免疫性血小板减少症

疾病概述

免疫性血小板减少症 （ITP） 是一种自身免疫性出血性疾病，其特征是称为血小板的血细胞水平异常低，这种情况称为血小板减少症。血小板是专门的血细胞，有助于维持血管壁的完整性，并通过加速需要的凝血来帮助预防和止血。正常的血小板计数范围约为每微升 （μL） 血液 150,000 至 400,000 个，具体取决于实验室。然而，在血小板计数低于 50,000 甚至 30,000/μl 之前，通常不会发生大量出血。

如果某人的血小板计数低于 100,000/μL 血液，并且没有其他原因导致血小板计数低，则该人可能患有 ITP。血小板计数为 100-150,000/μL 的情况很常见，有许多可能的原因，通常临床重要性较低。目前尚无诊断 ITP 的明确实验室检查。抗血小板抗体水平的测量不被认为具有诊断意义。相反，ITP 是一种“排除性诊断”，这意味着已经考虑了其他原因，并且要么被消除，要么不太可能。排除血小板减少症其他原因的检查取决于严重程度、症状、个人和家族病史以及主治医生的经验。

随着血小板计数的下降，出现出血症状的风险增加，尤其是低于 50,000/L（如果血小板功能相对正常）。ITP 通常可以在无症状患者中偶然发现（这意味着他们除了血小板计数低外没有 ITP 症状）。当出于其他原因进行血细胞计数时，例如常规年度检查、外科手术前或怀孕期间，就会出现此类偶然情况。更常见的是，ITP 患者会意外出现症状，例如皮肤异常出血导致瘀伤（紫癜）或皮肤上称为瘀点的小红点。鼻子和嘴巴等粘膜出血，以及不太常见的胃、胃肠道和泌尿道出血，随后可能导致循环红细胞水平低（贫血），尤其是在月经量非常多的女性中。幸运的是，内出血并不常见。最令人担忧但最罕见的形式是脑出血，称为颅内出血 （ICH）。

ITP 出现时间少于 3 个月时称为“新诊断”，存在 3-12 个月时称为“持续性”，存在时间超过 1 年时称为“慢性”。“急性”一词已不再使用。

至少有一半的 ITP 成人患者表示，他们感到疲劳，并且心理和情绪健康、身体健康和社会功能的质量受损。ITP 会影响患者和家庭生活的方方面面，以至于学校、工作、人际关系，有时甚至日常生活都变得具有挑战性。经常干扰日常活动的症状包括焦虑、恐惧、抑郁、因不明原因的瘀伤而导致的尴尬和其他出血症状，如流鼻血（鼻出血）或口腔血泡、孤立、社交不足以及对患者无法控制自己的身体和健康的挫败感。此列表不包括治疗的副作用，这些副作用虽然可能会提高血小板计数，但会加剧其中一些相关并发症，例如使用皮质类固醇，这是一种常见的一线治疗。总之，ITP 的多方面影响会对患者和家庭的生活质量造成重大影响。

儿童有类似类型的出血症状。诊断时，他们的血小板计数可能低于成人，因此他们可能有更多的皮肤或口腔出血，但比老年人更不可能出现严重的、危及生命的出血。由于小孩子在出现时通常感觉正常，因此他们的父母通常比孩子更担心和感觉更糟。青少年的行为更像成年人。儿童描述他们的症状的能力较差，但使用名为 Kid’s Tool Kit 的 ITP 调查的研究表明生活质量受损。小孩子可能会表现出易怒而不是疲劳。

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同义词

• 自身免疫性血小板减少性紫癜
• ITP
• 特发性免疫性血小板减少症
• 原发性免疫性血小板减少症

体征和症状

儿童或成人在首次发现血小板计数低时可能没有症状（无症状），或者可能首先出现出血症状，然后发现血小板计数低。这些症状可能包括：

• 皮肤很容易甚至自发地瘀伤。
• 由代表小出血的小红点（瘀点）组成的皮疹。
• 牙龈出血。
• 频繁流鼻血，持续时间长且难以停止。
• 脸颊内侧出现血泡。
• 月经过多和/或长时间出血。
• 较少见的是内出血迹象，伴有尿液、呕吐物或排便带血。
• 在极少数情况下，大脑严重出血（颅内出血）。这种情况发生在 1% <的儿童中，成人的频率增加，尤其是 60 岁以上。 • 出血会导致贫血，而贫血本身也可能导致疲劳。疲劳、焦虑和治疗副作用导致生活质量受损。

