Immunogenicity, Efficacy, and Effectiveness of Influenza Vaccines
流感疫苗的疫苗效力(即，在对照临床试验中登记的接种者中预防疾病)和疫苗效力(即，在接种人群中预防疾病)的估计取决于许多因素，包括疫苗接受者的年龄和免疫能力、疫苗中的病毒和流通中的病毒之间的相似程度、研究设计、诊断检测措施和被测量的结果。流感疫苗功效和有效性的研究采用了多种结果指标，包括预防ILI、因急性呼吸道疾病(MAARI)、LCI、P&I相关的住院或死亡，以及预防血清转化为流行性流感病毒株。更具体的结果(如LCI)的功效或有效性估计值通常高于不太具体的结果(如MAARI ),因为MAARI的原因包括流感疫苗无法预防的其他病原体感染(105).
衡量LCI病毒感染(通过病毒培养或逆转录聚合酶链反应[RT-PCR])作为结果的随机对照试验提供了疫苗有效性的最佳和最有说服力的证据，但这些数据并不适用于所有人群。这类研究很难在已经建议接种流感疫苗的人群中进行。观察性研究，特别是那些比较接种疫苗人群和未接种疫苗人群的非流感特异性结果的研究，比使用实验室确认结果的研究更容易受到偏倚的影响。例如，一项发现接种流感疫苗可降低老年人总体死亡率的观察性研究可能会有偏差，如果研究中更健康的人更有可能接种疫苗，因此不太可能因任何原因死亡(106, 107).在观察性研究中，由于虚弱而产生的偏倚(这一特征可能与疫苗接种的低可能性和严重疾病的高可能性有关)也是一个问题。使用病例阳性、对照试验阴性研究设计的观察性研究(其中所有参与者均出现疾病，病例/对照状态根据流感试验确定)可能更少出现虚弱偏倚(108).
对于评估实验室确认结果的研究，对疫苗效力和有效性的估计也可能受到所用诊断试验特异性的影响。一项2012年的模拟研究发现，在经典的病例对照研究中，流感病毒感染的诊断测试特异性每降低一个百分点，疫苗的有效性就会被低估约4%109).在一项模拟研究中，评估了不同流感诊断试验敏感性和特异性值对队列、经典病例对照和试验阴性设计的疫苗效力估计的影响，得出的结论是，错误分类导致试验阴性研究的ve估计比其他设计稍有偏差。然而，当考虑攻击率、敏感性和特异性的实际组合时，偏倚的程度被认为是没有意义的(110).
一项对全国住院患者样本(一个大型的医院出院数据数据库，包含2011年来自46个州约1，000家医院的每年约800万份记录)数据的研究发现，从2008年10月到2011年12月，与P&I相关的住院患者减少了295，000例(95% CI = 139，000-451，000 ),与P&I相关的住院患者死亡减少了13，600例(95% CI = 2，700-24，400)111).这一时间段与年度流感疫苗接种目标人群的扩大相关，以包括年龄≥6个月的所有人。然而，不可能明确地将这些下降直接归因于疫苗接种的增加。
已经研究了儿童和成人对流感疫苗接种的体液和细胞介导的反应。针对血凝素的血清抗体被认为是灭活流感疫苗(iiv)的疫苗诱导保护的相关因素(2).由疫苗接种诱导的抗体水平的增加降低了由与疫苗中包括的相同类型或亚型的菌株抗原性相似的菌株引起的疾病的风险(3, 112-114).大多数健康儿童和成人在IIV疫苗接种后具有高滴度的菌株特异性抗体(113, 115).然而，尽管免疫相关性，如接种疫苗后获得的某些抗体滴度与群体水平上的免疫有很好的相关性，但达到某一抗体阈值(通常定义为32或40的血凝抑制抗体(HAI)滴度)可能无法预测个体水平上的感染保护。
与IIV相比，减毒活疫苗(LAIV)可诱导更低水平的血清抗体，但可更有效地诱导细胞免疫反应。这种影响的程度在成人和儿童之间是不同的。一项针对6个月至9岁儿童和22岁至49岁成人的研究发现，接受LAIV治疗后，儿童中产生甲型流感特异性干扰素γ的CD4+和CD8+ T细胞显著增加，但接受IIV治疗后没有增加。在接受任一疫苗后的成人中，这些参数没有显著增加(116).
流感疫苗引发的免疫反应通常是毒株特异性的。针对一种流感病毒类型或亚型的抗体通常对另一种类型或亚型提供有限的保护或不提供保护，通常也不提供针对由抗原漂移引起的同一种病毒的抗原变异体的保护。然而，在成人中，疫苗接种可以导致针对甲型流感(H3N2)病毒的抗体滴度的“回推”,这种抗体滴度以前通过疫苗接种或自然感染(117).
使用流感病毒感染血清学定义的研究引起了人们的关注，即临床试验中对流感血清学诊断的依赖可能会导致高估疫苗效力，因为在有自然感染和疫苗接种历史的成年参与者中存在“抗体上限”效应(118).与试验对照组的成人参与者相比，这可能会导致在流感病毒感染后接种疫苗的参与者中观察到抗体增加的可能性降低。因此，在此类研究中，与未接种疫苗的参与者相比，接种疫苗的参与者在流感病毒感染后抗体水平增加四倍的可能性较小。在儿童中，尤其是对流感抗原没有丰富经验的年幼儿童中，是否存在实质性的抗体上限效应尚不清楚。
流感疫苗的病毒组成必须在每个季节开始前几个月确定，以便有足够的时间生产和分发疫苗。病毒的选择基于对全球流感监测数据的考虑，并根据这些数据对即将到来的季节中最有可能传播的病毒做出决定。在某些季节，由于甲型流感病毒之间的抗原漂移或乙型流感病毒之间优势谱系的变化，正在传播的病毒可能与疫苗中包含的病毒不同。季节性流感疫苗的有效性会受到与流行性流感病毒不匹配的影响。疫苗和循环病毒之间的良好匹配与老年人中预防MAARI相关ed就诊和住院的增加相关(119)，ILI在年轻的工作成年人(47)，而LCI(120)在观察研究中。其他调查的结果表明，流感疫苗仍然可以提供一些针对流感的保护和结果，如流感相关的住院，即使在匹配不是最佳的季节(121, 122).除了循环流感病毒的抗原漂移，疫苗病毒在卵中繁殖期间可能经历适应性突变，这也可能导致疫苗病毒和循环病毒之间的抗原差异，在某些情况下，这已被认为导致疫苗效力降低(123).
