无创方式而非有创方式获取。专家组考虑了有创取样的潜在优势，其中可能包括初始抗生素覆盖不足的风险较低[90–92]以及有助于抗生素降阶梯治疗。然而，目前没有证据表明，对于医院获得性肺炎（HAP）患者，常规使用有创取样能经常实现上述任一目标。此外，通过支气管镜常规进行有创取样会增加成本，并给患者带来更多风险。尽管支气管镜检查通常是安全的，但也可能极少引发危及生命的并发症[93]，而且支气管肺泡灌洗（BAL）会因镇静药物和灌洗操作本身导致气体交换暂时恶化[94]，这可能会使患者需要呼吸支持。一旦将有创操作的成本和风险视为潜在弊端，有创培养的潜在优势（初始覆盖不足的风险较低、抗生素治疗降阶梯）可能并不比无创技术的弊端（假阳性培养的负面影响）更具优势。

生物标志物和临床肺部感染评分在呼吸机相关性肺炎和医院获得性肺炎诊断中的应用

IV. 在疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，应使用降钙素原（PCT）联合临床标准还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者，我们建议仅使用临床标准，而非血清降钙素原（PCT）联合临床标准来决定是否启动抗生素治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

证据总结

PCT是降钙素的前体，由甲状腺的C细胞和肺的K细胞持续分泌[95]。在健康人群中，PCT通常无法检测到（<0.01 ng/mL）。当受到内毒素刺激时，全身的实质组织会迅速产生PCT[96]；在多种类型的细菌感染中也观察到了这种PCT的产生[97，98]。在无菌性炎症或病毒感染时，PCT可能会升高，但这种情况较为少见[99]。这一特性使得PCT成为诊断医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的一种潜在有价值的诊断检测方法。

我们寻找的研究是那些纳入疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，然后比较两组患者结局的研究：一组患者的抗生素治疗启动基于血清降钙素原（PCT）水平加临床标准，另一组患者的治疗仅基于临床标准。我们没有找到此类研究，因此，我们选取了6项报告血清PCT诊断HAP/VAP性能特征的研究，这些研究中HAP/VAP的诊断大致依据2005年指南中的定义[1，100–105]。我们的基本假设是，提示HAP/VAP的血清PCT结果会促使抗生素治疗的实施，进而改善临床结局。有2项研究采用免疫发光法测量血清PCT，4项研究使用基于时间分辨放大 cryptate 发光技术的Kryptor检测法测量血清PCT。不同研究中用于区分HAP/VAP患者与非HAP/VAP患者的临界值存在差异，范围为0.5至3.9 ng/mL。一些研究报告了不同阈值下的结果。这些研究中使用的所有临界值均未经过后续验证。

我们通过双变量回归方法进行荟萃分析，汇总了血清降钙素原（PCT）诊断医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的性能特征。纳入的6项研究共包含665名参与者，其中335名（50.4%）最终被诊断为HAP/VAP。灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比（OR）分别为67%（95%置信区间，53%–79%）、83%（95%置信区间，43%–97%）、3.9（95%置信区间，0.9–17.5）、0.4（95%置信区间，0.25–0.62）和10（95%置信区间，2–59）。最佳PCT诊断阈值因临床表现的严重程度、临床环境和所用检测方法的类型而异。汇总受试者工作特征（SROC）曲线的曲线下面积（AUC）为0.76（95%置信区间，0.72–0.79），表明该检测的总体准确性为中等。

专家组对这些汇总性能特征的准确性（即证据质量）的信心为中等，因为它们来自存在严重偏倚风险的准确性研究。偏倚风险是多因素的。许多研究没有报告纳入连续患者，没有报告纳入存在合理诊断不确定性的患者（一些研究要求事先对医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎进行微生物学确认），没有解释退出原因，没有报告对结局评估者实施盲法，并且可能选择了能得出更有利结果的诊断阈值。

荟萃分析显示证据存在不一致性（异质性分析I²=87.9；P<0.001）。然而，专家小组并未因这种不一致性而降低证据质量，因为即使通过排除某些研究减少了异质性后，各项性能特征仍相似。异质性的原因包括研究的方法学质量、临床环境（即研究是在外科还是内科开展）以及降钙素原（PCT）检测的类型。根据用于漏斗图不对称性的Egger检验，没有证据表明存在潜在的发表偏倚。

推荐依据

系统评价未发现有研究纳入疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，然后比较那些基于血清降钙素原水平加临床标准启动抗生素治疗的患者与仅基于临床标准进行治疗的患者之间的结局。因此，指南制定小组使用准确性研究来为其建议提供依据。

专家组预先决定，如果血清降钙素原（PCT）检测对医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的确诊或排除的敏感性和特异性均＞90%，那么它将建议基于血清PCT检测联合临床标准来决定是否启用抗生素，而非仅依据临床标准。设定这些阈值的原因是，假设在接受检测的人群中HAP/VAP的患病率为50%，那么每1000名接受检测的患者中，仅有50名（5%）会被错误地归类为患有或未患有HAP/VAP。

证据表明，血清降钙素原（PCT）联合临床标准诊断医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的敏感性为67%，特异性为83%。这些结果未达到专家组预先设定的阈值，因此不建议使用血清PCT联合临床标准来决定是否启动抗生素治疗。血清PCT检测联合临床标准的假阴性率和假阳性率分别为33%和17%。因此，假设HAP/VAP的患病率为50%，那么在每1000名接受血清PCT联合临床标准评估的疑似HAP/VAP患者中，165名患者（16.5%）会被错误诊断为未患HAP/VAP，85名患者（8.5%）会被错误诊断为患有HAP/VAP。

最近一项试验将ICU患者随机分为降钙素原（PCT）指导的抗生素升级方案组和标准治疗组，旨在通过增加早期恰当的抗生素治疗来提高生存率。结果显示，PCT指导方案并未提高生存率，但却导致了更多的机械通气天数和更长的ICU住院时间[106]。

在指南专家小组看来，被错误诊断为医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的患者可能会接受抗生素治疗，因此会面临不必要的副作用风险，并产生不必要的费用。或许更重要的是，寻找正确诊断的努力可能会停止，从而延长得出正确诊断和进行相应治疗的时间。相反，错误地排除HAP/VAP会延误抗生素治疗的启动，这可能导致更差的临床结局。专家小组一致认为，因降钙素原（PCT）检测结果误导而导致此类不良后果的发生频率是不可接受的，因此建议不使用PCT来指导抗生素的启用。

V. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，应使用可溶性髓系细胞触发受体-1联合临床标准还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议仅使用临床标准，而非支气管肺泡灌洗液可溶性髓系细胞触发受体-1（BALF sTREM-1）联合临床标准来决定是否启动抗生素治疗（强烈推荐，中等质量证据）。

证据总结

髓系细胞表达的触发受体（TREM-1）已被研究作为微生物感染的生物学标志物。TREM-1是免疫球蛋白超家族的一员，已被证实会在浸润到被细菌或真菌侵袭的组织中的中性粒细胞和单核细胞上强烈表达[107]。然而，其在感染诊断中的应用尚不确定，因为最近的几项研究表明，在非感染性炎症原因中，可溶性TREM-1（sTREM-1）也可能升高[108，109]。

我们寻找的研究是那些纳入疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，然后比较两类患者结局的研究：一类患者的抗生素治疗启动基于可溶性TREM-1（sTREM-1）水平联合临床标准，另一类患者的治疗仅基于临床标准。我们没有找到此类研究，因此选择了6项报告sTREM-1诊断HAP/VAP性能特征的研究[110–115]。我们的基本假设是，提示HAP/VAP的sTREM-1结果会促使抗生素治疗的实施，进而改善临床结局。其中一项研究通过免疫印迹法对支气管肺泡灌洗液（BALF）进行sTREM-1检测[115]，4项研究通过酶联免疫吸附试验（ELISA）对BALF进行检测[110–114]，还有一项研究通过ELISA对微量支气管肺泡灌洗液（mini-BALF）进行检测[114]。不同研究中用于区分HAP/VAP患者与非HAP/VAP患者的临界值差异很大，范围为5至900 pg/mL。

我们采用双变量回归方法，通过荟萃分析汇总了可溶性髓系细胞触发受体1（sTREM-1）诊断医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的性能特征。我们的荟萃分析纳入了208例临床疑似肺炎患者，其中108例（52%）最终被确诊为肺炎。灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比分别为84%（95%置信区间，63%–94%）、49%（95%置信区间，18%–81%）、1.6（95%置信区间，0.8–3.3）、0.33（95%置信区间，0.12–0.93）和5（95%置信区间，1–24）。在使用酶联免疫吸附试验（ELISA）的研究中[110–114]，sTREM-1的灵敏度和特异度低于使用免疫印迹技术的研究[115]。sTREM-1的最佳诊断阈值因临床表现的严重程度、临床环境和所用检测方法的类型而异。汇总受试者工作特征曲线（SROC曲线）的曲线下面积（AUC）为0.78（95%置信区间，0.75–0.82），表明总体检测准确性中等。

专家组对这些汇总性能特征的准确性（即证据质量）的信心为中等，因为它们来自存在严重偏倚风险的准确性研究。偏倚风险源于这些研究没有纳入具有合理诊断不确定性的连续患者（一项研究使用临床加微生物学结果作为纳入标准[115]，而5项研究使用临床、放射学和微生物学发现作为纳入标准[110–114]）。此外，由于荟萃分析中的研究使用支气管肺泡灌洗液（BALF）定量培养作为参考标准，先前使用抗生素可能导致更多阴性病例，且厌氧菌感染患者可能被错误分类，这可能改变了可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）的性能特征。

推荐依据

我们的系统综述未发现有研究纳入疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，然后比较基于可溶性TREM-1水平联合临床标准启动抗生素治疗的患者与仅基于临床标准进行治疗的患者之间的结局差异。因此，指南制定小组参考了准确性研究来为其建议提供依据。

专家组事先决定，如果支气管肺泡灌洗液可溶性髓系细胞触发受体-1（BALF sTREM-1）检测对医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的确诊或排除的敏感性和特异性均＞90%，那么就建议基于BALF sTREM-1检测结果联合临床标准来决定是否启用抗生素，而非仅依据临床标准。设定这些阈值的原因是，假设在接受检测的人群中HAP/VAP的患病率为50%，那么每检测1000名患者，仅有50名患者（5%）会被错误地归类为患有或未患有HAP/VAP。

证据表明，支气管肺泡灌洗液（BALF）中的可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）诊断医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的敏感性和特异性分别为84%和49%。这些结果未达到专家组预先设定的阈值，因此不建议将BALF sTREM-1联合临床标准用于决定是否启动抗生素治疗。BALF sTREM-1的假阴性率和假阳性率分别为16%和51%。因此，假设HAP/VAP的患病率为50%，那么在每1000名接受检测的患者中，80名患者（8%）会被错误诊断为未患HAP/VAP，255名患者（25.5%）会被错误诊断为患有HAP/VAP。

被错误诊断为医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的患者可能会接受抗生素治疗，因此会面临不必要的副作用风险，并产生不必要的费用。或许更重要的是，寻找正确诊断的努力可能会停止，从而延长做出正确诊断和开展相应治疗的时间。相反，错误地排除HAP/VAP会延误抗生素治疗的启动，这可能导致更差的临床结局。专家小组一致认为，由支气管肺泡灌洗液（BALF）中可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1）检测结果误导所导致的此类不良后果的发生频率是不可接受的，因此建议不使用BALF sTREM-1来指导抗生素治疗。

VI. 在疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者中，应使用C反应蛋白联合临床标准还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的患者，我们建议仅使用临床标准，而非结合C反应蛋白（CRP）与临床标准来决定是否启动抗生素治疗（弱推荐，低质量证据）。

证据摘要

我们寻找的研究是纳入疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，然后比较那些基于C反应蛋白水平加临床标准启动抗生素治疗的患者与仅基于临床标准进行治疗的患者之间的结局。我们没有找到此类研究；因此，我们选择了3项评估C反应蛋白识别呼吸机相关性肺炎患者能力的研究[102，115，116]。

一项观察性研究纳入了148名接受机械通气的患者，结果发现患有肺炎的患者与未患肺炎的患者的C反应蛋白（CRP）水平相同[115]。另一项类似的研究纳入了44名接受机械通气的患者，发现患有呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者与未患该病的患者的CRP水平没有差异[102]。最后，在一项针对28名院外心脏骤停后自主循环恢复患者的研究中，患有和未患有VAP的患者的CRP水平相同[116]。综上所述，这些研究表明，CRP不能可靠地区分患有VAP的患者和未患有VAP的患者。

专家小组对C反应蛋白水平在有和无呼吸机相关性肺炎的患者中相似这一发现的信心较低，因为这些发现来自观察性研究，且存在严重的不精确性（即患者和事件数量较少）。

推荐理由

要让一项诊断测试有助于决定是否为呼吸机相关性肺炎（VAP）患者启用或停用抗生素，它必须能够区分患有VAP的患者和未患VAP的患者。所有3项研究均表明，C反应蛋白（CRP）水平无法做到这一点。因此，专家小组认为，CRP检测误导临床医生的可能性与帮助他们的可能性相当，所以，在可能患有VAP的患者中，利用CRP水平来为决策提供信息所带来的益处并不超过检测的成本和负担。

VII. 在疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者中，应使用改良的临床肺部感染评分联合临床标准，还是仅使用临床标准来决定是否启动抗生素治疗？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的患者，我们建议仅使用临床标准，而非结合临床肺部感染评分（CPIS）与临床标准来决定是否启动抗生素治疗（弱推荐，低质量证据）。

证据摘要

历史上，临床标准为疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者启动抗生素治疗提供了依据。然而，像临床肺部感染评分（CPIS）这样的半客观指标已成为一种潜在工具，帮助临床医生决定是否对疑似VAP患者启动抗菌治疗。临床肺部感染评分是对多项可预测肺炎的临床因素进行的半客观评估，这些因素包括体温、白细胞计数、呼吸道分泌物的存在及特征、动脉血氧分压与吸入氧浓度比值（PaO₂/FiO₂）以及胸部X线片表现。

我们纳入了那些招募疑似医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的研究，然后比较了两类患者的结局：一类患者的抗生素治疗启动基于临床肺部感染评分（CPIS）联合临床标准，另一类患者的治疗仅基于临床标准。我们未发现此类研究；不过，我们找到了一篇已发表的包含13项准确性研究的系统评价及荟萃分析，该分析报告了CPIS用于VAP诊断的性能特征[117–121]。这些研究中VAP的合并患病率为48%。荟萃分析发现，CPIS对VAP的确诊或排除的敏感性为65%（95%置信区间，61%–69%），特异性为64%（95%置信区间，60%–67%），诊断比值比为4.84（95%置信区间，2.42–9.71）。汇总受试者工作特征曲线（SROC曲线）的曲线下面积（AUC）为0.748（95%置信区间，0.65–0.85）。

专家小组对这些汇总性能特征的准确性（即证据质量）的信心较低，因为它们来自存在严重偏倚风险的准确性研究（即许多研究没有纳入具有真正诊断不确定性的连续患者，退出情况未得到解释），且存在不一致性（所有汇总分析的异质性分析I²均>87%）。

推荐理由

我们的系统综述未发现有研究纳入疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，然后比较那些基于临床肺部感染评分（CPIS）加临床标准启动抗生素治疗的患者与仅基于临床标准进行治疗的患者之间的结局。因此，指南制定小组采用了已发表的关于准确性研究的系统综述和荟萃分析来为其建议提供依据。

专家组事先决定，如果临床肺部感染评分（CPIS）对呼吸机相关性肺炎（VAP）的确诊或排除的敏感性和特异性均＞90%，那么将基于CPIS联合临床标准而非单纯临床标准来建议是否启用或停用抗生素。设定这些阈值的原因是，假设接受检测的患者中VAP的患病率为48%，那么在每1000名接受检测的患者中，仅有48名患者（4.8%）会被错误归类为患有或未患有VAP。

证据表明，临床肺部感染评分（CPIS）诊断呼吸机相关性肺炎（VAP）的敏感性和特异性分别仅为65%和64%。这些结果未达到专家组预先设定的阈值，因此不建议将CPIS联合临床标准用于决定是否启动抗生素治疗。CPIS的假阴性率和假阳性率分别为35%和36%。因此，再次假设VAP的患病率为48%，那么在每1000名接受检测的患者中，168名患者（16.8%）会被错误诊断为未患医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP），187名患者（18.7%）会被错误诊断为患有呼吸机相关性肺炎（VAP）。

被错误诊断为医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的患者可能会接受抗生素治疗，因此会面临不必要的副作用风险，并产生不必要的费用。或许更重要的是，寻找正确诊断的努力可能会停止，从而延长明确正确诊断和开展相应治疗的时间。相反，错误地排除HAP/VAP会延误抗生素治疗的启动，这可能导致更差的临床结局。专家组一致认为，由于临床肺部感染评分（CPIS）结果误导而导致此类不良后果的发生频率是不可接受的，因此建议不使用CPIS来指导抗生素治疗。

呼吸机相关性气管支气管炎的治疗

VIII. 呼吸机相关气管支气管炎（VAT）患者是否应接受抗生素治疗？

建议

• 1. 对于呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）患者，我们建议不进行抗生素治疗（弱推荐，低质量证据）。