原因

ITP 的基本异常是患者的免疫系统将自己的血小板标记为“外来”，导致他们的 B 淋巴细胞和浆细胞产生附着在血小板表面的自反应性抗血小板抗体。脾脏和其他器官中的一种白细胞称为巨噬细胞，通常识别抗体包被的颗粒。在 ITP 中，抗体包被的血小板被摄入，随后在巨噬细胞内被破坏。骨髓试图进行补偿，但往往无法跟上破坏，尤其是在严重的情况下。当抗血小板抗体与骨髓中称为产生血小板的巨核细胞的细胞结合时，血小板的产生也可能受损。然而，ITP 在病理生理学、临床症状（如出血和血栓形成或疲劳风险）、同时发生的自身免疫性疾病以及对治疗的反应方面存在异质性。

抗体通常由身体的免疫系统对称为抗原的外来物质产生，例如在病毒和细菌上、接种疫苗后或在无关人群的红细胞或组织上。像 ITP 这样的自身免疫性疾病属于一组疾病，其中身体的天然免疫防御不恰当地作用于自身的细胞或组织。在 ITP 中，这种异常的免疫反应会导致个体自身血小板的破坏。由于未知的原因，血小板被免疫系统识别为外来物，刺激骨髓、脾脏和其他部位的淋巴细胞产生附着在血小板表面的抗体。在大多数受影响的个体中，血小板是错误定向免疫反应的唯一目标，并且没有潜在的广泛自身免疫性疾病，在这种情况下，这种疾病称为原发性 ITP 或简称 ITP。然而，可能每 5 个 ITP 患者中就有 1 个是在另一种疾病的情况下发展的，该疾病倾向于产生除血小板之外的其他靶标的自身抗体。这称为继发性 ITP，下文将讨论。然而，在大多数人中，这种疾病仅限于血小板，与其他疾病无关，尽管产生抗血小板抗体的原因仍然未知。

ITP 中的自身抗体与血液中循环经脾脏、肝脏和其他部位的正常血小板结合。抗体-血小板复合物被组织巨噬细胞识别，组织巨噬细胞在遇到任何抗体包被的外来颗粒时，会像正常情况下一样摄入并破坏抗体包被的血小板。骨髓试图通过产生更多的血小板来代偿，但血小板破坏的速度可能超过骨髓制造新血小板的能力，并发展为血小板减少症。当与血小板结合的相同自身抗体附着在称为巨核细胞的血小板前体上或 T 细胞攻击它们时，骨髓中的血小板生成也可能受损。因此，ITP 的潜在机制和由此产生的非常低的血小板计数可能涉及血小板破坏增加、血小板生成减少或不足，或两者兼而有之。目前无法定义这两个影响因素在特定患者中的相对重要性。

在儿童中，ITP 通常在其他方面不明显的病毒感染后不久出现。这表明为对抗外来病毒物质（抗原）而产生的抗体可能会与血小板上出现相似的抗原“交叉反应”，进而导致血小板破坏。例如，水痘就证明了这一点。然而，没有可靠的方法来预测哪个孩子（或成人）会好转，谁会患上慢性 ITP。儿童 ITP 的一般病理生理学与成人相似，但儿童似乎能够以更高的速度自发恢复。

ITP 患者有血小板计数低的家族史是相当罕见的。当有血小板减少症家族史时，应考虑遗传性（遗传性）血小板疾病。遗传性血小板减少症不常见，但诊断不足。除了血小板计数低的家族史外，血涂片上血小板的大小（通常较大）和形状、综合征特征以及对类固醇和/或 IVIg 无反应都应提示考虑遗传性血小板疾病。遗传性血小板减少症不被认为是 ITP 的继发性原因，尽管在某些情况下，例如 22q11.2 缺失综合征和 Wiskott-Aldrich 综合征，继发性 ITP 可以在遗传性血小板减少症中发展。基因检测可用于诊断多种形式的遗传性，即家族性血小板疾病，但许多此类病例即使在此类检测后仍未确诊。