灭活流感疫苗(iiv)是目前可获得的最大类别的疫苗。通过肌内或皮内注射给药，并且包含非复制型病毒。已经对儿童和成人的免疫原性、有效性和功效进行了评估，尽管某些年龄组(例如年龄≥65岁的人)的随机研究数据较少。
自2013-14赛季在美国推出四价IIV (IIV4)以来，三价(IIV3)和四价IIV均已上市。IIV3s和IIV4s都含有一种甲型H1N1病毒、一种甲型H3N2病毒和一种乙型病毒。IIV4s包含为IIV3s选择的病毒，此外还包含第四种病毒，它是从与为IIV3s选择的病毒相反的谱系中选择的B病毒。
总的来说，与来自同一制造商的相应IIV3产品相比，目前许可的IIV4s的免疫原性的预许可研究表明，对于添加的乙型流感病毒，IIV4具有更好的免疫原性，而不会干扰对其余三种疫苗病毒(124-132).在一些季节进行的有效性研究表明，IIV3对两种谱系的循环乙型流感病毒提供了相似的保护。例如，美国流感疫苗有效性网络发现，IIV3提供了针对所包括的B谱系(66%；95%可信区间= 58–73)和非包含B谱系(51%；95% CI = 36–63)在2012–13赛季期间，当两个血统共同循环时(133).同样，在2011-12赛季进行的一项观察性研究中，两种B谱系共同循环，两者的有效性相似(B/Victoria为52%，95%CI 8至75%；和66%，95%置信区间38至81%的B/Yamagata)(134).在一项随机试验中观察到IIV3和ccIIV3的交叉谱系保护作用(135);在IIV3的另一项随机试验中，没有交叉谱系保护(136).
涉及幼儿季节性IIV的研究表明，在儿童接种疫苗的第一个季节，2剂疫苗比1剂疫苗提供更好的保护。在2004年至2005年期间对首次接受IIV3疫苗接种的5岁至8岁儿童进行的一项研究中，对于每种抗原，接种2剂IIV3疫苗后产生保护性抗体反应的儿童比例显著高于接种1剂iiv 3疫苗后的儿童比例(对于甲型H1N1流感，p = 0.001甲型流感[H3 N2]p = 0.01；乙型流感的p = 0 0.001)(137).从未接种过流感疫苗或第一年仅接种1剂疫苗的5岁以下儿童的疫苗效力低于第一年接种2剂疫苗的儿童。在2003年至2004年期间对6至21个月大的儿童的账单和登记数据进行的一项回顾性研究发现，尽管接受2剂IIV3对ILI患者的就诊有保护作用，但接受1剂则没有(138).另一项针对6个月至8岁儿童的回顾性队列研究也是在2003年至2004年期间进行的，其中大多数儿童接种了第三代流感疫苗(0.8%接种了第三代流感疫苗)，该研究发现，仅接种1剂疫苗的儿童对ILI病毒无效(139).在2003-04年和2004-05年期间对大约2500名6-59个月的儿童进行的一项病例对照研究中，在2004-05年期间，完全接种疫苗(已接受推荐的剂量数)与对抗LCI的57%有效性相关(95% CI = 28-74 );单一剂量没有显著效果(在2003-2004年期间，研究人群中完全接种疫苗的儿童太少，无法得出结论) (140).这些研究的结果支持以下建议:所有6个月至8岁首次接种疫苗的儿童应至少间隔4周接种2剂疫苗(见6个月至8岁儿童)。
对年龄≥6个月的儿童使用IIV的疗效评估因季节和研究设计而异。使用培养或RT-PCR证实的流感病毒感染作为主要结果的研究中，儿童的疗效数据有限。一项大型随机试验比较了接受IIV3、IIV3和MF59佐剂的4707名6-71个月儿童中RT-PCR证实的流感病毒感染率(aIIV3目前尚未在美国许可用于儿童)，或对照疫苗(脑膜炎球菌结合疫苗或蜱传脑炎疫苗)。在研究的两个季节(2007-08年和2008-09年)，IIV3相对于对照疫苗的功效为43%(95% CI = 15-61)。与对照组相比，aIIV3的疗效为86% (95%可信区间= 74–93)(141).在美国五个流感季节(1985-90年)对1-15岁儿童进行的随机试验中，接受IIV3治疗可使甲型(H3N2)流感病毒培养阳性率降低77%(95% CI = 20-93)，甲型(H1N1)流感病毒培养阳性率降低91%(95% CI = 64-98)113).一项招募了192名3-19岁健康儿童的单季安慰剂对照研究发现，IIV3在3-9岁儿童中的疗效为56% (p<0.05)，在10-18岁儿童中为100%(142);流感感染是通过病毒培养或在没有分离出其他病毒的有症状儿童中HI滴度的季节后抗体升高来定义的。在两个流感季节对786名6-24个月的儿童进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，1999-2000年期间对培养确认的流感疾病的估计疗效为66%(95% CI = 34-82)。然而，在2000-2001年期间，当流感发病率较低(1999-2000年期间为3%对16%)时，疫苗接种并没有显著减少培养确认的流感疾病(143).
在一些研究中，接受IIV与急性中耳炎的减少相关，但在另一些研究中则不相关。两项研究报告称，IIV3可降低儿童患中耳炎的风险(144, 145).然而，一项在786名6至24个月(平均年龄:14个月)的儿童中进行的随机安慰剂对照试验表明，IIV3不能降低研究期间患急性中耳炎儿童的比例(143).预计流感疫苗对非特异性临床结果(如急性中耳炎)的有效性将低于对LCI的有效性，急性中耳炎由多种病原体引起，通常不能通过使用流感病毒检测方法进行诊断。
长期以来，老年人被认为是严重流感疾病的高危人群，自20世纪60年代以来，一直建议每年接种流感疫苗(80).从历史上看，该人群中的大多数有效性数据与标准剂量的iiv有关，每剂包含15g HA的每种疫苗病毒。下文讨论了该年龄组中最近获得许可的高剂量IIV3 (HD-IIV3)、有佐剂的IIV3 (aIIV3)和四价重组流感疫苗(RIV4)。
研究表明，老年人对流感疫苗的抗体反应降低。随着年龄的增长，免疫系统的失调可能会导致流感感染的严重并发症(148).一项对31项研究中针对IIV3的HAI抗体反应的综述发现，分别有42%、51%和35%的老年人(年龄≥58岁)血清转化为A(H1N1)、A(H3N2)和B疫苗抗原，而年轻人群(年龄< 58岁)的这一比例分别为60%、62%和58%。当血清保护(定义为HAI滴度≥40)是结果时，分别有69%、74%和67%的老年人对A(H1N1)、A(H3N2)和B抗原的保护性滴度分别为83%、84%和78%149).虽然HAI滴度≥40被认为与大约50%的感染临床保护相关，但该标准是在年轻健康成人(3)，并且很少有数据表明这种抗体滴度代表了老年人中保护作用的相关性。一项针对老年人高剂量IIV的随机对照疗效试验的血清学数据分析发现，当检测病毒与循环病毒完全匹配时，HAI滴度≥40相当于50%的保护作用(类似于年轻人的公认阈值),但匹配不良时需要更高的滴度(150).据报道，当在同一季节施用第二剂时，在老年人中抗体反应增加有限或没有增加(151-153).
大多数关于社区老年人疫苗有效性的数据来自观察性研究。在年龄≥60岁的社区居民中进行的一项随机对照试验发现，在1991-92年期间，IIV3对血清学确诊的流感疾病有58%的有效性(95% CI = 26-77 ),在此期间，疫苗病毒被认为与流行毒株(154).用于评估疗效的结果是血清转化为流行性感冒病毒和符合临床流感感染的症状性疾病，而不是病毒培养或PCR证实的流感感染。这些结果的使用引起了人们的关注，即与未接种疫苗的人相比，接种疫苗的人在症状性疾病后血清转化的可能性更小，这导致了对真实疫苗效力的高估。在18至49岁的健康成人中进行的临床试验中证实了这一现象(118).