证据摘要

为了确定是否有必要对呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）进行治疗，我们寻找了VAT治疗可改善临床结局的证据。VAT的定义为：发热且无其他可识别的原因，伴有新出现的或增多的痰液生成，气管内吸引物培养阳性（>10⁶菌落形成单位/毫升）且检出新的细菌，同时无医院获得性肺炎的影像学证据[122]。

我们的系统评价确定了3项随机试验，这些试验比较了抗生素与安慰剂或不使用抗生素对呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）患者的疗效[123–125]。然而，专家组决定排除其中2项试验，因为它们与该临床问题的相关性过于间接——它们对VAT的定义与其他所有研究不同，并且评估的是雾化抗生素而非静脉抗生素[124，125]。剩下的这项随机试验将58名患者随机分配至静脉注射抗生素组或8天不使用抗生素组[123]。接受抗生素治疗的组ICU死亡率更低（18% vs 47%；比值比为0.24，95%置信区间为0.07–0.88），后续发生呼吸机相关性肺炎（VAP）的概率更低（13% vs 47%；比值比为0.17，95%置信区间为0.04–0.70），无机械通气天数更多（中位数12天 vs 2天；P<0.001），但在机械通气持续时间或ICU住院时长方面无差异[123]。

专家组对该随机试验的偏倚风险表示担忧，因为该试验未设盲法，且因观察到疗效而提前终止。因此，专家组还评估了4项观察性研究[122，126-128]。将观察性研究与随机试验的数据合并后发现，铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）占分离菌的34%；其他常见病原体包括不动杆菌（Acinetobacter，27%）、克雷伯菌（Klebsiella，5%）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，32%）。多重耐药菌占所有分离菌的61%，而多重微生物感染占呼吸机相关气管支气管炎（VAT）发作的31%[122，126-128]。

观察性研究比较了接受静脉抗生素治疗的成人机械通气呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）患者与未接受抗生素治疗的患者。抗生素治疗与较短的机械通气时间相关（减少3.5天；95%置信区间为-6.88至-0.019天）；然而，在死亡率或ICU住院时间方面未发现显著差异[122，126–128]。

综上所述，有证据表明，针对呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）的抗生素治疗可能会缩短机械通气的持续时间；然而，由于研究结果不一致，目前尚不确定这种治疗是否能改善其他临床结局。专家组对VAT抗生素治疗预估效果（即证据质量）的信心较低，原因在于相关研究包括一项如前所述存在严重偏倚风险的随机试验、一些观察性研究，且研究结果不一致。另外两项关于VAT的观察性研究是近期发表的，但它们的结果并未改变专家组的建议[129, 130]。

推荐依据

抗生素治疗可能带来的理想结果是缩短机械通气时间；相反，其可能产生的不良后果包括皮疹、艰难梭菌结肠炎、抗生素耐药性以及治疗成本等副作用。专家组认识到这些潜在的理想结果和不良后果，但考虑到获益的不确定性，认为后者超过前者。此外，专家组意识到，在部分患者中，呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）偶尔可能导致黏液阻塞，进而造成脱机困难。对于这类患者，可考虑进行抗生素治疗，但目前尚无支持或反对这种做法的证据。最后，专家组还认识到肺炎的诊断存在局限性。便携式胸部X线片诊断肺炎的敏感性和特异性低于计算机断层扫描（CT）和尸检。因此，当患者出现新的呼吸道感染体征（如脓性痰量增加、高质量标本的革兰氏染色呈阳性），同时伴有新的全身性感染体征以及氧合恶化和/或呼吸机参数调高等情况时，即使便携式胸部X线片未显示新的或进展性持续性浸润影，也可考虑进行抗生素治疗；其理由是此类患者极有可能患上新的呼吸机相关性肺炎（VAP）。

研究需求

需要通过随机试验来研究治疗呼吸机相关性气管支气管炎（VAT）对临床结局的影响，因为现有的随机试验存在严重局限性。此类试验应采用明确的定义，避免与呼吸机相关性肺炎（VAP）重叠，或者将VAT和VAP的诊断相结合，并根据呼吸系统疾病的严重程度进行调整。还需要开展评估吸入和静脉注射抗生素对临床结局影响的研究。此外，由于现有研究中多重耐药（MDR）病原体的高发生率表明重症监护室（ICU）的 antimicrobial resistance 正在增加，因此这类试验应统计全身抗生素的使用天数，以及治疗后呼吸道和非呼吸道部位的 antimicrobial resistance 情况。

VAP和HAP的初始治疗

为临床疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）选择经验性抗生素方案颇具难度，因为临床医生必须在尽早使用足量抗生素的潜在益处（如降低死亡率）与过度覆盖带来的危害（如药物不良反应、艰难梭菌感染以及 antimicrobial resistance 加剧）之间取得平衡。

九、呼吸机相关性肺炎的经验性抗生素方案选择是否应参考当地抗生素耐药数据？

建议

• 1. 我们建议所有医院定期生成并发布当地的抗菌药物敏感性报告，理想情况下，如果可能的话，应针对其重症监护患者群体制定特定的报告。

• 2. 我们建议，经验性治疗方案应参考与呼吸机相关性肺炎（VAP）相关的病原体的本地分布及其抗菌药物敏感性。

  价值观和偏好：这些建议高度重视尽可能精准地针对与呼吸机相关性肺炎（VAP）相关的特定病原体，以便进行充分治疗，同时最大限度地减少过度治疗及其不良后果。

  备注：病原体分布及其抗菌药物敏感性的更新频率应由机构确定。需考虑的因素包括其变化率、资源以及可用于分析的数据量。

证据摘要

抗菌菌群和耐药模式在不同国家之间、国家内部、不同地区、医院、医院内的重症监护病房（ICU）以及标本来源（即肺部标本与其他标本）之间可能存在显著差异[32，74，131，132]。一项观察性研究说明了这一点，该研究比较了4家不同机构的229例呼吸机相关性肺炎（VAP）患者通过支气管镜检查获得的定量培养结果，结果显示各机构间病原体的出现频率和抗生素耐药模式均存在较大差异[32]。同样，另一项针对VAP患者的观察性研究发现，在同一机构内的不同ICU中，病原体的出现频率和抗生素耐药模式也存在很大差异[132]。然而，另一项研究发现，总体医院抗菌谱中测得的耐药率可反映ICU获得性感染中的耐药率，不过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的频率可能被低估[133]。

建议的理论依据

专家组建议，疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）的经验性治疗方案应基于当地与VAP相关的病原体流行情况及抗菌药物敏感性。由于不同重症监护病房（ICU）、医院、地区和国家之间的抗菌菌群及耐药模式存在显著差异，了解当地与VAP相关病原体的流行情况和耐药模式的唯一方法是制定当地的抗菌药物敏感性试验结果汇总表（ antibiogram）。理想情况下，该汇总表应专门针对VAP患者；若无法实现，则应专门针对ICU患者，因为不同环境和标本来源之间存在很大差异。尽管如此，专家组也认识到，在许多情况下，制定当地的抗菌药物敏感性试验结果汇总表，尤其是专门针对VAP患者的汇总表，是不可行的。对于不常规开展VAP监测的医院、VAP病例极少的医院，以及无论标本来源如何、ICU培养阳性率都相对较低的医院，情况尤其如此。在缺乏当地微生物流行病学数据时，临床医生可参考大型的全国性和国际性的微生物及耐药模式调查。应选用最接近当地水平的调查结果。现有的药敏试验认可指南可参见[134]。

X. 对于临床疑似呼吸机相关性肺炎（VAP），推荐使用哪些抗生素进行经验性治疗？

推荐意见（具体抗生素推荐参见表3）

• 1. 对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议在所有经验性治疗方案中涵盖对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌的治疗（强烈推荐，证据质量低）。

  • i. 我们建议仅在以下任何一种患者中，为疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）的经验性治疗加入针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的活性药物：存在抗生素耐药风险因素（表2）、在金黄色葡萄球菌分离株中耐甲氧西林菌株占比>10%-20%的科室接受治疗的患者，以及所在科室耐甲氧西林金黄色葡萄球菌患病率未知的患者（弱推荐，极低质量证据）。

  • ii. 对于无抗生素耐药风险因素、且所在重症监护室中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌）分离株占比<10%–20%的患者，在疑似呼吸机相关性肺炎的经验性治疗中，我们建议使用一种对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（而非耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）有效的药物<1>（弱推荐，证据质量极低）。

• 2. 如果需要经验性覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺（强烈推荐，中等质量证据）。

• 3. 当需要经验性覆盖甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（而非耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）时，我们建议采用包含哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的方案（弱推荐，极低质量证据）。苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林是治疗确诊的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染的首选药物，但如果使用上述药物之一进行呼吸机相关性肺炎的经验性治疗，则无需使用这些药物。

• 4. 我们建议仅在以下任一情况下，对疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的经验性治疗开具两种不同类别抗假单胞菌抗生素：存在抗生素耐药风险因素（表2）、所在病房中超过10%的革兰氏阴性菌分离株对拟用于单药治疗的某种药物耐药，以及所在重症监护病房（ICU）无法获取当地抗生素敏感性数据（弱推荐，低质量证据）。

• 5. 对于在ICU接受治疗、无抗生素耐药风险因素且所在ICU中对拟单药治疗药物耐药的革兰氏阴性菌分离株<10%的疑似VAP患者，我们建议开具一种对铜绿假单胞菌有效的抗生素进行经验性治疗（弱推荐，低质量证据）。

• 6. 对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，如果有其他具有足够革兰氏阴性菌活性的药物可用，我们建议避免使用氨基糖苷类药物（弱推荐，低质量证据）。

• 7. 对于疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，如果有其他具有足够革兰氏阴性菌活性的药物可用，我们建议避免使用粘菌素（弱推荐，极低质量证据）。

  价值观与偏好：这些建议是在以下两个相互冲突的目标之间的折中方案，一个目标是尽早提供适当的抗生素覆盖，另一个目标是避免可能导致药物不良反应、艰难梭菌感染、抗生素耐药性以及成本增加的多余治疗。

  备注：表2列出了抗生素耐药性的风险因素。专家组选择10%-20%作为是否针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的阈值，选择10%作为是否开具一种或两种抗假单胞菌药物的阈值，目的是确保≥95%的患者接受的经验性治疗对其可能的病原体有效；在实施这些建议时，各个重症监护室（ICU）可选择调整这些阈值。如果患者患有结构性肺部疾病（即支气管扩张或囊性纤维化），从而增加了革兰氏阴性菌感染的风险，建议使用两种抗假单胞菌药物。

证据摘要

监测研究表明，在美国，与呼吸机相关性肺炎（VAP）最常相关的微生物是金黄色葡萄球菌（约占分离株的20%–30%）、铜绿假单胞菌（约占分离株的10%–20%）、肠道革兰氏阴性杆菌（约占分离株的20%–40%）以及鲍曼不动杆菌（约占分离株的5%–10%）[138</b4]。这些微生物也是国际监测项目中最常见的分离株，尽管由铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌引起的病例比例更高[139</b8]。

在美国和国外，许多这类微生物都对常见抗生素具有耐药性。这些相同的监测研究报告显示，近50%的金黄色葡萄球菌分离株对甲氧西林耐药（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌），28%–35%的铜绿假单胞菌分离株对头孢吡肟耐药，19%–29%的铜绿假单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦耐药，56%–61%的鲍曼不动杆菌分离株对碳青霉烯类抗生素耐药[138，139]。

大量观察性研究表明，治疗不足和/或延迟与呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的较高死亡率相关[118，140-143]。在一项对9项观察性研究（813名患者）的荟萃分析中，VAP的不充分抗生素治疗与较高的死亡风险相关（比值比为2.34；95%置信区间为1.51-3.62）[141]。

我们的系统性综述未发现比较含或不含对一种或多种与呼吸机相关性肺炎（VAP）常见的潜在耐药病原体有效的药物的方案的随机对照试验（RCTs）。尽管如此，大量研究表明治疗不充分和延迟与不良结局相关，这提示VAP的经验性治疗方案应包含可能对这些病原体有效的药物。

革兰氏阳性菌覆盖范围

关于不同抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）药物的选择，相关数据有限。万古霉素和利奈唑胺的研究最为充分。对比万古霉素和利奈唑胺的随机对照试验（RCT）的荟萃分析表明，两者的临床结局相似[144–147]（见第十五节）。其他理论上的选择包括替考拉宁、特拉万星、头孢洛林和特地唑胺[148–150]。两项随机临床试验评估了替考拉宁与万古霉素或利奈唑胺在革兰氏阳性菌感染中的应用[151，152]。然而，这两项研究均纳入了多个感染部位，且评估的肺炎患者数量较少，其中确诊为MRSA肺炎的患者数量也很少。因此，需要更多证据来明确替考拉宁在医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中的临床作用。两项对比特拉万星和万古霉素的随机对照试验发现，这两种药物的结局相似，但这些试验中仅有不到10%的患者为MRSA所致的呼吸机相关性肺炎，且随机分配至特拉万星组、伴有中重度肾功能不全（肌酐清除率<50毫升/分钟）的患者死亡率更高[148，153，154]。目前尚无已发表的随机对照试验评估头孢洛林或特地唑胺治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎的效果。达托霉素会被表面活性物质灭活，因此不用于肺炎的治疗。对比替加环素与亚胺培南、头孢吡普与头孢他啶的随机对照试验发现，随机分配至替加环素组和头孢吡普组的呼吸机相关性肺炎患者，其临床治愈率分别显著更低[155，156]。

革兰氏阴性菌覆盖范围

覆盖革兰氏阴性菌的潜在选择更多样化。我们确定了29项随机对照试验，比较了不同的革兰氏阴性菌方案用于呼吸机相关性肺炎的经验性治疗[155–183]。所测试的方案差异很大，但包括碳青霉烯类、头孢菌素类、抗假单胞菌青霉素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、氨曲南和替加环素之间以及各自内部的比较，这些药物既可单独使用，也可联合使用。个别来看，除替加环素和多利培南外，这些试验均未报告比较组之间在临床反应或死亡率上有显著差异，而替加环素和多利培南均与较差的结局相关[155, 158]。我们未发现任何评估粘菌素作为呼吸机相关性肺炎经验性治疗的随机对照试验，但一项对比较粘菌素与其他抗生素的观察性研究的系统综述和元回归分析发现，在临床反应率、死亡率或肾毒性方面没有差异[184]。美国食品药品监督管理局最近批准了两种新的头孢菌素-β-内酰胺酶组合药物，即头孢洛扎-他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦，用于治疗复杂性尿路感染和腹腔内感染。这些药物对假单胞菌和其他革兰氏阴性菌有活性，但其治疗呼吸机相关性肺炎的有效性尚未确定[185]。

我们进行了一系列荟萃分析，将每一类抗生素与所有其他类别的抗生素进行比较，以评估是否有特定类别的抗生素可能优于其他类别。对于每一类抗生素，我们确定了所有随机对照试验，这些试验的一个研究组包含所关注的抗生素类别，而对照组则包含来自任何其他类别的药物。这些试验采用随机效应模型进行合并。关于死亡率、临床反应、获得性耐药性和不良事件的汇总风险比详见补充材料[21]。

随机分配到头孢菌素组与非头孢菌素组，或抗假单胞菌青霉素组与非抗假单胞菌青霉素组的患者，在死亡率、临床反应、获得性耐药性或不良事件方面均无显著差异。

我们对9项试验（包括2174名接受碳青霉烯类方案治疗的患者）进行的荟萃分析显示，与非碳青霉烯类方案相比，碳青霉烯类方案使死亡率相对降低22%（相对危险度为0.78；95%置信区间为0.65–0.95；I²=0%；P=0.01）[155，159，161，163，167，168，173，182，183]。碳青霉烯类治疗组的合并死亡率为13.9%，而非碳青霉烯类治疗组为17.8%，绝对降低了3.9%（95%置信区间为0.8–7.0）。然而，碳青霉烯类与非碳青霉烯类在临床缓解率或不良事件发生率方面没有差异。此外，已发表的研究并未一致报告后续艰难梭菌感染和获得性碳青霉烯耐药的发生率。

随机分配到含氨基糖苷类药物方案的患者与接受不含氨基糖苷类药物方案治疗的患者相比，死亡率相近，但临床缓解率更低（56%对68%；相对危险度为0.82；95%置信区间为0.71–0.95）。随机分配到含喹诺酮类药物方案的患者与随机分配到不含喹诺酮类药物方案的患者相比，死亡率和临床缓解率相近，但不良事件略少（24%对27%；相对危险度为0.88；95%置信区间为0.78–0.99）。

疑似呼吸机相关性肺炎经验性革兰阴性菌覆盖的联合治疗与单药治疗

我们评估了随机接受一种与两种抗假单胞菌药物治疗的患者在结局上是否存在差异。我们确定了7项符合条件的试验[160–162, 170, 171, 176, 181]。单药治疗组和联合治疗组在死亡率、临床反应、不良反应或获得性耐药方面没有差异。然而，这些研究中的许多都排除了患有合并症的患者以及已知定植有耐药病原体的患者。多项研究还允许在确定患者的实际病原体之前，辅助经验性覆盖假单胞菌。这些因素限制了这些研究在为未经选择的疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）患者选择经验性治疗方案时的适用性。