继发性 ITP 也可由某些自身免疫性疾病（如狼疮）、遗传性免疫疾病（如常见变异型免疫缺陷病 （CVID）、自身免疫性淋巴组织增生综合征 （ALPS） 和埃文斯综合征引起，其中抗体介导的红细胞破坏伴随着 ITP。继发性 ITP 也可由持续感染（如 HIV、乙型或丙型肝炎或 CMV）以及引起溃疡的胃细菌（如幽门螺杆菌）引起（主要在某些国家，如日本和意大利）和损害免疫系统的淋巴组织增生性疾病（如慢性淋巴细胞白血病）引起。少数类似于 ITP 的病例是由于使用某些药物引起的。继发性 ITP 也可能发生在接种麻疹-腮腺炎-风疹 （MMR） 疫苗的儿童中，尽管很少见。最近的 ITP 病例在 COVID 感染和接种疫苗以预防它后也很少报告。

受影响的人群

ITP 发生在所有种族和民族的人群中。ITP 可发生在 3 个月至 100 岁以上的任何年龄。在所有被诊断患有 ITP 的患者中，约有 40% 是 10 岁以下的儿童。2 至 4 岁之间的发病率最高，男性和女性在青春期之前受到的影响相同。在青春期到 60 岁之间，ITP 在女性中更为常见。患病率最高的是 60 岁以上的男性和女性。

在美国，成人 ITP 的发病率（每年被诊断出的人数）大致估计为每 100,000 人 3.3 例/年。患病率（任何时候患有 ITP 的人数）为每 100,000 人 9.5 人。在一项分析马里兰州卫生保健委员会数据的研究中，ITP 的患病率估计为每 100,000 名 1-5 岁儿童 9.5 例，6-10 岁儿童每 100,000 名 7.3 例，11-14 岁儿童每 100,000 名 4.1 例。由于 ITP 患儿通常会康复，因此任何时候患有 ITP 的儿童人数几乎等于每年诊断出的儿童人数。据估计，在全球范围内，有超过 200,000 人受到 ITP 的影响。

在 80% 的 ITP 患儿中，这种疾病是自限性的，并且在 12 个月内（通常更早）经治疗或不治疗（即自发性）消退。相比之下，患有终身慢性病的 ITP 成人患者的比例要高得多，约为 50-70%，尽管缺乏可靠的数据。一项研究表明，60% 被诊断患有 ITP 的成年人会在 3 年内改善。青少年发生的 ITP 通常遵循成人的临床病程。

具有相似症状的疾病

血小板减少症也可能是由于遗传性和继发性血小板减少症之外，其他几种类似于 ITP 的疾病。重要的是，医生应针对血小板减少症的其他可能原因进行鉴别诊断，以考虑血小板减少症的全部潜在因素。最可能的基础疾病取决于患者的年龄、性别和临床表现的许多其他特征。临床判断很重要，因为不可能对血小板减少症的所有其他原因进行检测。

偶尔，患者可能有淋巴结肿大、复发性感染史或其他非 ITP 典型表现。血小板减少症也可能由许多其他血液（血液学）疾病引起，这些疾病会降低骨髓产生血小板的能力。一个例子称为骨髓增生异常，在鉴别诊断 ITP 时必须考虑最轻微的形式，尤其是在老年人中。骨髓增生异常是根据血涂片异常而怀疑的，通常可以通过骨髓检查来诊断。骨髓衰竭的其他原因包括再生障碍性贫血、白血病或罕见的叶酸或 B12 缺乏症。

血小板可以因任何原因居住在（聚集）肿大的脾脏（脾肿大）中，或者由于脾脏过度活跃（脾功能亢进）而被破坏。脾功能亢进通常是由病毒性肝炎或酒精引起的肝病引起的。脾肿大或脾功能亢进引起的血小板减少症通常没有 ITP 那么严重。可通过体格检查或腹部影像学检查怀疑该诊断。

