去年冬天，诺如病毒（一种以突然呕吐和腹泻为特征的高度传染性胃病）在美国激增。它因其传播速度而被昵称为“病毒中的法拉利”，也因在游轮、长期护理机构和学校食堂中竞速而闻名。但是，根据研究它的人的说法，这种病毒并没有得到应有的关注。
该病毒是全世界急性胃肠炎的主要原因。在美国，它导致了超过 50% 的食源性疾病。根据美国疾病控制与预防中心的数据，每年有近 50 万人次到急诊室就诊，其中大部分是幼儿，大约有 900 人死亡，主要是老年人。
在资源丰富的地区，诺如病毒症状通常会在几天极其不愉快的几天后消失，但“地球上还有其他地方的腹泻确实威胁到人们的健康，尤其是那些已经患有营养不良、慢性饥饿或脱水的人，”范德比尔特大学医学中心范德比尔特疫苗研究项目主任、医学博士、公共卫生硕士 C. Buddy Creech 说。“这是全球死亡率的重要驱动因素。”
诺如病毒导致全球近五分之一的腹泻病发作，每年导致约20万人死亡。最脆弱的人群包括 5 岁以下的儿童、老年人和免疫功能低下的人。在发展中国家，诺如病毒死亡在儿童中很常见，儿童占全球死亡人数的三分之一以上。
事实证明，改善水、环境卫生和个人卫生等预防措施不足以有效控制这种传播性极强的病毒，这种病毒每年在全球范围内给社会带来 600 亿美元的损失，其中包括 42 亿美元的医疗保健费用。正是出于这些原因，世界卫生组织在 2016 年将开发疫苗列为优先事项。从那时起，疫苗开发商一直在努力创造一种安全有效的选择。目前，少数候选药物正处于临床试验的不同阶段，其中包括一种将以口服片剂形式提供的药物——对于一种对资源有限国家具有如此毁灭性影响的病毒来说，这是一种很有前途的方法。
“没有人在开发诺如病毒疫苗以避免偶尔的游轮爆发，”克里奇说，他也是范德比尔特大学伊迪·卡瑞尔·约翰逊主席和儿科传染病教授。“我们这样做是为了保护世界上最脆弱的人免受潜在的毁灭性疾病。”
范德比尔特大学医学中心预防医学和传染病教授威廉·沙夫纳医学博士说，诺如病毒“难以管理”的部分原因是它的传播方式。
“这不仅仅是触摸然后从受污染的表面摄入，”他说。“它也可以通过空气传播。你实际上可以吸入病毒，只要一丝就足够了。不仅如此，从感染中康复的人可以继续排出病毒数周，并且它可以在表面上存活更长时间。
除了最值得注意的不良反应外，诺如病毒感染还会引起发烧和头痛，这就是为什么沙夫纳说它通常被称为肠胃流感，尽管它与流感无关。
诺如病毒疾病严重程度的差异增加了复杂性。正如 Creech 所指出的，就人口风险而言，“疾病负担是一条 U 形曲线”。
“大多数人都会康复，但那些非常年轻和年长、体弱的人会遇到麻烦并最终在医院补充水分，”沙夫纳说。
这些因素使诺如病毒成为“完美的病原体”，北卡罗来纳大学教堂山分校研究该病毒的高级科学家丽莎·林德史密斯 （Lisa Lindesmith） 指出。“它具有很强的传染性，环境非常稳定，而且家庭内存在巨大的多样性。”
但对于疫苗开发人员来说，完美的病原体是一项充满科学障碍的挑战性任务。
基于遗传差异，研究人员将诺如病毒分为近 50 种基因型，分为 10 组。已知其中五个群体会感染人类，其中基因型 I （GI） 和 GII 最为常见。与流感病毒类似，优势诺如病毒株会改变并逃避免疫系统。GII.17 导致了去年冬天美国的大部分诺如病毒病例，当时有 2630 起疫情爆发，几乎是前一年的两倍。与此同时，GII.4，即悉尼，十多年来一直是最流行的毒株，也是与最严重疾病相关的毒株。
“这些 GII.4 病毒是随着时间的推移导致大流行水平疾病和周期性模式的病毒，”林德史密斯说。“他们特别擅长改变自己，这会导致逃避你已经形成的免疫力。当您想到患有最严重疾病的幼儿时，很容易看出这是一个多么大的挑战。我们的免疫系统不成熟，需要通过反复接触来建立，但我们有一种不断变化的病毒。
最重要的是，研究人员不知道诺如病毒感染后免疫力能持续多长时间——根据研究，估计范围从几个月到长达 9 年不等。人类诺如病毒的培养直到最近才成为可能：“在实验室条件下培养它相当困难，因此这也导致了开发延迟，”沙夫纳在谈到疫苗研究时说。
科学家们对诺如病毒疫苗采取了几种不同的方法，但都取得了断断续续的进展。
最先进的候选疫苗之一含有病毒样颗粒 （VLP），这是一种模仿病原体大小和形状但缺乏遗传物质的空结构。“它看起来就像你的免疫系统中的病毒，所以，从理论上讲，你可以在不接触复制病毒的情况下做出适当的反应，”林德史密斯谈到这种疫苗技术时说，迄今为止，该技术已被用于预防人瘤病毒以及乙型和戊型肝炎。开发人员发布了积极的功效和免疫原性制造商 HilleVax 于 2024 年 7 月宣布，成人研究性 VLP 诺如病毒疫苗的数据，但同一候选疫苗未能在试验中保护婴儿。