).在一项涵盖2007年8月至2010年11月的研究中，年龄≥65岁的门诊患者出现急性呼吸道感染并经RT-PCR证实患有流感，接种疫苗者的自测症状严重程度低于未接种疫苗者(155).对2012-13年流感住院监测网络(FluSurv-NET)数据的分析发现，接种疫苗的成年人与未接种疫苗的成年人在症状严重程度上没有差异，但50至64岁接种疫苗的人入住ICU的时间较短(156).同一网络在2013-14年进行的后续研究发现，在50-64岁≥65岁的人群中，疫苗接种与住院和ICU住院时间缩短有关，并且这些年龄组的住院死亡率较低(157).
流感感染是住院老年人发病和死亡的常见原因。据估计，流感疫苗在预防居住在养老院的老年人呼吸系统疾病方面的有效性为20%-40%(158-163).Cochrane对64项研究的回顾表明，疫苗接种对生活在机构环境中的人比社区居民更有效(106, 107, 164-167).然而，在接种疫苗良好的疗养院人群中记录的疫情表明，疫苗接种可能没有可识别的效果，特别是当流行菌株从疫苗菌株(168-170提高年龄≥65岁的成年人的免疫应答和疫苗有效性的愿望导致了旨在促进该人群更好免疫应答的疫苗的开发和许可。目前，除了标准剂量的无佐剂IIV和riv外，高剂量IIV3和aIIV3都是专门针对该年龄组的。针对老年人的HD-IIV3、aIIV3和RIV4的具体讨论如下(参见171HD-IIV3、aIIV3和RIV4适用于老年人)。172孕妇和新生儿173已经记录了抗流感抗体从接种疫苗的妇女到新生儿的被动转移(174).
).在几项研究中观察到通过母体疫苗接种对婴儿的保护。在孟加拉国进行的一项随机对照试验中，与接受肺炎球菌多糖疫苗的妇女相比，妊娠晚期孕妇接种疫苗后，这些妇女中伴有发热的呼吸道疾病减少了36%。此外，在母乳喂养的婴儿出生后的前6个月内，母亲接种流感疫苗预防LCI的有效率为63%(95%可信区间= 5至85)175, 176).一项在南非HIV感染和未感染妇女中进行的IIV3随机安慰剂对照试验报告，在未感染HIV的母亲中，对RT-PCR确认的流感的疗效为50.4% (95% CI = 14.5至71.2)，在其婴儿中为48.8% (95% CI = 11.6至70.4)177).在马里进行的一项研究中，孕妇在妊娠晚期随机接受IIV3或四价脑膜炎球菌疫苗，并随访婴儿至6个月龄以检测LCI，婴儿中针对LCI的疫苗有效性在4个月龄时为67.9% (95%CI 35.2至85.3)，在5个月龄时为57.3% (95%CI 30.6至74.4)；经过六个月的随访，有效率为33.1%(95%可信区间为3.7至53.9)(178, 179).
).一项在尼泊尔进行的全年流感疫苗接种的随机安慰剂对照试验(在尼泊尔，流感全年流行，而不是季节性流行)，在整个研究期间，0-6个月大的婴儿中针对LCI的疫苗有效率为30%(95% CI = 5-48)。在此期间使用了两种不同成分的疫苗；第一阶段使用的疫苗的疫苗有效性为16%(95%可信区间为19至41)，而第二阶段为60%(95%可信区间为26至88)(在观察性研究中，在一项对2000-2009年间在美国大型城市医院住院的婴儿进行的配对病例对照研究中，研究人员发现，在小于6个月的婴儿中，母亲接种疫苗与LCI住院的可能性显著降低相关(91.5%；95%可信区间= 61.7至98.1)(
).在一项对1510名6个月以下婴儿的研究中，接种疫苗的母亲比未接种疫苗的母亲更少因LCI住院(aOR:0.55；95%可信区间= 0.32至0.95)(180-182).在一项涵盖2010-11年和2011-12年流感季节的病例对照研究中，孕妇接种疫苗可将其实验室确认的流感风险降低约一半(183患有慢性疾病的人184在1992年至1993年期间的一项非随机对照试验中，涉及137名中度至重度哮喘儿童，针对实验室确认的甲型流感(H3N2)感染的疫苗效力在2至6岁儿童中为54%,在≥7至14岁儿童中为78%;在年龄≥7至14岁的儿童中，针对实验室确认的B型流感感染的疫苗有效率为60%，但对于较年轻的年龄组无显著性意义(185).在一项针对349名哮喘儿童的两季研究中，IIV3疫苗与年龄< 6岁儿童ARI发生率降低55%相关(95% CI = 20-75；p = 0.01)，但在6至12岁的儿童中没有发现这种联系(186).
疫苗接种和预防哮喘恶化之间的联系尚不清楚。一项基于三个季节(1993年至1994年至1995年至1996年)的医疗和疫苗接种记录的回顾性非对照队列研究发现，1至6岁的哮喘儿童接受IIV3与三个季节中两个季节的急性发作率降低之间存在关联(187).在一项对80名3-18岁哮喘儿童的研究中，目前的流感疫苗接种状态与调查前12个月内口服类固醇使用的显著减少(OR: 0.29，95% CI = 0.10-0.84)相关(188).其他研究未能显示对哮喘恶化有任何益处(189一项小型研究评估了接受强的松治疗哮喘恶化症状的哮喘儿童对IIV3的免疫反应。在109名6个月至18岁的儿童中，其中59名没有哮喘症状，50名有症状并需要泼尼松，在接受IIV3后，对A(H1N1)和A(H3N2)的抗体反应没有差异。对疫苗B组分的反应在泼尼松组中明显更好(190).
一些观察性研究发现，患有慢性疾病的成年人的住院率或死亡率大幅下降。例如，在1999-2000年在荷兰进行的一项病例对照研究中，24928名年龄在18岁至64岁之间有潜在疾病的人，据报道，疫苗接种可将任何原因导致的死亡减少78%，将急性呼吸道或心血管疾病导致的住院率减少87%。（191).在患有糖尿病的患者中，接种疫苗可使任何并发症减少56%，住院率减少54%，死亡率减少58%(192).
).这种程度的对非特异性结果的影响可能是由与测量结果密切相关的不可测量因素(如痴呆和自理困难)引起的混淆(193在泰国125名患有慢性阻塞性肺病(COPD)的成人中进行的一项随机对照试验观察到，在流行性感冒病毒与疫苗病毒完全匹配的季节期间，疫苗在预防流感相关的急性呼吸道感染(定义为与HAI滴度升高和/或间接免疫荧光检测呈阳性流感抗原相关的呼吸道疾病)方面的功效为76% (95% CI = 32至93)194).一项针对COPD患者的流感疫苗研究的系统综述确定了疫苗接种可降低恶化风险的证据(195, 196).