如上所述，免疫性血小板减少症可继发于系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮。药物不良反应（药物诱导的血小板减少症）也是血小板减少症的潜在原因。奎尼丁、奎宁、丙戊酸盐和肝素是与免疫性血小板减少症发展相关的示例药物。

感染可导致血小板减少症，这可能难以与 ITP 区分开来。这些感染包括 HIV、乙型和丙型肝炎、幽门螺杆菌和 CMV 等。在这些情况下，血小板减少症可能不像 ITP 那样由免疫介导。通过发现异常的肝脏检查和/或血涂片上的非典型淋巴细胞，然后通过特异性诊断测试来确认感染的存在。

在一些疾病中，血小板减少症伴有血栓形成或血管损伤。血栓性血小板减少性紫癜 （TTP） 是一种罕见但相当严重的血液疾病。在成人中，它最常见于年轻女性;儿童中的罕见病例在青春期女性中更为常见。主要症状可能包括由于凝血引起的血液供应紊乱（中断），可累及包括大脑在内的多个器官中的任何一个，严重的血小板减少症和红细胞的加速破坏，导致它们在血膜上出现特征性的碎片化外观（微血管病性溶血性贫血）。血栓性血小板减少性紫癜通常是由自身抗体引起的，这种抗体会降低一种称为 ADAMTS13 的酶的水平或阻断一种有助于控制血液凝固的酶的功能。治疗包括立即血浆置换，但抑制血管性血友病因子作用的卡普利珠单抗也起效非常快。类固醇通常在第 1 天给药，并且通常在治疗方案中加入抗 CD20。另一种形式的 TTP 是遗传性 ADAMTS13 缺失，需要用冷沉淀物或血浆替代治疗。ADAMTS13 浓缩物正在开发中。这些病例可能在感染加重时出现。（有关这种疾病的更多信息，请在罕见病数据库中选择“血栓性血小板减少性紫癜”作为您的搜索词）。

溶血性尿毒症综合征 （HUS） 是血小板减少症、贫血和血栓形成的另一个原因。这种流行型发生在非常小的儿童/婴儿中，在急性肾功能衰竭的情况下表现为贫血和血小板减少症。它是由某些大肠杆菌产生的毒素引起的。典型情况下，有血性腹泻，几天后消退，随后进行 HUS。还有一些遗传形式称为“非典型 HUS”，这是由于补体替代途径的遗传异常造成的。HUS 也发生在成人、怀孕期间或罕见情况下，是某些药物的副作用。

肝素诱导的血小板减少症 （HIT） 是最常见的药物诱导的抗体介导的血小板减少性血栓性疾病。肝素通常用于防止血液凝固（抗凝剂）。HIT 通常发生在首次接触药物后一周，随后接触后更早。HIT 中的抗体与肝素结合，并与血小板释放的称为 PF4 的蛋白质结合。HIT 抗体激活血小板和其他细胞类型，易在静脉或动脉中形成血栓（血栓形成）。这是一种在住院患者中被发现的疾病，但在门诊皮下注射低剂量肝素以防止血栓形成时未被发现。HIT 在儿童中很少见。

抗磷脂综合征 （APS） 是一种与构成细胞膜的各种磷脂（如心磷脂）以及与这些磷脂结合的蛋白质（如 β-2-糖蛋白 1）的自身抗体相关的疾病。APS 患者可能表现为任何器官的动脉或静脉血栓形成或有妊娠并发症，包括复发性流产或流产。免疫性血小板减少症通常不严重，可能与血栓形成并发症叠加。一些 ITP 患者也有抗磷脂抗体，但不一定因此而发展为血栓形成或妊娠并发症。

过敏性紫癜 （HSP） 是一种罕见的疾病，涉及通常为自限性的小血管（毛细血管）。这是儿童时期发生的涉及小血管（血管炎）的最常见炎症形式。症状通常突然开始，可能包括头痛、发烧、食欲不振、痉挛性腹痛和/或关节痛。与 ITP 的相似之处在于皮肤上通常会出现红色或紫色斑点，可能类似于瘀伤，但血小板减少症非常罕见。HSP 的一个主要诊断线索是体征主要在下肢，而不是分布在整个肢上。此外，与 ITP 不同的是，“瘀伤”通常是可触及的。炎症变化也发生在关节、肾脏、消化系统，在极少数情况下，大脑和脊髓（中枢神经系统）也会发生。HSP 的病因尚未确定，但研究表明它可能是一种自身免疫性疾病，例如对有害物质（例如食物或药物）的严重过敏反应。（有关这种疾病的更多信息，请在罕见病数据库中选择“过敏性紫癜”作为您的搜索词）。

