个人不能依赖新冠病毒群体免疫：对病毒性疾病的持久免疫力仅限于那些必须通过病毒血症传播的病毒。

人们常说，针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2，即 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 的病原体) 的群体免疫可以保护未接种疫苗的个体免受感染。群体免疫是指当人群中足够比例的个体通过感染或接种疫苗获得免疫力时，病毒传播会降低到几乎可以忽略不计的水平。然而，季节性冠状病毒（约占普通感冒病例的 20%）仍然流行，尽管中和抗体靶向的表位抗原进化有限[ 1 , 2 ]。虽然目前只有 4 种流行的季节性冠状病毒，但感染经常复发，甚至每年都会复发，这可能与抗体水平下降有关[ 3 ]。人体挑战试验表明，首次接触季节性冠状病毒后一年内可能会再次感染相同毒株，但通常病毒脱落减少，症状也较轻[ 4 ]。轻症 COVID-19 病例中似乎也会出现再次感染，血清中和抗体的半衰期仅约为 5 周 [ 5 ]。

如果对 SARS-CoV-2 和季节性冠状病毒的免疫力相似，那么实现 COVID-19 群体免疫就如同痴人说梦，尤其考虑到刺突蛋白氨基酸替换导致的突变体出现速度相对较快，从而降低了血清抗体中和的效率[ 6 ]。在无法形成有效群体免疫的情况下，未来几年内，人们可以选择首次接触 SARS-CoV-2 免疫原的方式是接种疫苗还是感染。鉴于 COVID-19 病情严重程度随年龄增长而增加，尽早接种疫苗至关重要。

冠状病毒并非唯一具有再次感染人类能力的病毒。感染任何一种常见的流行性人类呼吸道病毒都无法持续诱导持久免疫力（ 表 1 ）。虽然甲型和乙型流感病毒在这方面臭名昭著，但从某种意义上说，它们不如其他呼吸道病毒那样擅长再次感染，后者无需进行显著的抗原变异即可再次感染个体。同样，许多感染胃肠道的病毒也能感染已接种疫苗或先前感染过的个体，这很可能是由于免疫力减弱所致（ 表 1 ）。然而，与呼吸道病毒不同，一些胃肠道病毒可以通过感染或疫苗接种得到有效控制，包括脊髓灰质炎病毒，该病毒目前已接近疫苗诱导的灭绝边缘。

脊髓灰质炎疫苗接种有助于深入了解保护性抗病毒免疫的本质。肌内注射灭活病毒可预防麻痹性疾病，但不能预防胃肠道感染，需要重复接种疫苗以减少传染性病毒的排出。同样，即使是因能诱导终身免疫而闻名的麻疹或天花病毒的自然呼吸道感染，也不能预防呼吸道再感染。虽然这种再感染通常无症状且不具传染性，但可以通过抗病毒抗体滴度的升高来检测[ 7 , 8 ]。

脊髓灰质炎病毒、天花病毒和麻疹病毒的共同之处在于，它们都必须通过淋巴系统（其次是血液）从初始感染部位扩散，这是其致病或传播的必要步骤。病毒程序性的器官间扩散分阶段进行，历时数天，病毒先感染一个器官，然后通过淋巴系统和血液扩散到下一个器官[ 9 ]。 表 1 [ 10 ]总结了 20 种常见人类病毒病原体通过自然感染/疫苗接种获得的保护作用。血液/淋巴途径的扩散或嗜性显然是病毒易受感染/疫苗诱导免疫的关键因素。

相比之下，免疫记忆通常无法控制黏膜上的病毒再感染。乍一看，这或许令人惊讶，因为 90%的合成抗体（绝大多数是免疫球蛋白 A (IgA)）都会被递送到黏膜。然而，选择性 IgA 缺乏症（白种人中最常见的遗传性免疫缺陷）对黏膜病毒的易感性影响甚微[ 11 ]。这表明，进化可能将抗病毒免疫的重点放在阻止病毒通过体液传播，而不是阻断黏膜感染上。