).共纳入了11项试验，但其中只有6项专门针对COPD患者。其他的研究对象是老年人和高危人群，其中一些人患有慢性肺病。然而，一项针对成人和儿童哮喘研究的系统性综述得出结论，证据不足以证明在这一人群中接种疫苗的益处(197).
有证据表明，急性呼吸道感染可能引发动脉粥样硬化相关的急性血管事件(198).
).一些研究试图评估疫苗接种对此类事件的影响。几项随机对照试验表明，流感疫苗对血管事件有保护作用。FLUVACS研究将患有已知冠状动脉疾病的参与者随机分配到IIV3或安慰剂组，并在6个月、1年和2年时进行随访。疫苗接种与较低的心血管死亡率相关(RR:0.25；6个月时95%可信区间= 0.07-0.86，相对危险度:0.34；1年时95% CI = 0.17–0.71)和较低的复合终点风险，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或严重缺血(RR:0.50；6个月时95% CI = 0.29-0.85，0.59；95%可信区间= 0.40–0.86(1年时)199).在FLUCAD研究中，一项对658名冠状动脉疾病参与者的随机试验中，接种疫苗组12个月时的冠状动脉缺血事件发生率显著降低(风险比[HR]:0.54；95%可信区间= 0.29–0.99)(200).另一个复合终点，主要心血管事件(包括心血管死亡、心肌梗死或冠状动脉血运重建)在疫苗组和安慰剂组之间没有显著差异。在一项439名急性冠状动脉综合征参与者的试验中，流感疫苗接种导致主要冠状动脉不良事件显著减少(调整后HR[aHR]:0.67；95% CI = 0.51–0.86)，但不是心血管死亡(0.62；95%可信区间= 0.34–1.12)(106, 107).
).这些数据与FLUVACS研究的汇总分析显示，主要心血管事件显著减少(汇总有效率44%；95%可信区间= 25至58)，心血管死亡(合并有效性:60%；95% CI = 29到78)；和住院治疗(合并有效率51%；95%可信区间= 16到72)在一年的随访中(201).一项通过回顾17，000多名年龄≥18岁的中风患者的病历进行的自身对照病例系列研究发现，在接种疫苗后的前1-3天内，中风风险降低了55%;随后在第4-7天下降了36%，第8-14天下降了30%，第15-28天下降了24%，第29-59天下降了17%(202他汀类药物是一类常用于血管疾病患者的药物，已知具有免疫调节作用。在年龄≥65岁的人群中比较MF59辅助的IIV3和未辅助的IIV3的随机临床试验数据的事后分析表明，接受长期他汀类药物治疗的人群接种疫苗后的几何平均滴度较低(A(H1N1)为38% [95% CI = 27至50]，A(H3N2)为67% [95% CI = 54至80]，B为38% [95% CI = 28至49])。与接受发酵来源的他汀类药物(普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和Advicor)的患者相比，接受合成他汀类药物(氟伐他汀、阿托伐他汀和罗苏伐他汀)的患者效果更明显(203).
).一项涵盖九个流感季节的回顾性队列研究发现，在他汀类药物使用者中，流感疫苗对MAARI的有效性降低(204);然而，这项研究没有评估确诊的流感疾病。在一项涵盖2004年5月至2014年15月流感季节的3285名45岁及以上成年人的基于人群的研究中，他汀类药物的使用与H3N2病毒所致的较低LCI疫苗有效性相关(他汀类药物非使用者的疫苗有效性为45% [95%CI 27至59]，而他汀类药物使用者为-21%[95% CI 84至20])；他汀类药物的使用与针对H1N1pdm09或B病毒的较低疫苗效力无关(205, 206接种疫苗可能对慢性肝病患者有益。一项对311名肝硬化患者的前瞻性研究发现，其中198人接受了IIV3，其余未接种疫苗，ILI发生率降低(14%对23%；p = 0.064)和培养阳性流感(2.3%对8.8%；p = 0.009)在接种疫苗组(207).回顾2000年至2009年台湾全民健康保险计划的数据，发现接种疫苗的慢性乙型肝炎感染者的住院率低于未接种疫苗者(16.29比24.02/1000人-年) (208对季节性流感疫苗在肥胖人群中的免疫原性和有效性的研究显示了相互矛盾的结果。在孕妇和产后妇女中进行的流感疫苗免疫原性评估报告称，肥胖妇女的血清转换率低于正常体重参与者，但差异无统计学意义(209).另外两项观察性研究集中于肥胖对疫苗接种后免疫反应的影响。一项比较疫苗接种后1个月和12个月免疫反应的研究显示，肥胖者对IIV3产生强烈的初始抗体反应(210).
).然而，较高的身体质量指数与疫苗接种后12个月流感抗体滴度下降相关。另一项针对老年人的研究报告称，在肥胖和正常体重的老年人中，IIV3的免疫原性相似，肥胖人群中A/H3N2病毒的血清转化略有增加，但其他病毒(211).在一项涉及51名3-14岁儿童的小型研究中，他们采用了不同的身体质量指数测量值(212)，与正常体重组相比，超重/肥胖组在疫苗接种后4周的血清保护率显著高于甲型H1N1流感pdm09株(p<0.05)。这种差异随着时间的推移而减少，在接种疫苗后4个月测量时，超重/肥胖儿童的抗体反应相似或略高。一项针对住院成人患者的试验阴性病例对照研究报告称，未经调整的疫苗对LCI住院患者的有效性为79%(95% CI =-6–96)；在对肥胖进行调整后，疫苗有效性估计增加到86%(95% CI = 19–97)；肥胖的存在使实验室确诊流感的几率增加了2.8倍(213).
免疫缺陷者214一般来说，具有轻微艾滋病相关症状且CD4+ T淋巴细胞计数正常或接近正常的HIV感染者在接受IIV后会产生足够的抗体反应(215).
).在患有晚期HIV疾病和CD4+ T淋巴细胞计数低的人群中，IIV可能不会诱导保护性抗体滴度(216);第二剂疫苗不能改善免疫反应(217).在一项针对艾滋病毒感染者居住设施的甲型流感爆发调查中，疫苗在CD4+细胞> 100的人群和HIV 1型病毒拷贝数< 30，000/mL的人群中预防ILI最为有效(218).在南非进行的一项随机安慰剂对照试验中，共有506名感染HIV的成年人，包括349名正在接受抗逆转录病毒治疗的人和157名正在接受抗逆转录病毒治疗的人(未接受抗逆转录病毒治疗)，IIV3预防培养或RT-PCR确诊的流感疾病的疗效为75%(95% CI = 9–96)(219).2009年，在南非对410名6-59个月大的儿童(其中92%正在接受抗逆转录病毒治疗)进行了一项IIV3与安慰剂两剂方案的随机研究，疫苗效力为17.7% (95%CI = 0至62.4)。有人认为，循环H3N2病毒的低免疫原性和漂移导致了低疗效(220).