革兰氏染色

革兰染色在指导呼吸机相关性肺炎（VAP）经验性治疗中的作用尚不明确。一些研究表明，革兰染色中未发现革兰阳性菌时，金黄色葡萄球菌（S. aureus）培养阳性的可能性较低[186, 187]。然而，最近一项对观察性研究的荟萃分析发现，革兰染色结果与最终培养结果的一致性相对较差[188]。革兰阳性菌的合并kappa值为0.40（95%置信区间，0.34-0.46），革兰阴性菌的合并kappa值为0.30（95%置信区间，0.25-0.36）[188]。我们尚未发现评估使用革兰染色来指导经验性治疗选择的随机对照试验（RCTs）。

金黄色葡萄球菌监测筛查

许多医院会对部分或所有住院患者进行耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的监测筛查。MRSA筛查的敏感性因解剖部位和分离方法的不同而有很大差异（鼻腔与口咽，常规培养与聚合酶链反应）[189]。观察性数据表明，当前或近期MRSA筛查呈阳性会增加临床感染由MRSA引起的可能性[45, 190]。然而，这种关联在皮肤和软组织感染中最为强烈。在MRSA监测呈阳性的患者中，只有约30%的呼吸道感染是由MRSA引起的[44, 46]。同样，MRSA监测呈阴性的结果需要结合当地MRSA的流行情况来解读。在由MRSA引起的呼吸道感染患病率较低的环境中，鼻腔筛查呈阴性进一步表明肺炎不太可能由MRSA引起，因此可以不使用抗MRSA药物[190]。在MRSA患病率较高的环境中，筛查呈阴性会降低感染由MRSA引起的可能性，但并不能排除这种可能性[44, 46]。在这些环境中，一些研究发现，高达75%的患有MRSA下呼吸道感染的危重患者，其鼻腔MRSA培养监测筛查结果为阴性[46]。我们尚未发现任何评估利用MRSA筛查来指导呼吸机相关性肺炎（VAP）经验性治疗选择的随机对照试验（RCTs）。

建议的理论依据

为临床疑似呼吸机相关性肺炎（VAP）选择经验性治疗是一项艰难的平衡工作，既要尽早开始使用足够的抗生素，又要限制不必要的覆盖范围。延迟治疗以及未能覆盖患者的致病病原体均与较高的死亡率相关。相反，更广谱的覆盖范围和更长的治疗疗程会增加药物不良反应、艰难梭菌感染以及 antimicrobial resistance的风险[191，192]。通常推荐的折中方案是将早期积极治疗与早期积极降阶梯治疗相结合（见第二十三节）[68，84，120，193-197]。

国家和国际监测数据表明，相当一部分呼吸机相关性肺炎（VAP）由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐药革兰氏阴性菌引起。除非有本地或区域数据显示病原体和/或抗菌药物耐药模式与上述列出的发生率存在显著差异，否则经验性治疗方案应包含一种对MRSA有效的药物，以及至少两种对革兰氏阴性菌有效的药物，其中包括铜绿假单胞菌。在经验性治疗方案中纳入两种抗革兰氏阴性菌药物的理由是，提高至少有一种药物对患者病原体有效的可能性。另一方面，如果本地或区域数据显示MRSA的流行率较低，且革兰氏阴性菌的抗生素耐药率也较低，那么单一一种对铜绿假单胞菌和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）均有效的药物，或者一种对MSSA有效的药物联合一种对假单胞菌及其他革兰氏阴性菌有效的药物，可能就足够了[162]。

经验性治疗应参考患者特定的耐药病原体风险因素，以及当地医疗环境中病原体的分布和抗生素耐药性情况[131，133]。并非所有患者都需要最大程度的经验性覆盖（具体抗生素建议见表3）。需要考虑的患者特定因素包括既往培养结果和抗生素耐药模式、近期抗生素暴露史、入院时间以及疾病严重程度。抗生素耐药病原体的风险因素列于表2。单个耐药风险因素的阳性预测值存在差异且并不完美，因此临床医生在选择经验性治疗方案时还应考虑当地耐药病原体的流行情况。如果当地抗生素耐药病原体的流行率较高，即使患者没有特定的耐药病原体风险因素，覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐药革兰氏阴性杆菌可能仍然是合适的。相反，在抗生素耐药菌流行率较低的地区，对于没有特定抗生素耐药病原体风险因素的患者，采用窄谱覆盖可能是合适的。

目前尚无数据能确定在设计经验性治疗方案以确保覆盖范围时，应采用哪些特定的微生物频率或抗生素耐药率。专家组建议，当ICU级别的金黄色葡萄球菌（S. aureus）耐甲氧西林率超过10%-20%时，应选择对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效的革兰氏阳性菌药物；而当ICU级别中，拟用于经验性革兰氏阴性菌单药治疗的某种药物的革兰氏阴性菌耐药率超过10%时，则需联合使用两种革兰氏阴性菌药物来治疗疑似呼吸机相关性肺炎。与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌的阈值较低，原因是革兰氏阴性菌更常与呼吸机相关性肺炎相关，因此，经验性治疗中革兰氏阴性菌覆盖不足的风险更高。专家组认识到，计算特定抗生素对呼吸机相关性肺炎革兰氏阴性菌的总耐药率可能存在难度，因为这需要了解当地与呼吸机相关性肺炎相关的微生物流行情况及其对所有潜在选用抗生素的耐药率。对于无法计算每种抗生素针对呼吸机相关性肺炎革兰氏阴性菌耐药率的医院，铜绿假单胞菌（Pseudomonas）的耐药率可作为一个合理且偏保守的替代指标，因为铜绿假单胞菌（Pseudomonas）是与呼吸机相关性肺炎相关的最常见革兰氏阴性菌，且其耐药率往往高于其他常见引发呼吸机相关性肺炎的革兰氏阴性菌。

专家组选择的阈值旨在尽量降低不适当覆盖的可能性，同时认识到在所有情况下对所有患者不加区分地使用广谱覆盖既无必要，又可能有害。在确定这些阈值时，专家组考虑了需要治疗的患者数量，以惠及一个人。例如，如果呼吸机相关性肺炎（VAP）中金黄色葡萄球菌的平均患病率约为25%，那么10%-20%的甲氧西林耐药率意味着只有2.5%-5%的呼吸机相关性肺炎是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的，绝大多数患者不会从针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的覆盖中获益。然而，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的患病率越高，可能从针对该菌的覆盖中获益的患者比例就越大。我们承认，由于缺乏确定扩大覆盖范围的最佳阈值的数据，各单位可以根据当地的实际情况和偏好调整这些阈值。我们注意到，其他传染病指南也提出了类似的阈值，为经验性抗生素的选择提供参考[198]。我们认为，进一步研究选择广谱与窄谱经验性治疗方案的最佳阈值是一项重要的优先任务。

专家组基于众多对比试验，推荐万古霉素或利奈唑胺用于经验性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的覆盖治疗，而非其他药物。由于万古霉素和利奈唑胺在临床结局方面的效果似乎相似，最终选择应取决于其他因素，如血细胞计数、肾功能、5-羟色胺再摄取抑制剂的合并用药情况以及成本。

专家组建议，对于不存在耐药病原体风险因素、且在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐药革兰氏阴性菌患病率较低的科室接受治疗的患者，使用一种对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和铜绿假单胞菌均有效的药物进行单药治疗可能足够。可能的药物包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南。专家组提醒临床医生，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌对喹诺酮类药物的耐药性略高于对其他选项的耐药性。如果确认感染由甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌引起，专家组建议选择窄谱药物，如头孢唑林、苯唑西林或萘夫西林，这些药物诱发耐药性的可能性较小。

专家组建议，对于有抗生素耐药病原体风险因素的患者，以及在接受治疗的病房中，若超过10%的呼吸机相关性肺炎（VAP）对拟用于单药治疗的药物耐药，应采用来自两类不同的抗假单胞菌药物进行经验性治疗。尽管专家组的荟萃分析显示，使用一种抗假单胞菌药物与使用两种抗假单胞菌药物的方案在死亡率、临床反应、不良反应或获得性耐药率方面没有差异，但我们仍提出了这一建议。专家组担心，我们所回顾的试验数据并非适用于所有VAP患者，因为大多数研究明确排除了定植有耐药病原体的患者以及耐药病原体风险增加的患者。专家组认为，这些数据因此最适用于耐药病原体风险较低的患者，或已排除耐药病原体的患者。然而，这些数据确实表明，一旦确定了病原体并知晓其药敏情况，就没有理由继续进行联合治疗了。

尽管我们的荟萃分析表明碳青霉烯类药物可能与呼吸机相关性肺炎（VAP）患者较低的死亡率相关，但专家组并未明确推荐碳青霉烯类药物作为VAP的经验性首选治疗药物。专家组对此存在顾虑，因为所有关于碳青霉烯类药物的研究都只评估了患者的短期结局。目前，许多研究发现，在个体患者和医院层面，使用碳青霉烯类药物都与艰难梭菌（C. difficile）以及耐药菌的筛选有关，其中包括对碳青霉烯类以外药物耐药的菌株[199–209]。此外，尽管收集和报告碳青霉烯类耐药性发生情况的研究数量较少（仅7项），但我们的标准荟萃分析显示，耐药性发生风险有增加的趋势（相对危险度为1.40；95%置信区间为0.95–2.06；P=0.08），而贝叶斯分析显示，经验性使用碳青霉烯类药物后，发生碳青霉烯类耐药的概率为96%。因此，短期的死亡率获益可能会被长期危害所抵消。值得注意的是，专家组对铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）引起的医院获得性肺炎（HAP）/VAP的治疗分析发现，与其他抗生素相比，使用碳青霉烯类药物会导致抗生素耐药性显著增加，且没有生存获益（见第十六节）。最后，自我们分析中所包含的许多研究发表以来，碳青霉烯类耐药率已经上升[210–212]，因此，统一推荐使用碳青霉烯类药物可能并不适用于当今许多重症监护病房（ICU）。我们认为这是未来研究的一个关键领域。

专家组建议，当存在具有足够革兰氏阴性菌活性的替代药物时，应避免使用氨基糖苷类药物，原因是氨基糖苷类药物的肺部穿透力较差，肾毒性和耳毒性风险较高，且我们的荟萃分析表明，与其他类别药物相比，它们与较低的临床应答率相关。

虽然目前尚无随机试验评估多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）作为呼吸机相关性肺炎（VAP）经验性治疗的效果，但在其他类别抗菌药物耐药率较高的科室，多粘菌素可能仍是经验性治疗方案中一个合理的组成部分[184]。在一些重症监护病房（ICU）中，仅对粘菌素敏感的菌株导致了超过20%的革兰氏阴性菌性呼吸机相关性肺炎[213]。在这些治疗条件艰难的ICU中，将粘菌素纳入经验性治疗方案可能会提高初始经验性抗生素治疗的适当性。然而，关于这可能如何长期影响肾毒性发生率、粘菌素耐药性以及死亡率，相关数据有限。多粘菌素的过度使用可能会危及它目前作为革兰氏阴性菌最后一道防线抗生素的地位。

最后，专家组强烈建议临床医生考虑所有相关的、可获得的关于其个体患者和执业环境的数据，为每位患者量身定制经验性治疗方案。需要考虑的因素包括：临床医生对患者是否确实患有肺炎的判断信心、患者感染耐药病原体的风险因素、患者的药物过敏情况和疾病严重程度、既往临床培养结果、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）筛查结果、革兰氏染色上微生物的形态和数量，以及与呼吸机相关性肺炎（VAP）相关的微生物本地分布和耐药模式。即使甲氧西林耐药的本地 prevalence 低于10%-20%，其中一些因素也可能合理地促使临床医生将MRSA纳入覆盖范围（例如，患者病情严重，高质量的气管内吸引物（ETA）革兰氏染色显示大量革兰氏阳性球菌，且近期鼻腔MRSA监测筛查呈阳性）。相反，即使在抗生素耐药率相对较高的科室，某些因素也可能合理地支持不覆盖MRSA的决定（例如，对肺炎的临床怀疑度相对较低，患者病情不严重且无耐药病原体感染的风险因素，且高质量的肺部分泌物革兰氏染色仅显示革兰氏阴性杆菌）。

研究需求

目前迫切需要更多数据来指导广谱与窄谱经验性治疗方案的选择。还需要更多数据来了解不同经验性治疗方案对抗菌药物耐药率以及个体和人群层面长期结局（如死亡率和抗生素耐药性）的不同影响。

XI. 医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）的经验性抗生素方案选择是否应参考当地抗生素耐药性数据？

建议

• 1. 我们建议所有医院定期生成并发布当地的抗菌药物敏感性报告，理想情况下，如果可能的话，应针对其医院获得性肺炎患者群体进行定制。

• 2. 我们建议，经验性抗生素方案应基于医院获得性肺炎（HAP）相关病原体的本地分布及其对抗菌药物的敏感性。

  备注：病原体分布及其抗菌药物敏感性的更新频率应由机构确定。需考虑的因素包括其变化率、资源以及可用于分析的数据量。

证据摘要

我们对随机试验和观察性研究进行了系统综述，以确定医院获得性肺炎（HAP）中感染微生物的流行情况。由于耐药模式和微生物流行情况会随时间变化，2000年之前发表的研究被排除在外。我们选取了24项提供相关数据的研究[11、89、92、139、155、179、214-231]。这些研究纳入的患者主要来自北美、欧洲和亚洲，来自南美的患者比例较小。一项荟萃分析确定了以下潜在耐药病原体的出现频率：非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌（占分离株的19%[95%置信区间，15%-24%]，其中假单胞菌属占13%[95%置信区间，10%-17%]，不动杆菌属占4%[95%置信区间，2%-6%]）、肠道革兰氏阴性杆菌（占分离株的16%[95%置信区间，13%-20%]）、金黄色葡萄球菌（占分离株的16%[95%置信区间，12%-21%]）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，占分离株的10%[95%置信区间，6%-14%]）以及甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA，占分离株的6%）。不同研究中特定病原体的分离率存在较大差异，但研究年份和地理区域并非导致这种差异的原因，不过不动杆菌属可能是个例外。从1994-1999年发表的研究到2006-2012年发表的研究，不动杆菌属的流行率有所上升，且在亚洲，不动杆菌属是医院获得性肺炎更常见的致病原因，相比欧洲和美国而言。有一项研究未被纳入荟萃分析，因为无法确定其观察数量[139]；不过，由于该研究结果与荟萃分析结果一致，排除这项研究并未产生影响。

在将研究结果应用于临床实践之前，应考虑到这项系统综述存在的局限性。各项研究在是否纳入免疫抑制患者或未确认病原体的患者方面存在显著差异；仅纳入微生物检测结果呈阳性的患者可能会使数据产生偏差，从而只反映病情最严重的患者情况，因为重症患者更有可能出现微生物检测阳性结果，且更有可能感染耐药菌[27，232，233]。此外，分析单位（即患者或分离株）也存在差异。由于大多数研究未报告具体的抗生素敏感性，因此研究结果反映的是潜在的耐药菌，而非实际的抗生素耐药率。

抗菌菌群和耐药模式在不同国家、地区、医院、医院内的重症监护病房（ICU）以及标本来源（即肺部标本与其他标本）之间可能存在显著差异[32，131，132]。一项观察性研究说明了这一点，该研究纳入了405名连续入住大型学术医疗中心的内科、外科或创伤ICU的患者，并对其进行了为期3个月的前瞻性随访。结果发现，不同ICU中金黄色葡萄球菌（S. aureus）、肠球菌属（Enterococcus）、不动杆菌属（Acinetobacter）、肠杆菌属（Enterobacter）、克雷伯菌属（Klebsiella）和假单胞菌属（Pseudomonas）的抗生素敏感性存在显著差异[132]。然而，另一项研究发现，尽管耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的发生率可能被低估，但医院整体抗菌谱中测得的耐药率可反映ICU获得性感染中的耐药率[133]。

建议的理论依据

为了平衡两大相互冲突的目标，即提供早期适当的抗生素覆盖，同时避免可能导致抗生素耐药性及其他不良后果的多余治疗，一种方法是优先为最需要此类治疗的患者提供广谱抗菌治疗，例如那些有耐药病原体风险因素的患者，以及处于耐药病原体常见环境中的患者[131, 133]。

要识别处于抗生素耐药病原体常见环境中的患者，需要确定当地的流行率和抗生素耐药模式。理想情况下，与医院获得性肺炎（HAP）相关的病原体分布和抗生素耐药模式应尽可能利用每个医疗单元的本地数据来确定，因为抗菌菌群和耐药模式在不同国家、地区、医院、重症监护病房（ICU）以及标本来源之间存在很大差异。指南专家组一致认为，利用本地抗菌谱来指导抗生素选择，是在启动早期适当抗生素覆盖的同时避免过度治疗的首选方法。

XII. 临床上疑似医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）的经验性治疗推荐使用哪些抗生素？

推荐意见（具体抗生素推荐意见参见表4）

• 1. 对于接受医院获得性肺炎（HAP）经验性治疗的患者，我们建议开具一种对金黄色葡萄球菌具有活性的抗生素（强烈推荐，证据质量极低）。（关于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的经验性覆盖建议，详见下文。）