抗病毒抗体在血液和淋巴液中浓度相对较高，它们可以直接中和病毒的感染性，也可以通过 Fc 介导的吞噬细胞清除病毒和自然杀伤（NK）细胞杀伤病毒而间接发挥作用。吞噬清除在淋巴结中尤为有效，淋巴结的进化部分原因就是为了清除颗粒状病原体。至关重要的是，限制病毒在体液中的扩散可以阻断病毒在终末器官中的致病性，并防止终末器官参与病毒传播。

虽然疫苗不太可能提供针对新冠病毒的持久无菌免疫，但它们应该能够持久地降低病毒在上呼吸道的复制，并预防或至少减轻肺部疾病和病毒传播。此外，疫苗应该能够高效预防病毒血症引起的致病性，包括肠道和肾脏功能障碍、全身高凝状态和内皮炎症。尽管 Moderna 和 BioNTech 的 mRNA 疫苗显著的保护作用究竟在多大程度上归功于体液免疫还是细胞免疫尚待确定，但它们所诱导的极其强烈的抗体反应与中和抗体在疾病保护中发挥的重要作用相一致[ 12 , 13 ]。

为什么免疫系统难以控制黏膜病毒感染？部分原因可能是病毒的狡猾，它们需要始终领先于宿主的免疫力才能生存。皮肤为病毒提供了极其有效的物理屏障，通常只有昆虫叮咬才能突破这道屏障，因此黏膜是病毒传播的主要途径。黏膜富含免疫组织，其中包含大量分泌抗体的 B 细胞。大多数黏膜抗体的功能是控制共生微生物群，这需要持续的调控，否则微生物群会过度繁殖，最终导致宿主失衡。肠道病毒可以与细菌结合，从而增强其对上皮细胞的黏附和感染能力[ 14 , 15 ]。这种结合是否也能保护它们免受抗体攻击呢？

导致人类黏膜对病毒再感染免疫力有限的因素还有很多。首先，大约在1万年前，人类主要在孤立的小群体中进化，病毒感染可能主要限于能够垂直传播的病毒（如疱疹病毒、乳头瘤病毒）和虫媒病毒（即通过昆虫传播到血液的病毒）。在这种情况下，人类可能缺乏应对水平传播病毒（即感染黏膜的病毒）的选择压力。比较在小群体和大群体中进化的脊椎动物的黏膜免疫力，或许能够揭示更有效地控制黏膜感染的免疫机制，从而为改进疫苗接种和治疗方法提供新的思路。

其次，免疫系统可能已经进化到允许病毒性黏膜感染的程度。如果黏膜感染对宿主繁殖构成重大威胁，那么先天性抗病毒机制（例如，I 型干扰素（IFN）刺激基因）难道不会在黏膜中持续发挥作用，而不是条件性发挥作用吗？尽管抗病毒细胞因子对神经系统具有强大的影响，如果长期存在（例如发热、不适等），则会影响进化适应性，但进化似乎可能已经找到了一种解决方案，将先天性抗病毒作用局限在局部。病毒介导的水平基因转移能否提供足够的进化优势来抑制抗病毒免疫[ 16 ]？有限的、反复发生的黏膜感染是否可能在维持对更严重病原体的基础免疫力方面发挥作用，正如慢性疱疹病毒感染所描述的那样[ 17 ]？

随着对免疫机制的深入了解，或许可以研发出比自然感染更强大的疫苗，从而克服黏膜免疫的局限性。例如， 伤寒沙门氏菌 Vi 荚膜多糖疫苗的有效性就体现了这一点，该疫苗靶向的是一种在自然感染中不具有免疫原性的细菌成分。事实上，鉴于接种疫苗比感染能诱导更高的抗体滴度[ 18 ]，mRNA 免疫接种可能比 SARS-CoV-2 感染提供更持久的保护。开发针对目前（以及未来）困扰人类的众多黏膜病毒的有效疫苗的成本，与我们因无知而造成的灾难相比，简直微不足道。新冠疫情虽然可怕，但也应该给我们敲响警钟：自然界中潜伏着更加危险的病毒。