).然而，在一项对41名3-21岁患有癌症或HIV感染的儿童和年轻人的比较研究中，在HIV感染的受试者中，高剂量IIV3的免疫原性并不比标准剂量IIV3高(221-223).需要注意的是，高剂量IIV3目前仅许可用于年龄≥65岁的成年人。223, 224观察性研究表明，实体器官移植患者的免疫原性因移植类型、移植时间和免疫抑制方案等因素而异。在一项综述中，总的血清保护反应和血清转化反应在15%至93%之间，肺移植反应较低，肾移植几年后反应较高(224, 225).在经历过肾移植的人中，观察到与健康人相比血清反应率相似或略有降低(226).反应可能依赖于移植后的时间。在一项前瞻性研究中，肾移植术后6个月的人的抗体反应低于健康对照者(227).在另一项研究中，在移植后3-10年的肾移植受者中，接种疫苗后对A(H1N1)抗原的血清保护率为93%228).
).在一项对有肾移植史的人的研究中发现，移植后第一年接种流感疫苗与较低的移植排斥率相关(aHR:0.77；95%可信区间= 0.69–0.85；p<0.001)和死亡(0.82；95%可信区间= 0.76–0.89；p<0.001)(229).一项涉及肝移植参与者的小型研究表明，对流感疫苗接种的免疫反应降低(230);另一项研究指出，如果在移植手术后四个月内接种疫苗，死亡率最低(
).在接受各种实体器官移植(肾脏、肝脏、心脏和肺)的人之间进行的一项随机对照试验中，比较了一剂IIV3与间隔5周的两剂iiv 3，在接种疫苗后10周，接受两剂iiv 3的人的血清保护率较高；疫苗接种后一年没有显著差异。两组中微生物学诊断的流感患病率相似(单剂量组为2/252，或0.8%，而两剂量组为3/247，或1.2%)(231重组流感疫苗的免疫原性、功效和有效性(RIV)232-236RIV最初被许可为三价疫苗Flublok (RIV3，Protein Sciences，Meriden，Connecticut)，四价制剂Flublok四价(RIV4蛋白质科学，梅里登，康涅狄格州)于2016年获得许可。对于2017-18赛季，预计RIV3和RIV4都将可用。232RIV每个病毒含有45 g纯化的HA蛋白(RIV3总共135g；RIV4总共180克)。通过将HA的遗传序列引入昆虫细胞系(233草地夜蛾237)通过一个238杆状病毒239病毒载体。这个过程既不使用活流感病毒也不使用鸡蛋(240).
).在2007年至2008年流感季节期间对18岁至49岁的健康人进行的随机安慰剂对照研究中(
)，对于CDC定义的流感病毒培养阳性的ILI，相对于匹配的毒株，估计疫苗有效性为75.4%(95% CI =-148.0–99.5)。值得注意的是，更精确地估计疫苗对匹配菌株的有效性是不可能的，因为本研究中96%的分离株在抗原性上与疫苗中代表的菌株不匹配().不考虑配型的估计疫苗有效性为44.6% (95%可信区间= 18.8–62.6)(2014年10月，根据随机试验的数据，Flublok的批准年龄适应症扩大到≥18岁，这些数据表明在≥50岁的人群中有足够的免疫原性().最近，在2014-15赛季期间，在年龄≥50岁的人群中进行了一项关于Flublok四价药与许可的对照药IIV4的许可前随机对照试验().这项研究将在后面的章节中讨论(参见241, 242).
HD-IIV3、aIIV3和RIV4适用于老年人)243。当在6至59个月大的儿童中进行评估时，发现Flublok是安全的，但免疫原性低于相当体积的IIV3，特别是在< 36个月大的儿童中(242, 244).Flublok不允许18岁以下的儿童使用。242鉴于老年人患严重流感疾病的高风险，以及许多研究指出该年龄组接种疫苗的益处较小，已经进行了大量努力来开发和研究新的流感疫苗，旨在为该年龄组提供更好的免疫力。最近专门为年龄≥65岁的人许可的疫苗包括高剂量IIV3 (HD-IIV3)和有佐剂的IIV3 (aIIV3)。近年来，已经进行了一些研究，将这些疫苗以及RIV4疫苗对老年人的益处与标准剂量的无佐剂IIVs (SD-IIVs)的益处进行了比较。一些是LCI相关结果的研究(建议文件中的表3)。对于这些疫苗中的每一种，与SD-IIVs相比，至少有一些益处的证据。然而，还没有直接比较这三种疫苗的研究报道。244).
HD-IIV3 (Fluzone高剂量)245, 246唯一的高剂量IIV flu zone High-Dose(宾夕法尼亚州斯威夫特沃特赛诺菲巴斯德公司)已获得针对65岁以上人群的许可，自2010年至2011年流感季节开始上市。它是一种三价制剂，每剂含有60克HA的每种疫苗病毒(总共180克)，而在标准剂量的IIVs中每剂含有15克每种疫苗病毒(247, 248).在该年龄组中，与标准剂量的IIV相比，许可是基于优越的免疫原性。在年龄≥65岁的人群中进行的三项高剂量IIV3研究的免疫原性数据表明，HA抗原含量为标准剂量疫苗4倍的疫苗引发了明显更高的HAI滴度().在一项临床试验研究中，优势的预先指定标准定义为几何平均HI效价比> 1.5的95% CI下限，以及血清转换率差异(HI效价上升4倍)> 10%的95% CI下限。甲型流感(H1N1)和甲型流感(H3N2)病毒抗原符合这些标准，但乙型流感病毒抗原不符合这些标准(符合非劣效性标准)(迄今为止记录老年人高剂量疫苗益处的最大规模研究是在2011-12年和2012-13年流感季节对近32，000名年龄≥65岁的人进行的高剂量与标准剂量IIV3的随机疗效比较试验。该研究的主要终点是HD-IIV3相对于SD-IIV3在预防由任何流感病毒类型或亚型引起的培养或RT-PCR证实的流感以及与方案定义的ILI相关的有效性。方案定义的ILI被指定为出现至少一种呼吸系统症状(咽痛、咳嗽、咳痰、喘息或呼吸困难)并伴有至少一种全身症状(体温> 99.0°F、寒战、疲劳、头痛或肌痛)。对于这一结果，该研究报告了高剂量IIV3与标准剂量IIV3相比，在预防任何病毒类型或亚型引起的LCI方面的相对疗效高24.2% (95%CI 9.7至36.5)249).在这项研究中，证明了与SD-IIV3相比，Fluzone高剂量具有更好的疗效。满足主要终点的预先规定的统计学优势标准(氟宗高剂量相对于氟宗> 9.1%的疫苗功效的双侧95%可信区间的下限)
).次要结果是预防由与疫苗中包含的病毒类型/亚型相似的病毒类型/亚型引起的培养确认的流感，并与修改的CDC定义的ILI相关(温度> 99°F伴有咳嗽或咽痛)，HD-IIV3与SD-IIV3的相对疗效为51.1% (95%CI为16.8至72.0)。虽然这项研究没有调查医疗保健利用、肺炎和确认由流感引起的死亡，但调查了全因住院、死亡和肺炎病例。随后对该试验的数据进行了分析，其中由不知情的医师审查员评估了SAE与流感的可能相关性，分析报告称，与SD-IIV3相比，HD-IIV3与严重肺炎的相对疫苗效力相关39.8% (95%CI 19.3至55.1)，与可能与流感相关的严重心肺事件相关17.7% (95%CI 6.6至27.4)；全因住院的相对疗效较低(6.9%；95%可信区间0.5至12.8)(
).研究中接受HD-IIV3的参与者平均医疗费用(1376.52美元)低于接受SD-IIV3的参与者(1492.64美元；差异=-115.62，95%CI -264.18到35.48)。HD-IIV3参与者的平均社会成本也较低(1506.48美元对1634.50美元；差异=-128.02，95%CI -286.89到33.30)。概率敏感性分析表明，HD-IIV3有93%的可能节省成本。250在2013-14年期间，在823家美国疗养院(409家疗养院的居民接受HD-IIV3，414家疗养院的居民接受SD-IIV3)的居民中进行的一项随机分组试验评估了与肺部或流感样疾病相关的住院风险(251-253).纳入的设施包括75，917名65岁及以上的居民，其中53，008人被视为长期居民。通过与38，256名居民匹配的医疗保险医院索赔数据确定结果。在随机分配到HD-IIV3的机构中，呼吸相关住院的发生率显著较低(调整后相对风险[aRR] 0.873，95%CI 0.776至0.982)。肺炎住院率(aRR 0.791，95%可信区间0.267至0.953)和全因住院率(aRR 0.915，95%可信区间0.863至0.970)也显著降低。252, 254).