  • i. 对于正在接受经验性治疗且存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染风险因素（即90天内曾使用过静脉抗生素、所在病房中>20%的金黄色葡萄球菌分离株为耐甲氧西林菌株、MRSA流行率未知）或死亡风险较高的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具对MRSA有效的抗生素（弱推荐，证据质量极低）。（死亡风险因素包括因医院获得性肺炎需要呼吸支持以及感染性休克）。

  • ii. 对于需要经验性覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们推荐使用万古霉素或利奈唑胺，而非其他替代抗生素（强烈推荐，低质量证据）。

  • iii. 对于正在接受经验性治疗、无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染风险因素且死亡风险不高的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）有效的抗生素。当需要经验性覆盖甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（而非耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）时，我们建议采用含哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南或美罗培南的方案。对于确诊的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染，首选苯唑西林、萘夫西林或头孢唑林，但如果使用上述药物之一进行医院获得性肺炎的经验性覆盖，则无需使用这些药物（弱推荐，极低质量证据）。

• 2. 对于接受经验性治疗的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具对铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌有效的抗生素（强烈推荐，证据质量极低）。

  • i. 对于正在接受经验性治疗且存在增加铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性菌感染可能性因素（即90天内曾使用过静脉抗生素；另见备注）或死亡风险较高的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议开具两种不同类别且对铜绿假单胞菌有效的抗生素（弱推荐，极低质量证据）。（死亡风险因素包括因医院获得性肺炎需要呼吸支持以及感染性休克）。其他所有接受经验性治疗的医院获得性肺炎患者可开具一种对铜绿假单胞菌有效的抗生素。

  • ii. 对于接受经验性治疗的医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议不要将氨基糖苷类药物作为唯一的抗假单胞菌药物使用（强烈推荐，证据质量极低）。

    价值观与偏好：这些建议是在以下两个相互冲突的目标之间的折中方案，一个目标是尽早提供适当的抗生素覆盖，另一个目标是避免可能导致药物不良反应、艰难梭菌感染、抗生素耐药性以及成本增加的多余治疗。

    备注：选择20%这一阈值来决定是否针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）进行治疗，是为了在有效初始抗生素治疗的需求与过度使用抗生素的风险之间取得平衡；在实施这些建议时，各单位可选择调整该阈值。如果患者患有结构性肺部疾病（如支气管扩张或囊性纤维化），从而增加了革兰氏阴性菌感染的风险，建议使用2种抗假单胞菌药物。呼吸道标本的高质量革兰氏染色显示存在大量且占主导地位的革兰氏阴性杆菌，这为革兰氏阴性菌肺炎（包括发酵型和非葡萄糖发酵型微生物引起的肺炎）的诊断提供了进一步支持。

证据摘要

关于医院获得性肺炎（HAP）患者是否应经验性治疗金黄色葡萄球菌（S.aureus），我们对上述23项研究的荟萃分析（见第十一节）发现，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）分别与10%和6%的医院获得性肺炎病例相关。一项针对165例医院获得性肺炎患者的观察性研究显示，对金黄色葡萄球菌（S. aureus）的初始治疗不充分可能与死亡率增加相关。该研究发现，抗生素治疗不充分与总死亡率增加（75% vs 22%；相对危险度10.41；95%置信区间2.01–53.95）以及肺炎相关死亡率增加（50% vs 15.1%；相对危险度4.92；95%置信区间1.31–18.49）相关[11]。这项研究是表明未能充分针对金黄色葡萄球菌（S. aureus）会增加死亡率的间接证据，因为该研究仅在三分之一的病例中确定了致病病原体，而在已确定病原体的病例中，不到10%是由金黄色葡萄球菌（S. aureus）引起的。

一旦决定针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）选用抗生素，指南小组发现，针对医院获得性肺炎（HAP）患者比较不同治疗方案的具体证据有限。因此，小组认为，为其判断提供依据的最合适证据是上文所述针对呼吸机相关性肺炎（VAP）的各种治疗方案的对比，该对比显示，万古霉素与利奈唑胺相比，在临床结局方面没有差异（见第十五部分）。

关于医院获得性肺炎（HAP）患者是否应经验性地针对铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌进行治疗，上述包含23项研究的荟萃分析发现，铜绿假单胞菌与13%的医院获得性肺炎病例相关，其他革兰氏阴性杆菌则与22%的病例相关。根据上述针对165例医院获得性肺炎患者的观察性研究，对铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌的初始治疗不充分可能与死亡率升高相关[11]。然而，这项研究仅在三分之一的病例中明确了致病病原体，在已明确病原体的病例中，不足50%是由铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性杆菌引起的，因此该研究仅构成间接证据，证明未能充分针对铜绿假单胞菌及其他革兰氏阴性杆菌进行治疗会增加死亡率。

关于在医院获得性肺炎（HAP）中是使用单一抗生素还是两种抗生素来针对铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）和其他革兰氏阴性杆菌，我们发现针对HAP患者中这一问题的证据有限。

关于首选抗生素方案，我们的系统评价确定了10项随机试验，这些试验比较了成人人群中的经验性抗生素方案，其中至少三分之二的患者患有的是医院获得性肺炎（HAP）而非呼吸机相关性肺炎（VAP）[153，155，177，179，183，214，229，234-236]。4项试验比较了碳青霉烯类与哌拉西林-他唑巴坦[179，183，229，235]，5项试验比较了头孢菌素与各种替代抗生素[177，214，237-239]，还有2项试验比较了新型抗菌药物（替拉万星或替加环素）与替代抗生素[153，155]。我们对4项比较碳青霉烯类与哌拉西林-他唑巴坦的试验进行的荟萃分析显示，死亡率没有差异（碳青霉烯类的相对风险为0.94；95%置信区间为0.66-1.34）。其余6项试验无法进行合并分析；然而，所有试验都发现，除了一项试验外，没有特定的抗菌方案显示出比对照方案更好的结果，而这项试验存在重要局限性，且其差异可能不具有临床意义[177]。

鉴于氨基糖苷类药物治疗与呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的不良反应存在关联，专家组担心医院获得性肺炎（HAP）患者可能会出现类似的影响。试验中使用的多种抗菌方案包含氨基糖苷类药物。尽管未将其副作用与其他方案进行比较，但接受含氨基糖苷类药物方案治疗的医院获得性肺炎（HAP）患者中，肾衰竭和眩晕/耳鸣的发生率分别为3%和2%[229，235]。

尽管在美国尚未上市，但头孢比普是一种新型头孢菌素，在体外对常见的医院获得性肺炎病原体具有活性，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肠杆菌属和铜绿假单胞菌。在一项针对781例医院内肺炎患者（其中571例为医院获得性肺炎）的研究中，头孢比普治疗医院获得性肺炎（而非呼吸机相关性肺炎）的临床治愈率和微生物清除率与头孢他啶联合利奈唑胺的组合相当。对疑似或确诊的假单胞菌感染患者，给予了辅助抗假单胞菌治疗[156]。

指南专家组对以下几组证据的可信度极低：（1）各种病原体的预估流行率，因为这些估计值基于一项包含存在偏倚风险研究的荟萃分析；（2）抗生素治疗不足对因铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）和其他革兰氏阴性杆菌引起的非机械通气医院获得性肺炎（HAP）患者的预估影响，由于该研究是一项观察性研究，受限于人群的间接性（关注人群为因铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）和其他革兰氏阴性杆菌引起的医院获得性肺炎患者，但研究人群为因多种病原体引起的医院获得性肺炎患者）[11]；（3）各种经验性治疗方案（包括单药治疗与联合治疗）的预估效果，因为它们基于存在偏倚风险和严重间接性的随机试验荟萃分析（间接性反映出这些试验是在不同环境中，采用不同方案和不同治疗方案对医院获得性肺炎患者进行的）；（4）氨基糖苷类药物的预估不良反应，因为它们未与对照组进行比较（即随机试验中的病例系列 [229，235]）；（5）评估抗生素治疗不足对因金黄色葡萄球菌（S. aureus）引起的医院获得性肺炎患者影响的研究，由于该研究是一项观察性研究，受限于人群的间接性（关注人群为因金黄色葡萄球菌（S. aureus）引起的医院获得性肺炎患者，但研究人群为因多种病原体引起的医院获得性肺炎患者 [11]）；（6）通过万古霉素与利奈唑胺比较得出的估计值，因为它们是通过对随机试验的荟萃分析确定的，而这些试验受限于偏倚风险和间接性（见第十五节）。间接性是指荟萃分析纳入了呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，而关注人群为医院获得性肺炎患者。

建议的理论依据

证据表明，16%（95%置信区间，12%-21%）的医院获得性肺炎病例是由金黄色葡萄球菌引起的。指南小组一致认为，这一频率足以推荐所有经验性治疗方案都应包含一种对金黄色葡萄球菌有效的抗生素，尤其是有证据表明，对金黄色葡萄球菌治疗不足可能会增加死亡率。换句话说，小组认为，潜在降低死亡率的益处超过了添加一种对金黄色葡萄球菌有效的抗生素所带来的额外副作用、负担和成本。尽管证据质量很低，但该推荐意见力度很强，因为小组认为，对患者而言，该推荐意见的好处比坏处更重要，因此，大多数消息灵通的患者会希望接受这种额外的抗生素治疗。

指南小组一致认为，10%（95%置信区间6%–14%）的医院获得性肺炎（HAP）病例可归因于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）这一发现，不足以证明对所有医院获得性肺炎患者使用针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗生素是合理的。该小组考虑的因素包括：医院获得性肺炎患者的病情往往比呼吸机相关性肺炎（VAP）患者轻，因此，初始抗生素治疗不当的不良后果可能比呼吸机相关性肺炎患者轻[92，219，222]；医院获得性肺炎患者通常无法获得培养数据，因为难以获取足够的痰标本，因此，由于没有培养数据支持降阶梯治疗，临床医生可能会在整个治疗过程中持续使用初始的广谱抗生素方案；而不降阶梯治疗会增加获得抗生素耐药性的可能性。

相反，专家组一致认为，仅对患有医院获得性肺炎（HAP）且存在增加耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染可能性的因素或具有高死亡风险的患者，才应考虑经验性覆盖MRSA。我们的分析显示，过去90天内接受静脉抗生素治疗是MRSA院内获得性肺炎的一个风险因素。其他可能增加MRSA肺炎发生可能性的因素包括：通过鼻腔或呼吸道培养或非培养筛查发现既往已知的MRSA定植[45，190]，以及高质量革兰氏染色显示大量且占优势的、呈葡萄球菌属形态的革兰氏阳性球菌簇[187，240]。在金黄色葡萄球菌（S.aureus）分离株中耐甲氧西林菌株占比>20%的科室住院，或MRSA流行率未知的情况下，与已知MRSA罕见的医院相比，MRSA感染的先验风险会增加。专家组为平衡有效初始抗生素治疗的需求与过度使用抗生素的风险，随意选择了20%这一阈值来决定是否针对MRSA或甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）进行治疗。指南专家组将高死亡风险定义为因肺炎需要呼吸支持且出现感染性休克。

指南专家组建议，对于经验性抗生素方案中将包含针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的药物的患者，优先选用万古霉素或利奈唑胺。这一建议基于对这些药物的广泛临床经验以及它们在呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中的疗效。由于万古霉素和利奈唑胺在临床结局方面的效果相似，最终选择取决于诸如血细胞计数、5-羟色胺再摄取抑制剂的合并用药情况、肾功能及成本等因素。

对于没有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染风险因素或临床结局不良风险因素的医院获得性肺炎（HAP）患者，可采用包含针对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）的抗生素的经验性治疗方案。值得注意的是，一些因对铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌有活性而可能被纳入HAP经验性治疗方案的药物，也适用于对MSSA的经验性覆盖治疗。这些药物包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、左氧氟沙星、亚胺培南和美罗培南。包含这些药物之一的经验性抗菌治疗方案无需额外添加针对MSSA的药物。如果确认仅为MSSA感染，苯唑西林、萘夫西林和头孢唑林是治疗MSSA的最佳窄谱静脉用抗生素。

有证据表明，大约35%的医院获得性肺炎（HAP）病例是由革兰氏阴性杆菌引起的。专家组一致认为，这种高患病率，再加上治疗不充分可能会增加死亡率这一情况，意味着所有经验性治疗方案都应针对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌。换句话说，专家组认为，潜在降低死亡率的益处超过了针对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌进行治疗所带来的副作用、负担和成本。尽管证据质量非常低，但该建议仍然是强有力的，因为专家组认为，对患者而言，该建议的好处比坏处更重要，因此，大多数消息灵通的患者会希望使用对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌有效的抗生素。

关于经验性治疗方案应包含一种抗生素还是两种对铜绿假单胞菌有活性的抗生素，指南专家组参考了来自呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的间接证据。与针对VAP的决策类似，专家组对于将该证据应用于所有医院获得性肺炎（HAP）患者存在顾虑，因为大多数研究排除了耐药病原体感染风险增加的患者。专家组认为，这些数据最适用于耐药病原体感染风险较低的患者，或已排除耐药病原体感染的患者。 专家组得出结论，对于有革兰氏阴性菌（包括假单胞菌）感染可能性增加的因素，或死亡风险增加的医院获得性肺炎患者，应使用两种不同类别且对铜绿假单胞菌有活性的抗生素；而没有这些因素的患者，仅需使用一种此类抗生素。专家组一致认为，这种方法恰当地平衡了两个相互竞争的目标：一方面提供早期适宜的抗生素覆盖以改善死亡率等临床结局，另一方面避免可能导致抗生素耐药性、副作用及成本增加的多余治疗。

可能增加革兰氏阴性菌感染（包括假单胞菌）概率的因素包括：呼吸道标本的高质量革兰氏染色显示存在大量且占主导地位的革兰氏阴性杆菌[240]，以及患有与假单胞菌感染相关的结构性肺部疾病（即支气管扩张和囊性纤维化）。死亡的风险因素包括因肺炎需要呼吸支持以及出现感染性休克。

与2005年ATS/IDSA医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）指南中的建议相比，这种方法可能会减少对于初始经验性治疗需要推荐两种对铜绿假单胞菌有活性的抗生素的HAP患者数量[1]。专家组一致认为，这种改变是有必要的，特别是考虑到抗生素诱发的艰难梭菌感染发生率日益增加、抗生素耐药性上升带来的公共卫生担忧以及新型抗生素的匮乏。有证据表明，非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌（如假单胞菌和不动杆菌）和肠道革兰氏阴性杆菌分别占HAP病例的19%（95%置信区间，15%-24%）和16%（95%置信区间，13%-20%）。这意味着，即使在抗生素耐药率较高的医院（例如，非葡萄糖发酵革兰氏阴性杆菌的耐药率为20%，肠道革兰氏阴性杆菌的耐药率为10%），由耐药革兰氏阴性杆菌引起的HAP发生率也将约为5%。因此，预计95%的HAP患者采用革兰氏阴性菌单药治疗就足够了。当然，在考虑用于单药治疗的药物耐药率较高的医院，应考虑使用两种抗假单胞菌药物。

专家组决定不推荐特定的抗生素类别来针对铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌，因为没有证据表明任何一种方案优于其他方案。唯一的例外是氨基糖苷类抗生素。专家组选择在大多数情况下不推荐使用氨基糖苷类抗生素，原因是其肺部穿透性较差，且在医院获得性肺炎（HAP）患者治疗效果未得到改善的情况下，存在肾毒性和耳毒性风险，再加上来自呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的间接证据显示，使用该类药物会导致临床结局更差，且不良反应增加。

早发性医院获得性肺炎（定义不一，通常指住院4-7天内发生的肺炎）患者的多重耐药性肺炎发生率低于晚发性医院获得性肺炎患者[228]。尽管如此，仍有部分早发性医院获得性肺炎患者感染多重耐药病原体[228，241]，这可能是因为许多患者存在耐药病原体感染的风险因素，例如曾接受过静脉抗生素治疗。因此，专家组不建议为早发性医院获得性肺炎采用不同的抗生素方案，而是更倾向于针对那些使患者感染风险增加的特定风险因素进行处理，而不考虑医院获得性肺炎发生的时间。

尽管在美国尚未获批，但鉴于上述研究结果[156]，在有头孢比罗的地区，它或许可作为医院获得性肺炎（HAP）的单药治疗选择。

抗生素治疗的药代动力学/药效学优化

十三、对于医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，抗生素剂量应根据药代动力学/药效学数据还是制造商的处方信息来确定？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议根据药代动力学/药效学（PK/PD）数据来确定抗生素剂量，而非依据制造商的处方信息（弱推荐，证据质量极低）。

  价值观与偏好：本建议高度重视通过优化治疗来改善临床结局，而对负担和成本的重视程度较低。

  备注：PK/PD优化给药是指对抗生素血药浓度的利用、延长输注和持续输注，以及某些抗生素基于体重的给药。

证据摘要

我们的系统评价确定了3项随机试验[242–244]和4项观察性研究[245–248]，这些研究评估了药代动力学/药效学（PK/PD）优化给药（即通过治疗药物监测或延长持续静脉输注指导的给药）对临床结局的影响。对3项研究（1项随机试验[244]和2项观察性研究[246，248]）的荟萃分析表明，PK/PD优化给药降低了死亡率（12% vs 24%；相对危险度为0.49；95%置信区间为0.34–0.72）和ICU住院时间（平均差异为-2.48天；95%置信区间为-3.09至-1.87天）。对5项研究（2项随机试验[242，243]和3项观察性研究[246–248]）的荟萃分析发现，PK/PD优化给药提高了临床治愈率（81% vs 64%；相对危险度为1.40；95%置信区间为1.16–1.69）。在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）以外的感染治疗中，也发现了PK/PD优化带来的这些益处[249]。