Moderna 凭借其基于单剂量信使 RNA 的候选药物 mRNA-1403 也一直处于诺如病毒疫苗开发的最前沿，该制药公司在 2 月份宣布，该公司也遇到了挫折。美国食品和药物管理局 （FDA） 在报告了一例神经系统疾病格林-巴利综合征病例后，暂时搁置了 mRNA-1403 的 3 期临床试验。该试验于2024年9月启动，全球招募25,000名参与者。
Moderna 没有回应 JAMA Medical News 的置评请求，但在其新闻稿中指出，一项调查正在进行中，并且“预计不会对该研究的疗效读数时间表产生影响”。
另一个平台，减毒活疫苗，在轮状病毒和流感方面取得了成功，但林德史密斯表示，目前不可能以所需的规模培养诺如病毒。尽管如此，新的发现可能会在未来使这成为可能。在近十年的工作中，科学家们在诺如病毒培养方面取得了重大进展，今年 1 月，休斯顿贝勒医学院的研究人员表明，他们能够在“迷你肠道”中可靠地培养病毒，这是一种模仿人类肠道的类器官培养系统。
另一种新方法涉及搭载轮状病毒的高效疫苗，轮状病毒是一种不相关的病原体，也会引起腹泻。研究人员通过将诺如病毒的关键蛋白质添加到一种无害的轮状病毒株中，设计了一种实验性联合疫苗，并诱导了针对这两种病毒的中和抗体的产生。结果虽然令人鼓舞，但来自对小鼠的临床前研究——这些研究并不代表人类诺如病毒感染——研究人员仍然需要证明，在诺如病毒作为广谱保护的解决方案之前，免疫动物患病的可能性较小。
最近，一家生物技术公司试图将诺如病毒疫苗与药丸一起推向市场。Vaxart 的递送平台以包衣片剂形式口服给药，是一种腺病毒载体疫苗，旨在刺激粘膜免疫，这可能是从起点预防诺如病毒感染的关键，Vaxart 免疫学主任 Becca Flitter 博士说，该公司也有一种口服流感疫苗正在开发中。
今年 5 月，研究人员公布了一项试验中关于该药丸的有希望的数据，在此期间参与者有意接触该病毒。
“与一项有 30,000 人参加的大型试验不同，我们只看到谁会生病，谁不会，像这样的挑战性研究允许科学家在症状出现前几小时或几天内获取血液样本甚至粪便样本，这样他们就可以更多地了解对疫苗反应的实际节奏和节奏，“克里奇说。
弗利特指出，在近 150 名年龄在 18 至 49 岁之间的参与者中，有一半接种了口服疫苗，一个月后，所有参与者都摄入了液体剂量的 GI.1 诺如病毒毒株，“足够硬”，以确保人们被感染。
到接下来的一周，安慰剂组的感染率为 82%，而接种疫苗组的这一比例为 57%，相对减少了 30%。此外，弗利特和她的合著者发现，与接种安慰剂的人相比，接种疫苗的人粪便和呕吐物中排出的病毒更少，这表明疫苗可以减缓病毒的传播。
然而，疾病症状严重程度的减轻没有统计学意义。弗利特说，这可能部分是由于参与者感染的病毒数量比他们在现实世界中遇到的要多。
这项发表在《科学转化医学》上的 2 期概念验证研究遵循了之前的分析，这些分析发现该片剂可诱导老年人的粘膜免疫，并具有针对诺如病毒的广泛中和抗体。在一份新闻稿中，Vaxart 还宣布了一项针对母乳喂养母亲的试验结果：它显示母乳中的诺如病毒抗体增加，这表明有可能被动转移给婴儿。
林德史密斯与弗利特合着了两项关于口服药丸的研究，他承认他们测试的毒株 GI.1 并不是造成大部分全球感染的原因。“我们确实有流行病学数据来支持GII.4成为公共卫生目标的必要性，”她说。
6 月，Vaxart 在一份新闻稿中报告说，该疫苗的第二代版本在 1 期试验中同时预防了 GI 和 GII 病毒，根据 Flitter 的说法，该候选疫苗“在人类中具有更强的效力和增强的免疫原性”。
弗利特说，她对使用平板电脑格式“开辟新道路”的可能性感到兴奋。
“有了药丸，你就不需要针头所需的基础设施，”她说。“你不需要训练有素、知道如何注射的专业人员。你可以把它保存在室温下，这样一袋袋的药片就可以运送到任何有需要的地方，没有医疗浪费。
Creech 指出，这对高危老年人群效果很好，但对 U 曲线的另一侧效果不佳。“我的预期是，我们从口服片剂开始，然后转向液体制剂，就像我们口服轮状病毒疫苗一样，可以给 [婴儿和] 年幼的儿童服用，”他说，并补充说这需要时间。“希望通过首先为成年人接种疫苗，我们可以开始减少传播给那些尚未接种疫苗的最脆弱人群的可能性。”
当然，如果没有批准的疫苗，这些考虑还有很长的路要走。Vaxart 尚未开始其口服药丸的 3 期试验。Flitter 目前正在准备第二代版本的 2b 期试验。
林德史密斯承认未来仍面临挑战。她说，该领域“不仅解决了今天的 GII.4，还解决了明天的 GII.4”，并估计任何诺如病毒疫苗的最早批准还需要数年时间。Creech 预测向 FDA 提出申请需要 5 年时间。
即便如此，大多数专家预测，由于诺如病毒的快速进化，疫苗的功能将与流感疫苗非常相似，并且需要定期加强。但“有总比没有好，”沙夫纳说。
“如果它不能完全预防病毒，我们希望至少看到这种疾病减弱，”克里奇说，他建议在预期爆发或旅行前进行管理。“减轻这种疾病的负担对社会有巨大的好处。”
Hits: 1