2010-2011年期间在退伍军人健康管理局医疗中心接受初级护理的≥65岁患者中进行的一项观察性研究表明，HD-IIV3与SD-IIV3对出院诊断为流感或肺炎的住院患者的疗效无显著差异。接受HD-IIV3也与全因住院率降低无关。然而，对于年龄≥85岁的参与者子集，接受HD-IIV3与肺炎和流感住院风险较低相关(风险比为0.52；95%可信区间0.29至0.9)(255HD-IIV3也通过医疗保险数据分析进行了评估。在2012-13年期间，在929，730名年龄≥65岁的HD-IIV3受试者和1，615，545名SD-IIV3受试者中，接受HD-IIV与较少的非实验室确认但可能的流感感染相关(定义为接受快速流感诊断测试，随后开出奥司他韦处方，相对VE 22%，95%CI 15至29)和具有流感账单代码的住院(相对VE 22%，95%CI 16至27)(250).在对2012-13年和2013-14年医疗保险数据的分析中(包括2012-13年期间HD-IIV的1，039，645名接受者和SD-IIV的1，683，264名接受者，以及2013-14年期间HD-IIV的1，508，176名和SD-IIV的1，877，327名接受者)，接受HD-IIV3与2012-2014年期间SD-IIV3的死亡风险降低相关当甲(H3N2)病毒占优势时，95%可信区间为9.0%至56%；但不是在2013-14赛季(2.5%；95%可信区间为–47%至35%]，其中甲型H1N1病毒占优势(256).
aIIV3 (Fluad)257美国唯一一种含佐剂的流感疫苗Fluad(北卡罗来纳州Holly Springs的Seqirus)最初于2015年11月在美国获得许可。它含有水包油佐剂MF59。与HD-IIV3类似，它是专门为年龄≥65岁的人许可的。几项研究比较了aIIV3和SD-iiv 3；然而，与HD-IIV3相比，可用的数据更少，并且没有在老年人中针对LCI的相对有效性的随机试验。在比较两种疫苗的免疫原性时，基于血清转换率差异和GMT比率的预定义阈值，Fluad符合所有三种疫苗病毒的非劣效性标准；不符合优势标准(
).在2011-12赛季对282名年龄≥65岁的人(其中165人接受aIIV3，62人接受SD-IIV3，55人未接种疫苗)进行的加拿大观察性研究中，比较了Fluad与未接种疫苗的IIV3，据报道，在227名接种疫苗的参与者中，Fluad对LCI的相对有效性为63% (95% CI = 4至86) (264)。描述了接受每种疫苗的人群中的一些差异(在三个参与的卫生当局中的两个中，75岁及以上的人和长期护理机构中的人优先接受aIIV3第三组，长期护理机构中的患者接受aIIV3，所有其他患者接受SD-IIV3。一项对2006-07年至2008-09年流感季节期间170，988人/季的107，661份病历的前瞻性研究报告称，与IIV3相比，接受aIIV3治疗的65岁及以上人群因流感和肺炎住院的相对风险较低(相对风险0.75，95%CI=0.57至0.98)(258).一项于2010-11和2011-12赛季在意大利进行的观察性研究报告称，在年龄≥75岁的受试者中，aIIV3在预防编码为肺炎和流感(非LCI)的住院方面更有效(aIIV3的调整VE 53%，95%CI=33至68，而IIV3的调整VE 46%，95%CI=24至62)，而未添加的SD-IIV3则更有效IIV3的95%可信区间为3至78，而调整后的VE为34%，95%可信区间为24至65)(
).这两种疫苗没有在同一季节进行比较，这可能是这项研究的局限性。259).
RIV4 (Flublok四价)260目前有两种RIV在美国获得许可:Flublok (RIV3)和Flublok四价(RIV4蛋白质科学，梅里登，康涅狄格州)。两者都是为18岁以上的人颁发的许可证。与目前HD-IIV3相比，关于RIV4与该年龄组其他许可疫苗相比的相对有效性的数据较少。在许可前研究中，比较了RIV3与安慰剂在18至49岁人群中的作用，所有三种疫苗成分(261).