观察性研究中已报道了与临床结局改善相关的药代动力学/药效学（PK/PD）目标。一般而言，喹诺酮类和氨基糖苷类药物的PK/PD目标报道较为一致，而β-内酰胺类药物的PK/PD目标报道则差异很大。

指南小组对医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者死亡率、ICU住院时间和临床治愈率的估计效果信心极低，因为纳入荟萃分析的大多数研究是观察性研究，且由于一项观察性研究的过度影响而存在偏倚风险[248]。在死亡率和ICU住院时间的荟萃分析中，该研究纳入了741名患者中的638名（86%）；在临床治愈率的荟萃分析中，该研究纳入了908名患者中的638名（70%）。此外，关于任何特定类别抗生素或任何特定药代动力学/药效学（PK/PD）优化方法的证据都是间接的，因为荟萃分析所包含的研究中涉及了多种抗生素类别和给药策略（例如，延长输注或持续输注[242–244，246，247]以及监测血清浓度[245，248]）。最后，临床治愈的荟萃分析还受到不一致性的限制。

推荐依据

指南专家组仔细权衡了药代动力学/药效学优化给药的潜在优势（降低死亡率、缩短ICU住院时间、提高临床治愈率）与潜在缺点（更繁琐且成本更高，对于因清除率增加而需要更高剂量的患者，可能会增加毒性）。此外，专家组还考虑到，临床治愈率的提高可能会缩短抗生素疗程，进而减少抗生素毒性和抗生素耐药性。基于这些信息，专家组决定，医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者应采用药代动力学/药效学优化的抗菌方案给药，而非简单遵循制造商处方信息中描述的剂量。专家组一致认为，与该方法带来的不便和成本相比，其潜在益处对患者而言更为重要，并且认为他们对药代动力学/药效学优化给药的预估效果信心不足，不足以证明采用替代方法的合理性。

使用药代动力学/药效学优化剂量而非遵循制造商处方信息的理由是充分的。许多抗生素的分布会因危重患者常见的病理生理变化而发生显著改变，从而导致药代动力学的改变[250]。由于重症监护病房通常也与易感性较低的病原体相关，危重患者中标准抗生素剂量达到预期药代动力学/药效学目标的可能性可能会降低，这或许能部分解释在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎中观察到的不理想临床结局[251，252]。

PK/PD优化给药可能比常规给药更繁琐且成本更高。例如，对医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者进行最精准给药的方法，需要测量抗生素的血药浓度，然后将结果纳入给药软件包[253]。其成本和负担包括人员培训、血液采样、药物检测以及软件的获取和更新。其他干预措施，如β-内酰胺类药物的常规延长输注或氨基糖苷类药物的体重基给药，可能比依据抗生素血药浓度进行管理的方式更简便、成本更低，但仍比常规给药更繁琐，因为需要对临床工作人员进行培训和教育。

目前尚无已发表的研究描述哌拉西林-他唑巴坦或多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者中的药代动力学/药效动力学（PK/PD），因此这些药物未被纳入本推荐。不过，基于有限的证据以及从相似药物类别中推断得出的这些药物的最佳给药方案，已列于表3（参见第X节）。

最近，美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）发布了一份关于PK/PD在医院获得性肺炎（HAPs）中应用的报告，该报告得出结论，现有证据不支持常规使用PK/PD[254]。这与我们指南中的建议形成了对比。我们认为，AHRQ报告与我们的结论存在差异的原因如下：（1）我们采用了一个明确的研究问题，将所研究的问题整合为一个单一的PICO问题，而AHRQ报告中则将其分为3个问题分别进行考虑；（2）由于与AHRQ的方法存在这一差异，我们能够使用荟萃分析方法来分析各项研究的综合效应，这可能为解释已确定研究的相对效应提供了更强的可信度；（3）美国胸科学会/美国感染病学会（ATS/IDSA）指南还评估了非干预性研究，这些研究分析了与优化药物暴露相关的患者结局，而AHRQ报告并未对这些研究进行评估。

吸入性抗生素治疗的作用

十四、革兰氏阴性杆菌所致呼吸机相关性肺炎患者应采用吸入性抗生素联合全身性抗生素治疗，还是仅采用全身性抗生素治疗？

建议

• 1. 对于由仅对氨基糖苷类或多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）敏感的革兰氏阴性杆菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议同时使用吸入性抗生素和全身性抗生素，而非仅使用全身性抗生素（弱推荐，证据质量极低）。

  价值观与偏好：本建议高度重视实现临床治愈和生存；相对不太重视负担和成本。

  备注：对于仅使用静脉注射抗生素治疗无效的患者，无论感染的病原体是否为多重耐药菌，将吸入性抗生素辅助治疗视为最后的治疗手段是合理的。

证据摘要

我们的系统性综述确定了9项关于吸入性抗生素作为革兰氏阴性杆菌所致呼吸机相关性肺炎（VAP）辅助治疗的研究。其中5项为随机试验，4项为观察性研究[125，255-262]。这9项研究中使用了3种不同的吸入性抗生素，分别是妥布霉素、庆大霉素和粘菌素。大多数研究对用于输送吸入性抗生素的装置和方法仅提供了极少的信息。研究中分离出的主要病原体为多重耐药性肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）和鲍曼不动杆菌（A. baumannii）。

我们的荟萃分析发现，在全身性抗生素方案中添加吸入性抗生素可提高临床治愈率（即呼吸道感染体征和症状的缓解）（相对危险度为1.29；95%置信区间为1.13–1.47），但对死亡率（相对危险度为0.84；95%置信区间为0.63–1.12）或肾毒性（相对危险度为1.11；95%置信区间为0.78–1.57）没有明确影响。没有其他有害影响归因于吸入性抗生素。当仅汇总评估粘菌素的试验时，临床治愈率同样有所提高（相对危险度为1.28；95%置信区间为1.11–1.47）。

几项研究报告了一些结果。一项试验发现，吸入性抗生素减少了需要额外静脉注射抗生素的频率[125]。两项研究进行了相关调查，但未发现接受辅助吸入性抗生素的患者出现抗生素耐药性增加的情况[125，256]。两项研究报告称，吸入黏菌素可缩短机械通气时间[260，261]。辅助吸入性抗生素对ICU住院时间和医院住院时间的影响尚未得到评估。

专家小组对辅助吸入抗生素预估效果的信心极低，因为用于得出这些预估的大部分证据是受不精确性限制的观察性数据（即大多数研究规模较小，其中最大的研究包含208名患者）。

推荐依据

指南专家组权衡了在革兰氏阴性杆菌所致呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中采用辅助吸入抗生素治疗的优势证据（提高临床治愈率）与潜在弊端（增加负担和成本），而这种权衡是在该疗法对死亡率、副作用或抗生素耐药性尚无证实影响的背景下进行的。专家组一致认为，对患者而言，潜在益处比不便和成本更为重要。不过，专家组承认，对辅助吸入抗生素治疗的预估效果信心极低，并且认识到存在许多重要的未知因素（例如，最佳剂量、最佳给药方式、最可能获益的人群）。基于这些原因，专家组决定推荐对最可能获益的患者采用辅助吸入抗生素治疗：具体而言，是那些感染的细菌仅对以下两类抗生素敏感的VAP患者，即仅通过静脉途径给药时疗效证据最为有限的抗生素类别（即氨基糖苷类或粘菌素）。然而，专家组也认为，对于仅接受静脉抗生素治疗无效的患者，无论感染的病原体是否为多重耐药菌，考虑将辅助吸入抗生素治疗作为最后的治疗手段是合理的。

辅助吸入抗生素治疗的理论依据部分基于以下观察：要对脓性分泌物中的细菌发挥抗生素疗效，可能需要抗生素浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的10-25倍；仅靠静脉治疗无法达到这些浓度，因此，添加吸入抗生素治疗可能是有益的[263]。众所周知，在使用氨基糖苷类药物进行静脉治疗期间，肺部分泌物和上皮衬液中的抗生素浓度较低[264–266]。然而，这种情况在其他抗生素中也存在，且其与临床结局的相关性仍不明确。大剂量静脉注射黏菌素的研究表明，血清中的浓度约为不动杆菌（Acinetobacter）和假单胞菌（Pseudomonas）的最低抑菌浓度[267，268]；而肺和气道中的浓度更低，因此属于亚治疗水平。持续使用亚治疗水平的抗生素可能会导致耐药菌的滋生。

研究需求

目前迫切需要关于吸入性抗生素治疗的最佳给药方式和剂量的信息。此外，还需要开展临床试验，评估在粘性脓性分泌物环境中能确保疗效的抗生素浓度。全身抗生素治疗的持续时间和抗生素耐药性是未来研究的重要终点。如果未来的研究表明，辅助吸入治疗能缩短全身抗生素的使用时间并减少耐药性的出现，这可能会对治疗决策产生相关影响。

病原体特异性治疗

XV. 治疗MRSA所致医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）应使用何种抗生素？

建议

• 1. 我们建议使用万古霉素或利奈唑胺而非其他抗生素或抗生素联合方案治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）（强烈推荐，中等质量证据）。

  备注：万古霉素和利奈唑胺的选择可根据患者的具体因素来决定，例如血细胞计数、5-羟色胺再摄取抑制剂的合并用药情况、肾功能以及成本。

证据摘要

我们的系统评价确定了7项随机试验，这些试验研究了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的抗生素选择[153，269–274]。其中4项试验比较了利奈唑胺和万古霉素[271–274]。其余3项试验分别将特拉万星[153]、奎奴普丁联合达福普汀[269]或万古霉素联合利福平[270]与单独使用万古霉素进行了比较。

利奈唑胺是目前研究最广泛的万古霉素替代药物，用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎[271–274]。我们对4项试验的荟萃分析显示，采用意向性治疗策略（相对危险度0.91；95%置信区间0.71–1.16）或修正意向性治疗策略（相对危险度0.82；95%置信区间0.37–1.80）分析时，死亡率无差异。采用意向性治疗策略分析时，临床治愈率也无差异；然而，采用修正意向性治疗策略分析时，接受利奈唑胺治疗的患者临床治愈率有所提高（相对危险度1.18；95%置信区间1.00–1.40）。修正意向性治疗分析的使用存在争议，因为它涉及在随机化后排除患者[275]。利奈唑胺和万古霉素在肾毒性、血小板减少症、严重不良事件或因不良事件需要停药方面似乎没有明显差异。

其他试验均未显示任何替代抗生素或方案明显优于单用万古霉素。那项比较特拉万星与万古霉素的研究合并了两项在革兰氏阳性菌院内获得性肺炎患者中开展的小型试验。在1503名患者的合并人群中，临床治愈率、死亡率或不良反应方面均无差异，不过其中一项组成研究显示，使用特拉万星的全因死亡率有升高趋势（21.5%对16.6%；平均差异为4.9%；95%置信区间为-0.7%至10.6%）[153]。这一情况主要发生在肌酐清除率<30毫升/分钟的患者中，这促使美国食品药品监督管理局（FDA）咨询委员会建议将特拉万星的使用限制在肌酐清除率高于该阈值的患者中[276]。特拉万星组的血清肌酐升高更为常见（16%对10%）[153]。

一项非盲法试验在298例革兰氏阳性菌院内获得性肺炎患者中比较了奎奴普丁联合达福普汀与万古霉素的疗效，发现两个治疗组的临床应答率相似。在51例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺炎亚组患者中也是如此[269]。另一项非盲法试验在83例MRSA院内获得性肺炎患者中比较了万古霉素联合利福平与单用万古霉素的效果[270]。结果发现，万古霉素联合利福平提高了14天临床治愈率，降低了60天死亡率，但对28天死亡率无影响。值得注意的是，接受利福平治疗的患者中，有34.1%对该抗生素产生了耐药性[270]。尽管该试验未报告显著的不良反应，但其他研究已报道利福平与肝毒性、急性肾衰竭和溶血性贫血有关[277]。

两项随机临床试验评估了替考拉宁与万古霉素或利奈唑胺在革兰氏阳性菌感染中的疗效[151，152]。然而，这两项研究均纳入了多个感染部位，且评估的肺炎患者数量较少，同时评估的确诊耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎患者数量也较少。因此，还需要更多证据来明确替考拉宁在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者中的临床作用。

综上所述，证据表明，用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的各种抗生素之间不存在显著差异，但有两个例外情况：万古霉素联合利福平可能会提高短期临床治愈率，不过会增加利福平耐药性的风险，还可能产生其他副作用；而在肌酐清除率＜30毫升/分钟的情况下，特拉万星可能有害。我们对这些估计效果准确性的信心因偏倚风险而降低，这些偏倚包括缺乏盲法、随机化不充分（即基线存在差异）、数据缺失、未遵循意向性治疗分析，以及试验方案允许“由赞助商……在揭盲前进行所有修订”而改变结局[274，278]。此外，人群的间接性也降低了我们的信心，因为我们关注的人群是MRSA所致HAP/VAP患者，但许多试验纳入的是多种革兰氏阳性菌所致HAP/VAP患者，或卫生保健相关的非HAP/VAP肺炎患者。专家组认为，其对该证据的总体信心为中等，由于存在严重的偏倚风险而选择降级，但未因人群的间接性而降级。

人们一直担心一种被称为“MIC creep”的潜在现象，指的是有报告称在一些机构中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离株的万古霉素MIC呈上升趋势[279, 280]。这并非普遍现象，不同国家的监测研究并未显示出总体上升的趋势；总体而言，万古霉素MIC处于中介水平的MRSA分离株仍然不常见[281–285]。 此外，尽管从理论上讲，当治疗MRSA肺炎时，如果分离株的MIC处于中介水平，确实有令人担忧的理由，但有证据表明这类患者的预后并不会更差[286–288]。与其他被定义为对所选抗生素敏感性为中介的微生物一样，如果在给予适当剂量和疗程的抗生素后，临床症状仍未改善，就应考虑更换抗生素治疗方案。

推荐依据

有证据表明，万古霉素和利奈唑胺大致相当，且没有任何替代药物或方案明显优于万古霉素或利奈唑胺；此外，替代方案可能更具危害性。基于这些观察结果，指南专家组高度确信，使用万古霉素或利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的获益风险比高于替代方案的获益风险比。

虽然使用绝对风险差异指标未发现万古霉素和利奈唑胺在肾毒性风险上存在差异，但与利奈唑胺相比，万古霉素的肾毒性相对风险（RR）有所增加。约半数随机研究未采用双盲法，这可能导致在肾毒性方面出现确认偏倚，而这种偏倚可能对利奈唑胺更为有利。需要注意的是，不同研究对肾毒性的定义各不相同，且这两种抗生素在严重不良事件发生率或治疗中断需求方面并无差异。尽管如此，根据观察性证据，万古霉素与利奈唑胺的选择可能取决于血细胞计数、5-羟色胺再摄取抑制剂的合并用药情况、肾功能及成本等因素。专家小组认同先前的共识性建议，即治疗肺炎患者时，万古霉素的谷浓度应达到15–20 mg/L[289</b0]，不过该小组并未系统回顾相关证据。

十六、对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，应使用哪种抗生素进行治疗？

建议

• 1. 对于因铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议根据抗菌药物敏感性试验结果选择用于确定性治疗（而非经验性治疗）的抗生素（强烈推荐，低质量证据）。

• 2. 对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议避免使用氨基糖苷类单药治疗（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：在广泛耐药菌高发的环境中，常规抗菌药物敏感性测试应包括评估铜绿假单胞菌分离株对多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）的敏感性。

证据摘要

我们的系统评价未发现任何比较抗生素方案用于治疗铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者的随机对照试验（RCTs）。因此，专家组考虑了两方面的证据：一是比较任何病原体引起的HAP/VAP患者所用抗生素方案的随机试验证据，二是针对铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP患者的亚组分析证据。

关于比较由任何病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者的抗生素方案的研究，一项对41项随机试验的系统综述发现，没有任何特定的抗菌方案在降低死亡率和治疗失败率方面比其他方案更有效[290]；33项随机试验发现，没有任何特定的抗菌方案在改善各种临床结局方面比其他方案更具优势[155–183，229，291–293]。专家组对将这些估计效果应用于该临床问题的信心较低，因为这些效果来自受偏倚风险（即许多试验未设盲）和间接性（即该问题专门针对由铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP患者，但这些研究是在由任何病原体引起的HAP/VAP患者中进行的）限制的随机试验。

由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者中，抗生素耐药性的发生率较高。一项针对314例由铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关性肺炎患者的观察性研究确定，在铜绿假单胞菌分离株中，敏感株、多重耐药株和广泛耐药株分别占54%、32%和14%[294]。在另一项针对91例由铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关性肺炎发作的观察性研究中，发现敏感株、多重耐药株和广泛耐药株在铜绿假单胞菌分离株中分别占34%、20%和46%[295]。抗生素耐药性与ICU住院时间延长相关，但与HAP/VAP的死亡率或复发率无关；然而，已发表的证据普遍存在统计效力不足的问题[294]。HAP/VAP的死亡率与疾病严重程度的相关性比与抗生素耐药性的相关性更密切[296]。

关于对铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者进行亚组分析的研究，或许通过分别考量每类抗生素能最好地理解相关证据。对36项随机对照试验（RCT）的综述证实，由于在特定抗生素类别内缺乏对比研究，或缺乏针对氟喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素中铜绿假单胞菌亚组的具体数据，仅能对碳青霉烯类抗生素进行此类分析。

多利培南：已确定三项随机试验，在铜绿假单胞菌感染患者亚组中比较了多利培南与其他抗生素方案[157,158,179]。对照药物为亚胺培南[157,158]或哌拉西林-他唑巴坦[179]。我们对亚组分析进行汇总后发现，在死亡率（28%对21%；相对危险度1.07；95%置信区间0.49-2.35）和治疗失败率（45%对63%；相对危险度0.76；95%置信区间0.40-1.42）方面，多利培南与其他方案之间无显著差异。专家组对这些估计效果的信心极低，因为它们来自受偏倚风险（即许多试验未设盲）、不一致性（即异质性I²检验>25%）和不精确性（即事件数量少且置信区间宽）限制的随机试验。此外，由于多利培南与铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关性肺炎患者死亡风险增加相关，美国食品药品监督管理局最近修改了多利培南的标签[297]。

亚胺培南：我们确定了一项已发表的系统综述，该综述纳入了20项随机试验，比较了亚胺培南与其他抗生素在铜绿假单胞菌感染患者中的疗效[298]。接受亚胺培南治疗的患者的临床治愈率（45%对75%；相对危险度0.60；95%置信区间0.48-0.75）和微生物学治愈率（48%对53%；相对危险度0.91；95%置信区间0.73-1.13）均低于接受其他抗生素治疗的患者。在接受亚胺培南治疗的患者中，抗生素耐药率从15%上升至39%；而在接受其他抗生素治疗的患者中，抗生素耐药率从2.5%上升至22%。专家组对这些估计效应的置信度较低，因为它们来自存在偏倚风险（即许多试验未设盲）和不精确性（即事件数量少）限制的随机试验。

其他碳青霉烯类药物：我们发现了一项已发表的系统综述，该综述纳入了12项随机试验，在铜绿假单胞菌感染患者中比较了碳青霉烯类药物（单独使用或与氨基糖苷类药物联合使用）与其他抗生素的疗效[299]。大多数试验将碳青霉烯类药物与氟喹诺酮类药物或β-内酰胺类药物进行了比较。我们的荟萃分析发现，接受碳青霉烯类药物治疗的患者治疗成功率更低（6项随机试验：比值比为0.42；95%置信区间为0.22-0.82）[159,161,169,183,300,301]，根除率更低（7项随机试验：比值比为0.50；95%置信区间为0.24-0.89）[159,161,169,173,183,299,300]，而抗生素耐药发生率更高（4项随机试验：比值比为5.17；95%置信区间为1.96-13.65）[173,291,293,301]。当使用的碳青霉烯类药物为美罗培南时，不存在根除率较低的情况（3项随机试验：比值比为1.10；95%置信区间为0.39-3.14）[159,161,300]。专家组对这些估计效应的置信度非常低，因为它们来自受偏倚风险（即许多试验未设盲）、不一致性（即异质性的I²检验值低）和不精确性（即事件数量少）限制的随机试验。厄他培南对铜绿假单胞菌无活性或活性有限，因此不推荐用于治疗由该菌引起的肺炎。

氨基糖苷类：我们的系统综述未发现近期有比较氨基糖苷类单药疗法与其他抗菌方案治疗医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的试验，因此，没有关于此类疗法对铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）所致HAP/VAP患者疗效的数据。

建议的理论依据

证据综合未能确定一种在疗效更优或危害更小方面明显优于其他药物的抗假单胞菌药物。因此，专家组未就确诊为铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者推荐首选抗生素方案。上述部分结果表明，亚胺培南的疗效可能不如其他方案（即治愈率较低）；然而，专家组对这些结果的信心极低，因此不愿建议不使用该药物。

专家组认识到，多达三分之二的由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者存在抗生素耐药性，且抗生素耐药性的流行程度差异很大。这种差异性是专家组一致认为抗生素选择应基于 antimicrobial susceptibility 检测的主要原因。这种方法的好处包括确保患者接受的抗生素对病原体有活性，而缺点则是与检测相关的成本、负担和延迟。尽管证据质量较低，但该建议仍然是强有力的，因为专家组一致认为，避免无效治疗（即可能造成伤害而无益处）的重要性远远超过了抗生素敏感性检测的成本、负担和时间。

氨基糖苷类药物是唯一的例外，对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP），专家小组未就特定抗生素类别给出支持或反对的建议。专家小组选择反对氨基糖苷类药物单药治疗，原因有二。首先，氨基糖苷类药物在肺部的穿透力较差；因此，需要较高的血清峰浓度才能在肺泡中达到具有微生物活性的浓度，这会增加肾毒性和耳毒性的风险[266, 302, 303]。研究发现，尽管铜绿假单胞菌肺部感染患者的血清中氨基糖苷类药物浓度达到治疗水平，但在其支气管分泌物中未检测到抗假单胞菌活性[304]。其次，缺乏评估氨基糖苷类药物单药治疗在HAP/VAP中疗效的研究。

偶尔，常规的抗菌药物敏感性测试会发现没有任何抗生素对铜绿假单胞菌有效。静脉注射多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）[305–310]可能是治疗此类广泛耐药的铜绿假单胞菌[184]的一种选择。因此，专家组一致认为，在广泛耐药菌高发的环境中，应对假单胞菌分离株常规进行多粘菌素敏感性评估。

研究需求

目前缺乏纳入由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者并比较抗生素方案的试验，而纳入任何病原体引起的HAP/VAP患者的试验所进行的亚组分析，因亚组样本量小而受到限制。迫切需要开展多中心试验，纳入由铜绿假单胞菌引起的HAP/VAP患者，进而评估各种抗生素方案的利弊。此类试验应将死亡率、治疗失败、副作用和抗生素耐药性作为结局指标进行测量，并应控制诸如疾病严重程度、菌血症、器官衰竭和氨基糖苷类药物使用等变量。

十七、对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，应采用单药治疗还是联合治疗？

建议

• 1. 对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，若未出现感染性休克或死亡高风险，且已知抗生素敏感性试验结果，我们建议采用对分离菌敏感的单一抗生素进行治疗，而非联合治疗（强烈推荐，低质量证据）。

• 2. 对于因铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，当已知抗生素敏感性试验结果时，若患者仍处于感染性休克或死亡风险较高，我们建议采用两种对分离菌敏感的抗生素联合治疗，而非单药治疗（弱推荐，极低质量证据）。

• 3. 对于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们不建议采用氨基糖苷类药物单药治疗（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：在元回归分析中，高死亡风险定义为死亡率＞25%；低死亡风险定义为死亡率＜15%。对于在已知抗菌药物敏感性后感染性休克得到缓解的患者，不建议继续联合治疗。

证据摘要

我们的系统综述确定了1篇已发表的系统综述[290]和7项随机试验[159、161、162、170、171、181、311]，这些研究比较了单一疗法与联合疗法在治疗由任何病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）中的效果。已发表的系统综述纳入了41项随机试验（7015名患者）[290]。由铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）引起的HAP/VAP占病例的13.8%。我们对报告死亡率的试验进行的荟萃分析表明，联合疗法并不比单一疗法更具优势（相对风险RR为0.94；95%置信区间CI为0.76–1.16）；同样，对报告治疗失败率的试验进行的荟萃分析显示，联合疗法与单一疗法相比，并未降低治疗失败率。在这7项随机试验中，有5项试验发现，接受联合疗法和单一疗法的患者具有相似的临床结局，根据不同研究，这些结局包括死亡率、临床治疗成功率、微生物学治疗成功率以及重症监护病房（ICU）和住院时间[159、161、162、170、171、181、311]。然而，有两项试验表明，接受碳青霉烯类单一疗法的患者结局优于接受联合疗法的患者[159、161]。这些试验结果的差异可能归因于碳青霉烯类药物的广谱性，以及含氨基糖苷类的联合疗法导致的肾毒性增加。

综上所述，系统评价和大多数随机试验所提供的疗效信息极为相似，均未发现单药治疗与联合治疗在死亡率、治疗失败率、ICU及住院时间、机械通气持续时间以及耐药菌获得方面存在差异。专家小组对这些估计适用于该临床问题的信心较低，原因在于存在偏倚风险（许多试验未设盲），且这些试验纳入的是由任何病原体引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者。后者导致了研究人群的间接性，因为该临床问题针对的是由铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）引起的HAP/VAP患者，而试验人群中仅有6%–23%是由铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）引起的HAP/VAP患者。专家小组还意识到其他局限性，但认为这些局限性尚不足以严重到需要进一步降低证据质量，其中包括大多数研究是在十多年前开展的，且抗菌药物往往并非唯一的自变量，因为治疗持续时间也存在差异。

更直接的证据（即专门评估因铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者的研究）来自两项观察性研究[312, 313]。第一项是一项多中心观察性研究，纳入了183例由铜绿假单胞菌引起的呼吸机相关性肺炎病例[312]。不恰当的经验性治疗与死亡率增加相关（调整后的风险比[HR]为1.85；95%置信区间为1.07–3.10），而初始使用联合治疗降低了不恰当治疗的可能性。然而，当排除接受不恰当经验性治疗的患者后，接受单药治疗和联合治疗作为确定性治疗的患者死亡率相似（23.1%对33.2%；调整后的风险比为0.90；95%置信区间为0.50–1.63）。第二项是一项单中心观察性研究，连续纳入了100例铜绿假单胞菌菌血症肺炎患者[313]。该研究发现，菌血症发生时无感染性休克（比值比为0.07；95%置信区间为0.01–0.49）以及接受充分的联合治疗（比值比为0.05；95%置信区间为0.01–0.34）与28天全因死亡率降低相关。

观察性研究表明，联合疗法对初始经验性治疗有益；然而，一旦明确了抗生素敏感性，接受单药治疗或联合疗法进行确定性治疗的患者在结局方面并无差异。尽管如此，一部分患有铜绿假单胞菌肺炎并发感染性休克的患者可能会从联合疗法中获益[313, 314]。专家组对这些效果的信心较低，因为它们是基于观察性研究得出的。

感染性休克：专家组寻找了更多证据，以证明感染性休克患者可能从联合治疗中获益，为此研究了由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎之外的其他原因导致的感染性休克患者的相关证据。所确定的研究结果不一致。一项对64项随机和半随机试验（7586例培养阳性细菌性感染性休克患者）的荟萃分析，比较了住院脓毒症患者接受β-内酰胺单药治疗与β-内酰胺联合氨基糖苷类药物治疗的效果，结果表明，无论试验组是否使用相同的β-内酰胺类药物（相对危险度1.01；95%置信区间0.75-1.35）还是不同的β-内酰胺类药物（相对危险度0.85；95%置信区间0.71-1.01），死亡率均无差异[315]。相比之下，一项倾向匹配分析（2446例患者）发现，早期联合治疗与感染性休克患者死亡率降低相关[314]。

结果不一致的一个潜在原因是，这些研究没有制定特定标准来界定患者是否患有感染性休克。有可能是因为研究纳入了病情较轻的患者，从而稀释了联合治疗的益处。一项对随机试验和观察性研究的荟萃分析支持了这一点，该分析发现，联合抗菌治疗仅能降低患有严重脓毒症或感染性休克且死亡风险较高的患者的死亡率（在占研究人群36%的肺炎所致脓毒症患者中，死亡率分别为31%和41%；风险比为0.71；95%置信区间为0.57–0.89），而对低风险患者可能会产生有害影响[316]。

指南小组对以下内容的信心极低：在因铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）导致的脓毒症或感染性休克患者中，来自任何原因引起的脓毒症和感染性休克研究中关于单药治疗和联合治疗的估计效果是准确的。这是因为大部分证据基础是观察性的，且结果既不一致又具有间接性（问题针对的是由铜绿假单胞菌肺炎引起的感染性休克患者，但证据来自任何原因引起的感染性休克患者）。为与上述方法保持一致，小组未因研究的年代[317]或抗生素治疗持续时间的变异性而进一步降低证据质量。

菌血症：根据一项对709例铜绿假单胞菌菌血症发作的观察性研究，约20%的铜绿假单胞菌菌血症患者会发展为感染性休克，而发生感染性休克的患者死亡风险更高（比值比为6.6；95%置信区间为4.0-10.0）[318]。鉴于休克与菌血症之间存在密切关系，专家组还寻找了更多证据，以证明菌血症患者可能从联合治疗中获益，其参考的证据来自于由铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎以外的其他来源导致菌血症的患者。

2004年的一项初步荟萃分析比较了联合抗菌治疗与单药治疗铜绿假单胞菌菌血症的效果，结果显示联合抗菌治疗具有降低死亡率的益处（比值比为0.50；95%置信区间为0.32–0.79）[319]。然而，近期的多项研究并未证实这一发现。三项纳入了更多近期研究的荟萃分析，对比了联合治疗与单药治疗在铜绿假单胞菌菌血症患者确定性治疗中的应用，发现全因死亡率无差异[320–322]。其中规模最大的单项研究是一项观察性研究的事后分析，该研究对593例发生单次铜绿假单胞菌菌血症的患者进行了单药治疗与联合治疗的比较，结果表明，与单药治疗相比，联合治疗并未降低30天死亡风险（校正后的风险比为1.34；95%置信区间为0.73–2.47）[323]。初步荟萃分析与后续研究结果存在差异，一个可能的解释是，初步荟萃分析中的许多研究纳入了接受氨基糖苷类单药治疗的患者。

指南专家组对这些研究中单一疗法和联合疗法的估计效果适用于因医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）导致的铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）菌血症患者这一点的信心极低。信心极低的原因是，很大一部分证据基础来自观察性研究，且结果不一致，同时还存在人群的间接性（问题针对的是因铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）肺炎导致感染性休克和菌血症的重症患者，但证据来自病情严重程度未明确且铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）菌血症来源不明的患者）。

建议的理论依据

证据综合分析发现，在作为确定性治疗（即抗生素敏感性结果明确后的治疗）时，单药治疗和联合治疗在死亡率、治疗失败率、ICU及住院时长、机械通气持续时间以及耐药菌获得方面的效果并无差异，无论这些结果来自纳入铜绿假单胞菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者的观察性研究，还是纳入任何病原体导致的HAP/VAP患者的随机试验的荟萃分析。专家组强烈认为，在没有任何可证明的获益的情况下，额外使用一种抗生素的成本和潜在副作用并不合理。因此，尽管证据质量较低，该推荐意见仍具有较强的力度。

然而，存在一个重要的例外情况。专家小组认为，对于患有铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）且伴有感染性休克或高死亡风险的患者，联合疗法作为确定性治疗是有必要的。这一决定基于相关证据，即联合疗法与并发感染性休克的肺炎患者死亡率降低相关。专家小组一致认为，降低死亡率的可能性超过了额外抗生素带来的附加成本、不便以及可能的副作用。对患者而言，该建议的潜在益处似乎比潜在弊端更为重要。

专家组建议不将氨基糖苷类单药治疗作为确定性治疗，原因有二。首先，氨基糖苷类药物在肺部的穿透力较差；因此，需要较高的血清峰浓度才能在肺泡中达到具有微生物活性的浓度，这会增加肾毒性和耳毒性的风险[266，302，303]。研究发现，尽管铜绿假单胞菌肺部感染患者的血清中氨基糖苷类药物浓度达到治疗水平，但在其支气管分泌物中未检测到抗假单胞菌活性[304]。其次，缺乏评估氨基糖苷类单药治疗在医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）中疗效的研究。鉴于缺乏实证证据，该建议是基于委员会的集体临床经验得出的。

研究需求

联合疗法在感染性休克患者中可能带来的益处是基于对任何原因引起的感染性休克的研究得出的。这些发现需要通过针对铜绿假单胞菌肺炎引起的感染性休克患者的随机试验来证实。此类试验的结局应包括死亡率、治疗失败率、ICU住院时间、总住院时间、副作用以及抗生素耐药性的产生情况。

十八、对于产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性杆菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，应使用哪种抗生素进行治疗？

建议

• 1. 对于由产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性杆菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们建议根据抗菌药物敏感性试验结果和患者的具体因素来选择确定性（而非经验性）治疗的抗生素（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：选择抗菌药物时应考虑的患者特异性因素包括过敏反应和可能增加副作用风险的合并症。

证据摘要

由产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的抗生素对比数据极为有限。目前没有专门纳入由产ESBL的革兰氏阴性菌导致的HAP/VAP患者的随机试验或观察性研究；此外，纳入由任何病原体引起的HAP/VAP患者的试验中，由产ESBL的革兰氏阴性菌导致的病例数量不足，无法进行亚组分析[291，324–326]。