).在2014-15赛季对8，604名年龄≥50岁的人进行的一项许可前随机对照试验中，RIV4在预防LCI方面比IIV4更有效，相对疗效为30% (95%CI 10至47)。这一季节的特点是漂移的A(H3N2)病毒占优势，因此疫苗和流通病毒之间不匹配(262, 263).虽然该研究未对流感病毒类型或亚型的相对疗效进行统计分析，但结果显示，四价Flublok对甲型流感的相对疗效有非劣效趋势，但对乙型流感(病例较少)的相对疗效无劣效趋势。甲型H3N2流感的相对疗效为36% (95%可信区间:14至53)，乙型流感的相对疗效为4% (95%可信区间:-72至46)。RIV4型流感抗原与流行毒株完全匹配。在一项针对所有甲型和乙型流感的年龄≥65岁人群数据的亚分析中，RIV4在对抗RT-PCR证实的方案定义的ILI方面并不比IIV4显著更有效(相对疗效17%，95%CI=-20至43)，但在对抗培养证实的方案定义的ILI方面比IIV4更有效(相对疗效42%，95%CI=9至65)。265流感减毒活疫苗的免疫原性、效力和有效性(LAIV)266LAIV病毒株在鼻咽上皮细胞中复制。LAIV疫苗诱导的保护机制还不完全清楚，但似乎涉及血清和鼻分泌抗体，以及细胞介导的免疫反应。在多项研究中评估了LAIV3的免疫原性(
儿童LAIV3243一项在1602名15-71个月的健康儿童中进行的大型随机、双盲、安慰剂对照试验评估了LAIV3在两个季节(1996-1997年和1997-1998年)对培养确认的流感的疗效(245).在第一个季节，当疫苗和流通病毒株完全匹配时，间隔超过6周接受2剂LAIV3的参与者对培养确认的流感的有效率为94%(95% CI = 88-97)，而接受1剂lai v3的参与者为89%(95% CI = 65-96)247, 248).在第二个季节，当疫苗中的A(H3N2)成分与流行病毒株不完全匹配时，1剂疫苗对该病毒的疗效为86%(95% CI = 75–92)。在这两个季节中，任何流感的总有效率为92% (95%可信区间= 88–94)(
).接受LAIV3治疗后，发热性疾病减少了21%(95% CI = 11–30)，发热性中耳炎诊断减少了30%(95% CI = 18–45)(272, 273).一项对六项安慰剂对照研究的荟萃分析得出结论，在6-83个月的儿童中，LAIV3对与培养确认的流感相关的急性中耳炎的有效率为85%(95% CI = 78-90)(272年轻人的LAIV3273在4，561名18至64岁的健康工作成人中进行的LAIV3有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验评估了多个终点，包括未经实验室确认的自我报告呼吸道疾病的减少、工作损失、医疗保健就诊和流感爆发期间的药物使用。这项研究是在1997-1998年流感季节进行的，当时疫苗和正在传播的A(H3N2)病毒并不完全匹配。与接受安慰剂的受试者相比，接受LAIV3治疗的受试者中发热性疾病的发生率并未显著降低。然而，疫苗接种者的严重发热疾病(减少19%)和上呼吸道发热疾病(减少24%)明显较少；并且显著减少生病天数、损失工作日天数、医疗保健提供者就诊天数以及处方抗生素和非处方药物的使用(274).在大约1，200-2，000名年轻成人中进行的随机安慰剂对照研究中，通过培养或RT-PCR证实的LAIV3抗流感的估计疗效在2004-05流感季节为48%(95% CI =-7-74)，在2005-06流感季节为8%(95% CI =-194-67)，在2007-08流感季节为36%(95% CI = 0-59)；在2004-05和2005-06赛季的疗效不显著(275LAIV3/4和IIV功效或效果的比较276).
在成人中比较IIV3和LAIV3疗效的研究已经在各种环境和人群中进行，使用了几种不同的结果。在成人中，大多数比较研究表明LAIV3和IIV3具有相似的功效，或者IIV3更有效(277).在一项对701，753名非退伍军人和70，325名新兵进行LAIV3和IIV3比较的回顾性队列研究中，新兵中接受LAIV3治疗的ILI发病率低于接受IIV3治疗的新兵。未说明新兵以前的疫苗接种情况；与更有可能每年常规接种疫苗的以前服役人员相比，这一人群可能对疫苗接种相对无知(272几项比较2009年疫情之前LAIV3和IIV3的研究表明，LAIV3在幼儿(278).
基于这些数据，2014年6月，ACIP建议，如果LAIV立即可用，应将其用于2至8岁无禁忌症或注意事项的健康儿童(280-285).然而，随后对2013-14赛季(LAIV4可用的第一个赛季)LAIV4疫苗有效性的三项观察性研究的数据分析显示，LAIV4在2至17岁儿童中对甲型H1N1流感pdm09的有效性没有统计学意义(286).
).对2010年11月至2013年14月美国流感疫苗有效性网络数据的分析指出，在2010年11月至2012年13月期间，无论是否接受LAIV3或IIV3，接受LAIV的2至17岁儿童患流感的几率相似；然而，在2013-14赛季期间，接受LAIV4的人患流感的几率显著更高(OR:5.36；2至8岁儿童的95%可信区间= 2.37–12.13；或者:2.88；2至17岁儿童的95%可信区间= 1.62–5.12)(283, 287-290).在这个季节，H1N1pdm09病毒自2009年疫情以来首次占主导地位。在2014-15赛季期间，当抗原性漂移的H3N2病毒占主导地位时，LAIV4和IIV都没有在2至17岁的美国儿童中提供显著的保护；对于这些病毒，LAIV4没有提供比IIV更好的保护(288)，相比之下，在早期的研究中，LAIV3提供了比LAIV更好的针对漂移H3N2病毒的保护(290).在美国的这些研究中，LAIV4对流行性乙型流感病毒表现出显著的有效性。根据这些2013-14和2014-15赛季的流感疫苗有效性数据，ACIP得出结论认为，LAIV4优于IIV的说法不再有根据(2892013-14赛季期间针对H1N1pdm09的效力降低被假设为归因于A/California/2009/(H1N1)疫苗病毒的稳定性和传染性降低，这是由HA蛋白茎区中的单个氨基酸突变(287).
)，并且可能与一些LAIV批次在美国销售期间暴露于高于推荐储存温度的温度有关(291).对于2015-16赛季，为了解决围绕A/California/7/2009(H1N1) HA的稳定性问题，一种不同的甲型H1N1流感病毒被纳入lai v4(A/玻利维亚/559/2013[H1N1])292-294).在2015-16年期间，甲型H1N1pdm09病毒再次占主导地位，来自美国流感疫苗有效性网络、美国国防部和MedImmune的数据表明，LAIV4在2至17岁儿童中对H1N1 PDM 09病毒的有效性没有统计学意义，尽管点估计值有所不同(295).相反，在所有三项研究中，估计IIV在2至17岁儿童中对抗这些病毒的有效性是显著的。在2016年6月对此信息进行审查后，ACIP提出临时建议，LAIV4不应用于2016-17流感季节(296-298在所有研究和所有国家中，LAIV对H1N1pdm09的有效性评估并不一致。疫苗有效性的点估计各不相同。在英国，健康儿童常规使用LAIV的分阶段推广始于2013-14赛季，在2015-16赛季期间，LAIV4在2至17岁儿童中对所有流感的有效性估计为57.6%(95% CI 25.1-76.0)，对H1N1pdm09的有效性估计为41.5%(95% CI-8.5-68.5)，对乙型流感的有效性估计为81.4%(95% CI 39.6-94.3)288, 290).在芬兰，2015-16赛季期间，LAIV4在2岁儿童中对H1N1pdm09的有效性对所有流感为50.7%(95% CI 28.4-66.1)，对甲型流感(可能主要是H1N1pdm09)为47.9%(95% CI 21.6-65.4)，对乙型流感为57.2%(95% CI 0.0-81.7)299).
).除了所研究的不同年龄组(2岁与2至17岁)之外，这些结果与美国和英国的结果形成对比，因为H1N1的估计值具有统计学意义，而B型流感的估计值没有统计学意义(并且具有较低的点估计值)。与美国一样，在英国和芬兰，LAIV的LAIV对H1N1pdm09的有效性点估计值低于IIV。在加拿大，哨点提供者现场监测网络(SPSN)收集的2013-14年和2015-16年的数据显示，LAIV(2013-14年为LAIV3，2015-16年为LAIV4)和IIV对H1N1pdm09的有效性进行了类似的点估计；然而，每种情况下LAIV的估计值在统计学上并不显著(可能是由于这些分析的样本量较小) (300).加拿大国家免疫咨询委员会(NACI)的结论是，对于2016-17赛季，现有数据不再支持加拿大对2至17岁儿童使用LAIV的偏好。301观察到的LAIV对H1N1pdm09的低有效性的原因，以及所研究的不同人群和国家之间报告的有效性的差异，尚未完全了解。可能涉及多种因素。除了a/California/7/2009和A/玻利维亚/559/2013 H1N1病毒构建体的复制适应性降低(目前认为是根本原因(302))，一个潜在的促成因素可能是与lai v4(2013-14年在美国引入)中第二种B型流感毒株的引入相关的干扰。然而，在2010-11赛季期间，在美国的LAIV3中也观察到LAIV对甲型H1N1流感pdm09的有效性降低(303).也有人假设，儿童之间先前疫苗覆盖的差异可能导致不同人群中复制适合度的差异，从而导致效力的差异。然而，对来自美国流感网络的美国数据的分析显示先前接种疫苗没有显著效果(304).
).ACIP将继续审查获得的与LAIV有关的数据。305流感疫苗的组成在大多数季节都会发生变化，每年都会更换一种或多种疫苗株，以提供针对预计会传播的病毒的保护。即使在疫苗成分没有变化的季节，也建议每年接种疫苗，因为接种疫苗后保护性抗体会随着时间的推移而下降(306);然而，观察到的下降速度和程度各不相同。一项对成人接种疫苗后HA和神经氨酸酶抗体水平的研究表明，抗体水平缓慢下降，滴度下降2倍估计需要> 600天(307).对报告年龄≥60岁成年人疫苗接种后血清保护率的研究进行审查后发现，在所有8项研究中，H3N2成分的血清保护水平维持≥4个月，在7项研究中的5项研究中，H1N1和B成分的血清保护水平维持≥4个月(
尽管如此，人们开始担心在一个流感季节内保护作用会减弱，特别是在成年人中。最近的几项观察性研究试图评估在一个流感季节中流感疫苗有效性的变化。这些研究中的一些已经注意到疫苗效力的降低，特别是针对甲型流感(H3N2)病毒，在老年人中最为明显(308).2011年至2012年期间在西班牙纳瓦拉进行的一项针对儿童和成人的阴性病例对照研究发现，疫苗有效性从接种后第一个100天的61%(95% CI = 5-84)下降到第100-119天的42%(95% CI =-39-75)，然后在≥120天后下降到-35%(95% CI =-211-41)。与接种疫苗< 100天的人相比，诊断前接种疫苗> 120天的人感染流感的风险增加(OR:3.45；95%可信区间= 1.10–10.85；p = 0.034)(295).这种下降主要影响年龄≥65岁的人群，其中流感的OR为20.81(95% CI = 2.14–202.71；p = 0.009)，与诊断前< 100天接种疫苗的人相比。同样在2011-12赛季期间，在英国进行的一项类似研究估计，在接种疫苗< 3个月的人群中，针对A(H3N2)的疫苗总体有效性为53%(95% CI = 0-78)，在接种疫苗≥3个月的人群中，为12%(95% CI =-31-41)。老年参与者的比例太小，无法检测出该年龄组疫苗有效性的实质性差异(303).2007-2008年季节的另一项病例对照分析显示，在幼儿(2岁儿童每14天流感增加1.2)和老年人(75岁成人每14天增加1.3)中，接种疫苗后每14天A(H3N2)流感的OR有适度但显著的增加；在较大的儿童和较年轻的成人中没有观察到相同的模式(
).美国流感疫苗有效性(U.S. Flu VE)网络最近的一项多年度分析发现，H3N2和B型流感的VE每月下降约7 %, H1N1 PDM 09每月下降6—11 %( 318)。接种疫苗后至少五到六个月，VE值仍大于零。在不同人群的不同年龄组和病毒亚型中没有观察到类似的减弱效应，观察到的保护作用下降可能归因于偏倚、未测量的混杂或与疫苗株不太匹配的抗原漂移变异体的晚期出现。309-311对重复接种疫苗对疫苗效力的潜在负面影响的观察最初是在20世纪70年代(312).许多最近的研究表明，在任何给定的季节对流感疫苗的反应和有效性可以通过在前几个季节接种疫苗而改变。在1983-1984年至1987-1988年期间对30-60岁健康人群进行的一项研究中，在此期间使用了全病毒季节性三价灭活疫苗(一个例外是在1986年添加了一种单价裂解病毒A(H1N1)作为三价疫苗的补充)，血清抗体反应的适度降低与研究最后一个季节期间先前暴露于流感疫苗的增加有关，但未发现对感染的保护作用降低(313).
一些最近的研究已经注意到与前一季节疫苗接种相关的有效性降低。在2010-11年在密歇根州进行的一项基于社区的研究中(在此期间H3N2病毒占主导地位)，疫苗的总体有效性较低且不显著(31%，95% CI -7至55%)。当按照前一个季节是否接种疫苗进行分层时，在2010-11年和2009-10年期间接种疫苗的人(45%，95%可信区间为226至35)与仅在后一个季节接种疫苗的人(62%，95%可信区间为17至82%)相比，有效性显著降低(314-317).在2013-14赛季期间在同一社区进行的一项类似设计的研究中，当H1N1pdm09占主导地位时，没有观察到前一赛季疫苗接种的负面影响(315).澳大利亚在2010-2011年至2014-2015年期间进行的一项研究指出，仅在当前季节接种疫苗的人(35%，95%置信区间21至46)与仅在前一季节接种疫苗的人(33%，95%置信区间17至47)之间，流感疾病住院治疗的有效性没有显著差异；在两个季节都接种疫苗的人群中，有效性最高(51%，95%可信区间45至57)(317其他研究评估了超过一个先前季节的疫苗接种史。在威斯康星州的医疗保健系统中进行的一项病例对照研究，涵盖了2004-05年和2012-13年之间的八个季节，该研究检验了针对(H3N2)和B病毒的有效性，并将参与者分为频繁接种者(在之前的5个季节中的4或5个季节中接种了IIV)、不频繁接种者(在之前的5个季节中的1至3个季节中接种了IIV)或非接种者(在之前的5个季节中未接种IIV)，无论之前的接种史如何，当前季节的疫苗接种都是有效的。仅考虑当前和前一个季节的疫苗接种史，仅在当前季节、前一个季节或两个季节接种疫苗的有效性相似。然而，在一项使用5个季节疫苗接种史的分析中，与未接种者相比，频繁接种者的疫苗有效性存在显著差异(314).在西班牙的一项研究中，评估了2010-11至2015-16赛季H1N1pdm09疫苗接种的有效性，与从未接种疫苗的人相比，仅在当前赛季接种疫苗的人，或在当前赛季未接种疫苗但之前接种过2剂以上含H1N1pdm09疫苗的人，有效性没有降低。然而，在当前季节接种了2剂以上疫苗的人群中，有效性较低，而在当前未接种疫苗的人群中，接种了1-2剂疫苗的人群(