现有的唯一证据是一些病例系列，这些病例系列描述了第三代头孢菌素在治疗产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）病原体时的失败情况[327，328]。由于缺乏任何随机试验或观察性研究，指南小组依靠这些病例系列及其集体临床经验来制定判断，这构成了极低质量的证据。

推荐依据

我们的证据综合未能确定在治疗产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）革兰氏阴性杆菌所致医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）时，有哪种药物明显优于其他药物。因此，专家组未针对确诊为产ESBL革兰氏阴性杆菌引起的HAP/VAP患者推荐首选抗生素方案。专家组意识到，鉴于一些病例系列描述了第三代头孢菌素治疗失败的情况，碳青霉烯类药物有时被视为治疗此类感染的首选药物。最近的一项研究倾向于使用碳青霉烯类药物，但也表明使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂可能有益[329]，另一项研究则指出，如果最低抑菌浓度（MICs）在敏感范围内，头孢吡肟或哌拉西林-他唑巴坦均可用于治疗ESBL感染[330]。然而，专家组对这些数据的信心极低，因此不愿将这些系列研究作为推荐使用碳青霉烯类药物或不推荐使用头孢菌素类药物或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂的依据。

专家组一致认为，抗菌药物敏感性试验能为抗生素的选择提供最佳信息。不过，专家组也意识到，这类试验往往会给临床医生提供多种选择，因此一致认为还应考虑患者的具体因素，如过敏情况和合并症。尽管证据质量极低，但该建议的力度仍然很强，因为专家组认为，确定有效的治疗方法的重要性远远超过了抗菌药物敏感性试验所需的成本、负担和时间。值得注意的是，临床和实验室标准协会已不再推荐特定的超广谱β-内酰胺酶检测；因此，当怀疑存在超广谱β-内酰胺酶表型时，本建议同样适用。

研究需求

目前迫切需要开展研究，比较不同抗生素方案在治疗产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）革兰氏阴性杆菌所致肺炎中的效果。相关的临床结局包括死亡率、治疗失败率、重症监护病房（ICU）住院时间和总住院时间、获得性抗生素耐药性以及不良反应。

十九、应使用哪种抗生素治疗由鲍曼不动杆菌属引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者？

建议

• 1. 对于由不动杆菌属引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，如果分离株对碳青霉烯类或氨苄西林/舒巴坦敏感，我们建议使用其中一种药物进行治疗（弱推荐，低质量证据）。

• 2. 对于由仅对多粘菌素敏感的不动杆菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们推荐静脉使用多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）（强烈推荐，低质量证据）</b1，并建议联合吸入粘菌素（弱推荐，低质量证据）</b2。

• 3. 对于由仅对粘菌素敏感的不动杆菌引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议不联合使用利福平（弱推荐，中等质量证据）。

• 4. 对于由不动杆菌属引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们不建议使用替加环素（强烈推荐，低质量证据）。

  价值观与偏好：这些建议相对更重视避免因联合使用利福平与黏菌素而产生的潜在不良反应，而非提高微生物根除率，因为根除率与临床结局的改善并无关联。

  备注：为确定性（非经验性）治疗选择合适的抗生素需要进行抗菌药物敏感性测试。

证据摘要

我们的系统评价确定了6项随机试验[155，259，331–334]和6项观察性研究[256，257，261，335–337]，这些研究评估了特定抗生素对鲍曼不动杆菌属引起的重症VAP/HAP患者临床结局的影响。研究发现，当标准剂量的氨苄西林-舒巴坦与亚胺培南[335]、静脉黏菌素[332]或高剂量氨苄西林-舒巴坦[333]比较时，或亚胺培南与静脉黏菌素[337]比较时，在死亡率、ICU住院时间或临床反应方面均无差异。相反，一项试验发现，与亚胺培南相比，替加环素降低了临床治愈率[155]；一项观察性研究表明，基于替加环素的治疗与基于黏菌素的治疗相比，死亡率更高，尽管后者与更多的肾毒性相关[336]。专家组对这些研究的估计效果能否准确反映鲍曼不动杆菌属引起的HAP/VAP患者的效果信心较低，因为这些估计来自观察性研究以及存在偏倚风险（即部分研究未设盲）和人群间接性（即研究问题针对的是鲍曼不动杆菌属引起的HAP/VAP患者，但研究纳入的是多种革兰氏阴性杆菌引起的HAP/VAP患者）的随机试验。关于多粘菌素B治疗HAP/VAP的证据正在增多，但也受限于低质量证据[305–308，338]。

也有研究对辅助治疗进行了探讨。两项观察性研究[257, 261]表明，雾化黏菌素联合静脉注射黏菌素相较于单独静脉注射黏菌素，临床应答率更高，不过在死亡率方面未观察到显著差异。相反，在两项随机试验中，静脉注射黏菌素时加用利福平并未改善死亡率等临床结局（尽管它提高了微生物清除率）[331, 334]。一项随机试验显示，在除黏菌素之外的静脉用抗生素中加用雾化黏菌素，死亡率未发生变化[259]。基于上述相同原因，专家小组对这些估计效应中的大多数都信心不足；但对于加用利福平的估计效应，专家小组有中等程度的信心，因为这些效应来自两项存在偏倚风险的随机试验。

建议的理论依据

有证据表明，碳青霉烯类药物（包括亚胺培南）、氨苄西林-舒巴坦和黏菌素在治疗通过抗菌药物敏感性试验确定对这些药物敏感的不动杆菌属时效果相当。指南小组一致认为，碳青霉烯类药物和氨苄西林-舒巴坦是首选，因为它们的副作用更少；而黏菌素应保留用于仅对黏菌素敏感的不动杆菌属，这是由于黏菌素治疗存在肾毒性风险。尽管证据质量较低，但对于仅对黏菌素敏感的不动杆菌属，使用黏菌素进行治疗这一建议仍然很有说服力，因为对于这类患者，没有其他治疗选择，因此黏菌素治疗可能会挽救生命。

指南小组详细讨论了辅助疗法的使用。辅助雾化黏菌素改善了临床结局且未增加伤害；小组一致认为，这种疗法的额外益处超过了其额外负担和成本，因此决定推荐辅助雾化黏菌素。相比之下，辅助利福平并未改善结局，因此不被推荐，因为其负担、成本和风险明显超过了益处。

最后，证据综合表明，与其他几种疗法相比，当前替加环素的标签剂量会恶化临床结局。尽管证据质量较低，专家小组仍强烈建议不使用替加环素，其目的是强调避免使用可能有害的疗法的重要性，尤其是在存在替代选择的情况下。

研究需求

迫切需要开展比较各种抗生素方案治疗鲍曼不动杆菌（Acinetobacter）所致肺炎的研究。相关的临床结局包括死亡率、治疗失败率、ICU及住院时长、获得性抗生素耐药性以及副作用。

XX. 对于由碳青霉烯类耐药病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，应使用哪种抗生素进行治疗？

建议

• 1. 对于由仅对多粘菌素敏感的碳青霉烯类耐药病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们推荐静脉使用多粘菌素（粘菌素或多粘菌素B）（强烈推荐，中等质量证据），并建议辅助使用吸入性粘菌素（弱推荐，低质量证据）。

  价值和偏好：这些建议高度重视实现临床治愈和生存；他们对负担和成本的重视较低。

  备注：与吸入性多粘菌素B相比，吸入性粘菌素可能具有潜在的药代动力学优势，基于对照研究的临床证据也表明，吸入性粘菌素可能与更好的临床结局相关。吸入性多粘菌素B的临床证据大多来自轶事和非对照研究，因此我们不建议使用吸入性多粘菌素B。吸入用粘菌素与无菌水混合后应立即给药。美国食品药品监督管理局（FDA）提出这一建议是因为有报告称，一名囊性纤维化患者在使用预混合的粘菌素制剂治疗后死亡[3]。与静脉注射粘菌素相比，静脉注射多粘菌素B可能具有潜在的药代动力学优势，但在医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中缺乏临床数据。

证据摘要

我们的系统综述确定了5项与该临床问题相关的观察性研究[256、257、261、339、340]和4项随机试验[259、331、332、334]。在大多数研究中，鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）是唯一的病原体或主要病原体，且大多数研究以静脉注射黏菌素单药治疗作为对照。

大多数研究的抗生素在静脉给药时具有相似的效果。一项将患者随机分配接受氨苄西林-舒巴坦或静脉黏菌素治疗的试验发现，两组在死亡率或临床反应方面没有差异[332]。一项观察性研究同样比较了静脉黏菌素联合舒巴坦与单独静脉黏菌素的效果，发现两者在临床反应或微生物学反应上没有差异[340]。两项比较利福平联合静脉黏菌素与单独静脉黏菌素的随机试验发现，两组在死亡率、临床反应或住院时间方面没有差异[331，334]。

相比之下，在静脉注射多粘菌素的基础上添加吸入性多粘菌素似乎是有益的。三项观察性研究[256、257、261]和一项随机试验[259]评估了吸入性与静脉注射多粘菌素联合治疗的效果。我们对这4项研究的荟萃分析显示，与静脉注射多粘菌素单药治疗相比，辅助吸入性多粘菌素联合静脉注射多粘菌素的临床治愈率有所提高（相对危险度为1.29；95%置信区间为1.11–1.51），且死亡率有降低的趋势（相对危险度为0.75；95%置信区间为0.52–1.09）。值得注意的是，有一项研究因耐碳青霉烯类感染在两个研究组间分布不均，且近50%的患者可能存在碳青霉烯类敏感感染，被认为存在高偏倚风险，在排除该研究后，我们重复进行了荟萃分析[257]。重复的荟萃分析发现，在临床治愈率方面，吸入性联合静脉注射多粘菌素治疗仍优于静脉注射多粘菌素单药治疗（相对危险度为1.28；95%置信区间为1.07–1.55）。吸入性多粘菌素与肾毒性、支气管痉挛或神经毒性无关，不过不同研究并未系统评估这一结果。有一项研究探讨了吸入性多粘菌素导致耐药菌株产生的风险，未发现此类病例[256]。

肾毒性是静脉注射多粘菌素E最常见的副作用。在3项研究中，多粘菌素E相关肾毒性的发生率为19%至33%[256，261，332]。在治疗危重症患者时，这种程度的肾功能障碍可能无法避免。事实上，一项元回归分析显示，与使用更传统药物治疗的患者相比，使用多粘菌素E治疗的呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的肾毒性发生率并无差异[184]。联合吸入多粘菌素E并不会增加肾损伤或多粘菌素E耐药性感染出现的风险。仅在自主呼吸的患者中发现了鲍曼不动杆菌对吸入性多粘菌素E产生耐药性的情况，这可能是因为与机械通气患者相比，这些患者气道中的药物浓度显著更低[341]。 关于静脉注射多粘菌素E或多粘菌素B的给药频率、每日总剂量以及是否应给予负荷剂量的建议仍在不断发展中，且超出了本指南的范围，但表3（见第十部分）中给出了一项建议。这些问题应在重症监护药师的协助下解决。吸入性多粘菌素E的使用也存在类似问题，其剂量和给药方法均未标准化。关于多粘菌素B用于治疗医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）的证据正在增多，但也受到低质量证据的限制[305–308，338]。

专家组对大多数抗生素方案之间无差异这一结论有中等程度的信心，因为该结论来自随机试验，而这些试验存在干预措施的间接性（即黏菌素的剂量差异很大）。相比之下，专家组对吸入联合静脉注射黏菌素与单独静脉注射黏菌素的预估效果信心较低，这是因为这些效果来自具有干预措施间接性的观察性研究，以及存在偏倚风险（缺乏盲法）和不精确性（死亡率结果的置信区间较宽）的随机试验。

推荐依据

静脉注射粘菌素或多粘菌素B是治疗由碳青霉烯耐药病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）的标准疗法，因为这类病原体通常在体外仅对多粘菌素类抗生素敏感。我们的系统综述未发现效果优于静脉注射粘菌素的替代抗生素方案；专家组认为，在明确证明某种替代抗菌方案更有益或危害更小之前，静脉注射多粘菌素应仍是首选疗法，目前相关临床经验正日益丰富。

专家组一致认为，对于大多数由碳青霉烯类耐药病原体引起的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，吸入性粘菌素联合静脉注射粘菌素或多粘菌素B治疗的益处大于其弊端。专家组所考虑的益处包括临床治愈率的提高以及死亡率降低的趋势，而弊端则包括潜在危害（即肾毒性、粘菌素耐药性的产生以及其他不太严重的副作用）、治疗负担的增加和治疗成本的上升。

治疗时长

XXI. 呼吸机相关性肺炎患者应接受7天还是8-15天的抗生素治疗？

建议

• 1. 对于呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，我们推荐7天的抗菌药物疗程，而非更长的疗程（强烈推荐，中等质量证据）。

  备注：根据临床、放射学和实验室参数的改善速度，有时可能需要缩短或延长抗生素的使用 duration。

证据摘要

我们确定了2项已发表的关于随机试验的系统评价[342，343]和1项观察性研究[344]，这些研究比较了呼吸机相关性肺炎（VAP）的短疗程抗生素治疗与长疗程抗生素治疗。

一项系统综述[342]纳入了6项随机试验[120、158、345-348]，这些试验招募了508例医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，并对固定疗程的抗生素治疗进行了比较。几乎所有患者均为呼吸机相关性肺炎（VAP），而非医院获得性肺炎（HAP）。与长疗程抗生素（即10-15天）相比，短疗程抗生素（即7-8天）增加了28天无抗生素日（平均差异为4.02天，95%置信区间为2.26-5.78天），并减少了由多重耐药（MDR）病原体引起的复发性VAP（42.1% vs 62.3%；比值比为0.44，95%置信区间为0.21-0.95）。在死亡率、复发性肺炎、治疗失败、住院时间或机械通气持续时间方面，两组之间没有差异。在由非发酵葡萄糖的革兰氏阴性杆菌（包括假单胞菌和不动杆菌）引起的VAP患者亚组中（占患者的33%），短疗程抗生素与反复感染相关（比值比为2.18，95%置信区间为1.14-4.16），但在其他方面没有差异。

另一项系统评价[343]同样纳入了4项随机试验[345, 346, 348]，这些试验招募了883例呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，比较了短疗程抗生素方案（即7-8天）与长疗程方案（即10-15天）的效果。短疗程方案增加了无抗生素使用日，但在死亡率、复发性肺炎、无呼吸机使用日、机械通气持续时间或ICU住院时间方面没有差异。

我们利用已发表的系统综述中包含的试验以及这些试验作者提供的数据，进行了自己的荟萃分析。我们还发现，在死亡率、临床治愈率和肺炎复发率方面，短疗程抗生素方案（即7-8天）与长疗程方案（即10-15天）之间没有差异。值得注意的是，我们对由非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）的特定亚群进行了分析，结果显示肺炎复发率（比值比为1.42；95%置信区间为0.66-3.04；P=0.37）和死亡率（比值比为0.94；95%置信区间为0.56-1.59；P=0.83）均无差异。

这项观察性研究纳入了由非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌引起的呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，其中包括27名接受抗生素治疗3-8天的患者和127名接受抗生素治疗≥9天的患者。接受短疗程抗生素治疗的患者与接受长疗程抗生素治疗的患者在死亡率或复发率方面没有差异[344]。

综上所述，证据表明，短期抗生素疗程可减少抗生素暴露以及由多重耐药菌引起的复发性肺炎。其他临床结局（如死亡率）似乎不受抗生素治疗持续时间的影响，但短期疗程除外。在以往的一些研究中，短期疗程与由非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌引起的初始呼吸机相关性肺炎复发有关，但在我们更新的荟萃分析中并未发现这种关联。专家组对这些结果的信心为中等，这反映出它们来自存在偏倚风险的随机试验的荟萃分析。偏倚风险源于许多试验未采用盲法，且复发情况是在30天时进行评估的，这使得试验的短期疗程组有更多时间出现复发，可能使研究结果偏向于支持长期抗生素疗程。此外，还存在间接性问题：研究问题针对的是所有呼吸机相关性肺炎患者，但规模最大的试验排除了早期呼吸机相关性肺炎患者。

推荐依据

短疗程抗生素方案的理想结果是，在不增加疾病复发或死亡率的情况下，减少抗生素暴露和抗生素耐药性。减少抗生素暴露几乎肯定能降低成本和减少副作用。短疗程抗生素方案的不良后果是，偶尔会在需要抗生素的患者中停用抗生素，导致呼吸机相关性肺炎（VAP）复发。有证据表明，这种情况非常罕见，因此，专家组高度确信短疗程抗生素方案的益处大于危害，因此建议呼吸机相关性肺炎患者使用抗生素7天，而非8-15天。

专家组考虑了是否需要为非发酵葡萄糖革兰氏阴性杆菌所致呼吸机相关性肺炎（VAP）患者单独制定推荐意见，因为既往有证据表明，接受短疗程抗生素治疗的此类患者，其复发率可能会升高。专家组一致认为，无需给出不同的推荐意见，原因如下：即便复发率有小幅上升，死亡率和临床治愈率似乎也未受影响；此外，关于复发的证据来自亚组分析，而这些分析存在重要局限性。这些局限性包括以下所有方面：由于评估复发的时间段不同，可能存在偏向长疗程治疗的潜在偏倚；由于持续培养出定植菌，可能将第二次VAP发作错误地视为复发；许多研究将肺部及其他器官部位（如泌尿道感染）的二重感染报告为复发；已知肺部浸润影在影像学检查中会持续存在，且滞后于临床缓解，这会导致对新发或复发性肺炎的错误判断；同时，进行了多项亚组分析，这增加了多重假设检验的可能性。

XXII. 医院获得性肺炎（非呼吸机相关性肺炎）的最佳抗生素治疗疗程是多久？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎（HAP）患者，我们建议进行7天的抗菌治疗（强烈推荐，证据质量极低）。

  备注：根据临床、放射学和实验室参数的改善速度，有时可能需要缩短或延长抗生素的使用 duration。

证据摘要

指南小组未发现任何研究提供了可用于比较医院获得性肺炎（HAP）短期与长期抗生素治疗的数据；然而，已有关于呼吸机相关性肺炎（VAP）治疗持续时间的研究。与长期抗生素疗程（即10-15天）相比，短期抗生素疗程（即7-8天）增加了28天的无抗生素天数（平均差异为4.02天；95%置信区间为2.26-5.78天），并减少了由多重耐药病原体引起的复发性VAP（42.1%对62.3%；比值比为0.44；95%置信区间为0.21-0.95）。在死亡率、复发性肺炎、治疗失败、住院时间或机械通气持续时间方面，两者没有差异。在由非发酵葡萄糖的革兰氏阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌和不动杆菌）引起的VAP患者亚组中（占患者的33%），短期抗生素疗程与复发相关（41.8%对24.7%；比值比为2.18；95%置信区间为1.14-4.16），但未发现死亡率或其他临床差异[342, 345-347]。复发风险增加可能部分源于对复发时间的定义所产生的偏倚。最近更多的证据比较了短期与长期抗生素治疗，发现两者在死亡率、复发性肺炎、治疗失败、住院时间或机械通气持续时间方面没有差异（见第二十一节）。

推荐依据

由于缺乏比较医院获得性肺炎（HAP）患者短期与长期抗生素治疗的研究，指南小组使用了呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的证据来为其判断提供依据。有证据表明，≤7天的抗生素治疗不会降低抗生素治疗的益处；然而，较短的治疗持续时间几乎肯定会减少与抗生素相关的副作用、艰难梭菌结肠炎、抗生素耐药性的产生以及成本。鉴于较短治疗持续时间的这些潜在益处且无已知危害，小组决定经验性抗生素治疗的疗程应≤7天。这一建议力度较强，反映出小组认为，若没有证据表明某种治疗有益，就应避免使用可能有害且成本高昂的治疗方法，这一点至关重要。

指南专家组一致认为，对于痰培养结果为阴性且临床症状正在改善的患者，根据当地医院获得性肺炎（HAP）抗菌药物敏感性试验结果继续覆盖病原体的情况下，或在缺乏相关结果时针对肠道革兰氏阴性杆菌和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），经验性地将抗菌方案降阶梯为单一广谱抗生素是合理的。未进行痰培养、存在降低痰培养可靠性的因素（如获取样本前已使用抗生素或样本质量不佳）或有多重耐药（MDR）感染高风险的患者，可能不适合进行降阶梯治疗。

XXIII. 医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者的抗生素治疗应降阶梯还是固定不变？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议采用降阶梯抗生素治疗而非固定治疗方案（弱推荐，证据质量极低）。

  备注：降阶梯治疗是指通过更换抗菌药物或将联合治疗改为单药治疗，将经验性广谱抗生素方案改为窄谱抗生素方案。相比之下，固定抗生素治疗是指维持广谱抗生素方案直至治疗完成。

证据摘要

我们确定了6项相关研究，这些研究纳入了医院获得性肺炎患者[194，196，229，349–351]。其中1项是随机试验[229]，其余5项是观察性研究[196，349–351]。1项研究发现降阶梯治疗可降低死亡率[196]，3项研究发现降阶梯治疗对死亡率的降低无统计学意义[349–351]，2项研究发现降阶梯治疗会增加死亡率[194，229]。汇总这些研究后，降阶梯治疗组与固定方案组的死亡率没有差异（19.7%对22.6%；比值比为0.81；95%置信区间为0.64–1.1）。

其他结果同样不一致或不受抗菌策略的影响。就ICU住院时间而言，随机试验发现降阶梯治疗使住院时间出现非统计学意义的缩短[229]，而其中一项观察性研究发现降阶梯治疗与住院时间非统计学意义的延长相关[349]。在两项观察性研究中，降阶梯治疗组和固定方案组的肺炎复发率相同[194，350]。其中一项研究报告称，降阶梯治疗组中耐药病原体（尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的出现率有所增加（37.9%对16.7%；P<0.05）[229]。

在我们进行系统综述后，有一项随机试验被报道，该试验专门比较了抗菌药物管理的降阶梯策略与固定策略。试验中将降阶梯策略定义为缩小初始抗菌治疗的范围，将固定策略定义为持续进行适当的抗菌治疗直至疗程结束。该试验将116名ICU中的脓毒症患者随机分配接受降阶梯策略或固定策略治疗。在降阶梯组中，肺炎是脓毒症更常见的病因（58%对40%）。降阶梯策略增加了抗菌药物使用天数（9天对7.5天；P = 0.03）和二重感染风险（27%对11%；相对危险度为2.58；95%置信区间为1.09–6.12）。在死亡率或ICU住院时间方面没有差异[352]。在对56名肺炎患者的亚组分析中，所测量的任何结局均无差异。

综上所述，证据表明如下：在死亡率或ICU住院时间方面，降阶梯治疗与固定抗菌方案之间没有差异；关于降阶梯治疗对复发性肺炎发生率的影响，证据存在矛盾；且降阶梯治疗可能会增加抗菌药物使用天数、二重感染以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现。专家组对这些估计效果的信心非常低。专家组的系统评价主要由观察性研究组成，这些研究受到偏倚风险、间接性（降阶梯治疗的不同定义、不同的抗菌方案和协议）以及结果不一致的限制。后续的随机试验则受到严重偏倚风险（未设盲、随机化失败[即基线差异]）的限制，可能还存在间接性问题（研究问题针对的是医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，但该试验可能纳入了 healthcare-associated non-HAP/VAP 肺炎患者）。

推荐依据

降阶梯疗法被广泛认为是抗菌药物管理的首选方法，并已成为抗菌药物 stewardship 的一项原则。国家指南和众多论文认为，降阶梯疗法是有益的，因为它可能减少 antimicrobial resistance、副作用和成本[1，195，353–358]。然而，几乎没有证据证实这些假定的益处，并且有一些证据（尽管质量很差）表明，降阶梯疗法可能会产生一些不良影响。这些不良影响可能部分是由于对微生物检测结果的误解、具有误导性的微生物检测（例如，质量不佳的标本反映出污染）或错误的决策，而将合适的抗菌方案改为不合适的方案所导致的。

专家组成员认为相关证据质量不佳，与固定疗程相比，他们对降阶梯治疗策略的预估效果基本没有信心。因此，专家组选择以非系统性观察（即临床经验）和临床原理为依据来提出建议。他们高度确信，降阶梯治疗能够降低成本、减轻负担并减少副作用，而且极有可能还能降低 antimicrobial resistance。相反，他们认为降阶梯治疗可能会增加肺炎复发的可能性，但对降阶梯治疗会增加二重感染或 antimicrobial 使用天数这一说法持严重怀疑态度。综合考虑这些因素后，专家组判断降阶梯治疗的潜在益处大于可能的危害，因此推荐采用降阶梯治疗。

研究需求

迫切需要开展设计良好的随机试验，以比较降阶梯抗菌方案和固定抗菌方案对临床结局的影响。鉴于抗生素耐药性被视为当今时代最重大的威胁之一，而降阶梯疗法是应对耐药性的一种潜在方法，此类研究应得到高度重视。

XXIV. 医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者停用抗生素治疗应基于降钙素原水平联合临床标准还是仅基于临床标准？

建议

• 1. 对于医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议结合降钙素原（PCT）水平和临床标准来指导抗生素治疗的停用，而非仅依据临床标准（弱推荐，低质量证据）。

  备注：目前尚不清楚，在呼吸机相关性肺炎的标准抗菌治疗疗程已为7天或更短的情况下，使用降钙素原水平来决定是否停用抗生素治疗是否仍有益处。

证据摘要

我们发现了一项已发表的系统综述，该综述选取了针对急性呼吸道感染患者的随机试验，比较了基于降钙素原（PCT）的抗生素决策与常规（即不使用PCT）决策。该综述纳入了14项试验，涉及4221名患者，结果发现基于PCT的决策减少了抗生素暴露（调整后的平均差异为-3.47天；95%置信区间为-3.78至-3.17天），且与死亡率增加或治疗失败无关[359，360]。这些研究结果的普适性受到间接性的限制，因为研究问题是关于呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的抗生素停用，但纳入的试验涵盖了患有任何类型急性呼吸道感染的患者，并同时评估了抗生素的启用和停用。相关证据主要来自呼吸机相关性肺炎患者，因此我们对医院获得性肺炎（HAP）的建议大多基于呼吸机相关性肺炎的研究。

此外，我们确定了2项已发表的随机试验[361，362]和1项随机试验的摘要[363]，所有这些研究都专门评估了基于降钙素原（PCT）水平加临床标准与仅基于临床标准来停用呼吸机相关性肺炎（VAP）抗生素治疗的情况。汇总分析显示，这些试验共纳入308例VAP患者，结果发现，根据PCT水平加临床标准来决定继续或停用抗生素的患者，其抗生素治疗持续时间更短（9.1天 vs 12.1天；P<0.00001），但死亡率无差异。只有部分试验报告了其他结局，包括对机械通气持续时间、ICU住院时间、住院时间、复发性肺炎发生率或耐药性产生均无影响。

综上所述，有证据表明，与仅依据临床标准相比，基于降钙素原水平联合临床标准停用抗生素可减少抗生素暴露；所有其他结局均未改变。专家小组对这些结果的信心较低，因为它们来自对14项随机试验的荟萃分析（这些试验存在严重的偏倚风险，且未设盲）和间接性，以及对3项随机试验的荟萃分析（这些试验存在严重的偏倚风险，且未设盲）和一定的不一致性（I² = 21%）。此外，试验中的对照组常规接受了9-15天的抗生素治疗；目前尚不确定在抗生素治疗基线疗程较短的医院是否也能观察到这种益处[342, 345]。

推荐依据

使用降钙素原（PCT）水平来指导经验性抗生素治疗停药的理想结果是，它能减少抗生素暴露，同时不会增加治疗失败率或死亡率。减少抗生素暴露几乎肯定能降低成本和减少副作用。而使用PCT水平指导经验性抗生素治疗停药的不良后果是，PCT检测比单纯的临床标准更昂贵且更繁琐。此外，PCT水平假性降低可能会促使不必要地停用必要的抗生素治疗，而PCT水平假性升高可能会导致继续使用不必要的抗生素治疗。综合考虑所有这些因素后，专家小组认为，减少抗生素暴露的益处超过了与PCT检测相关的成本、负担和不确定结果。

XXV. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎患者，抗生素治疗的停用应基于临床肺部感染评分联合临床标准还是仅基于临床标准？

建议

• 1. 对于疑似医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）患者，我们建议不使用临床肺部感染评分（CPIS）来指导抗生素治疗的停用（弱推荐，低质量证据）。

证据摘要

上文讨论了将CPIS用作诊断工具。CPIS也被研究作为一种管理工具，以帮助决定是否停用抗生素。我们的系统综述确定了3项此类研究[120，193，364]。证据主要来自呼吸机相关性肺炎（VAP）患者，因此我们对医院获得性肺炎（HAP）的建议大多基于VAP的研究。

在第一项研究中，81名患有肺部浸润且临床肺部感染评分（CPIS）≤6（肺炎低风险）的ICU患者被随机分配至标准治疗组（抗生素的选择和疗程由临床医生决定）或环丙沙星单药治疗组，后者在3天时进行重新评估。如果3天时CPIS仍≤6，则停用环丙沙星；否则继续使用。标准治疗组患者接受≥3天抗生素治疗的可能性高于CPIS组患者（90%对28%；P = 0.0001）。两组在死亡率或ICU住院时间方面没有差异；然而，CPIS组患者的抗生素治疗持续时间更短（3.0天对9.8天；P = 0.0001），治疗费用更低（259美元对640美元；P = 0.0001），且抗生素耐药性更少，二重感染发生率更低（14%对38%；相对危险度为0.36；95%置信区间为0.14–0.89）[120]。

在第二项研究中，290名呼吸机相关性肺炎（VAP）患者被分配至两组，一组根据抗生素停用政策来确定VAP经验性抗生素治疗的疗程（停用组），另一组则由治疗的ICU医师根据临床判断来确定（常规组）。若确定肺部浸润的病因是非感染性的，或感染的症状和体征已缓解，停用政策要求停用抗生素；这些症状和体征与临床肺部感染评分（CPIS）有重叠，但略有不同。与常规治疗组相比，停用组的抗生素治疗疗程缩短（6天 vs 8天，P = 0.001），但在死亡率、ICU住院时间、耐药性产生或二重感染发生率方面，两组无差异[193, 364]。

第三项研究是一项针对102例呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的观察性研究，比较了抗菌药物指南实施前接受治疗的患者与指南实施后接受治疗的患者的结局。该指南规定标准抗生素治疗疗程为7天，仅对有持续活动性感染证据的患者建议延长治疗时间；这些证据与临床肺部感染评分（CPIS）密切重叠（即发热、白细胞增多、持续浸润、持续脓性痰）。指南实施后，抗生素治疗持续时间缩短（8.6天 vs 14.8天；P < 0.001），且复发性VAP发生率更低（7.7% vs 24%；相对危险度为0.32；95%置信区间为0.11–0.93）[193, 364]。

综上所述，证据并不一致。一项研究表明，使用临床肺部感染评分（CPIS）来确定抗生素疗程可降低成本、减少抗生素耐药性和二重感染[120]，但另外两项研究则显示，使用CPIS对大多数临床结局没有影响[193，364]。专家小组对这些估计效果的信心较低，因为尽管其中两项研究是随机试验，但证据受到不一致性和间接性的限制（问题在于CPIS在呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中的使用，但其中一项试验纳入的是VAP可能性较低的患者，而其他研究使用的标准与CPIS略有不同）。

推荐依据

这一建议表明，专家小组认为不应推荐未经证实的干预措施。临床肺部感染评分（CPIS）的实施成本不高，负担也极小；然而，如果它不能可靠地区分哪些患者可以安全停用抗生素，哪些患者应继续使用抗生素，那么它可能会造成危害，因为这可能导致需要持续抗菌治疗的患者停用抗生素。

注释

致谢。 专家组对本指南早期草案的审慎评审者表示感谢。专家组还希望感谢美国国家犹太健康中心的 Barb Griss 协助进行文献检索，华盛顿医院医疗系统的药学博士 Lina Huang、美国传染病学会（IDSA）的公共卫生硕士 Jennifer J. Padberg 以及美国胸科学会（ATS）的医学博士 Kevin Wilson 为本指南的制定提供的协助与支持。

免责声明。 本内容仅由作者负责，不一定代表美国国家心肺血液研究所、美国国立卫生研究院或退伍军人事务部的官方观点。

资金支持。 美国传染病学会（IDSA）和美国胸科学会（ATS）为面对面会议提供了会议场地，为电话会议提供了资金支持，并提供了行政支持。不允许接受行业资金来支持指南的制定。

潜在利益冲突。 T.M.F.报告称，在本研究进行期间获得了美国食品药品监督管理局的资助；在本提交的研究之外，曾担任艾尔建、梅林塔、默克、莫蒂夫生物、纳布里瓦、泰特拉phase、森索肯尼西斯集团的顾问/咨询角色，并获得辉瑞和森普拉的资助。P.D.F.报告称，在本提交的研究之外，获得了拜奥菲诊断公司和默克公司的资助。M.L.M.报告称，他曾作为研究者参与由阿拉迪姆和吉利德赞助的与支气管扩张相关的临床试验；其雇主已因这项工作获得报酬；在开始本指南的工作之前，他曾担任辉瑞的顾问和演讲者，在本指南撰写之后，担任拜耳的顾问和临床试验研究者，这两项工作都与支气管扩张相关。J.C.报告称，在本提交的研究之外，获得了安斯泰来、默克、罗氏、安吉里尼、辉瑞和诺华的个人费用。J.M.报告称，在本提交的研究之外，获得了拜耳制药的资助。L.B.P.拥有一项关于机械通气患者支气管内感染靶向治疗的专利，该专利的特许权使用费支付给再许可给拜耳的奈克塔治疗公司，纽约州立大学石溪分校已将针对插管患者的雾化抗生素领域的专利许可给奈克塔公司。这些专利已再许可给拜耳公司。L.B.P.是拜耳公司的顾问。M.I.R.的部分工作时间由美国国家心脏、肺和血液研究所的K23HL096054奖项支持。J.A.R.报告称，在本提交的研究之外，担任英fectopharm公司的顾问委员会成员，并获得了默克夏普多姆公司的演讲费。所有其他作者均报告无潜在利益冲突。所有作者均已提交《国际医学期刊编辑委员会潜在利益冲突披露表》。编辑们认为与手稿内容相关的冲突已被披露。