抗甲状腺自身抗体常见于 ITP 患者，尤其是年轻女性。因此，许多患者可能需要评估甲状腺功能，尤其是育龄妇女。其他自身抗体（例如 ANA）较少见，但如果强烈阳性，则可能很重要。

诊断

大多数 ITP 患者表现为某种形式的出血，通常在皮肤中。有时，血小板计数低可能会通过用于其他目的（例如感染）、手术前或对没有明显症状（无症状）的个体进行常规检查时订购的全血细胞计数 （CBC） 偶然检测到。大多数 ITP 患者患有“孤立性”血小板减少症，红细胞和白细胞外观正常，但贫血可由出血和缺铁引起，并且白细胞计数的变化可随近期感染而发生。如果 WBC 或 RBC 计数低于或高于正常水平，则不是 ITP 的可能性会大大增加。当个体有反复感染、发烧或体重减轻、淋巴结肿大、关节痛、接种疫苗后等病史时，应怀疑继发性 ITP。

ITP 的诊断通常是通过排除孤立性血小板减少症的其他原因来做出的，包括某些影响骨髓和减少血小板生成的药物和疾病。在显微镜下检查血涂片将验证血小板的数量确实减少，而不是简单地聚集在一起或太大而无法被自动机器计数为血小板。当看到结块时，应使用蓝色顶部（柠檬酸盐）管中采集的血液或直接从手指采集的血液来测量血小板计数，以确定体内血小板计数是否偏低。ITP 中的血小板大小正常，或者大小可能会有所不同，有些血小板比正常大小略大，但不会像某些遗传性血小板减少症那样均匀地非常小或过大（巨型血小板）。红细胞和白细胞数量通常正常，看起来正常，有助于排除白血病或骨髓增生异常等血小板减少症的其他原因。血液中存在异常出现的白细胞或血细胞计数的其他异常可能表明需要进行其他检查，包括骨髓检查，以排除血小板生成受损的其他原因。

对于身体健康、最近未开始新药物治疗的患者，发现血小板减少症，全血细胞计数或血涂片检查未发现其他异常，无血小板减少症家族史，并且（如果有）既往血小板计数正常， 可能诊断为新发 ITP。没有确定性检查（包括血小板自身抗体的测定）来诊断或排除 ITP 的诊断。然而，对 ITP 特异性治疗（例如静脉注射免疫球蛋白 （IVIG） 或糖皮质激素（如下所述）的强烈反应提供了支持诊断的有力证据。

标准疗法

治疗概述

成人的管理取决于症状的严重程度、血小板计数、年龄、生活方式、对治疗及其副作用的反应、是否存在影响出血和其他并发症风险的医疗问题（包括服用的药物）、如上所述的生活质量，以及患者/其照护者和主治医师与工作相关的个人偏好， 生活方式、家庭支持和期望等因素。

虽然没有治愈 ITP 患者的成熟治疗方法，但幸运的是，几乎所有患者都发现他们的血小板计数在治疗后会有所改善。对于许多从治疗中受益的 ITP 患者来说，事实证明，困难的是找到适合他们且没有不良副作用且他们可以获得的治疗方法。在一些人中，尤其是儿童，这种疾病通常会在一个人的余生中得到缓解。然而，ITP 也可能随时复发，除了儿童的预后明显优于成人外，目前没有办法可靠地预测疾病的进程。饮食或生活方式的改变可能会改善（或恶化）幸福感，但对血小板计数的影响不太确定。患者和医生进行持续的对话也很重要，涉及有关治疗方案的所有担忧和决定，包括是否需要任何治疗。

对于儿童，发病时的管理通常是根据出血的程度和风险而不是血小板计数进行预期的。慢性期的治疗更常规，最常见的是血小板生成素 （TPO） 药物，而不是其他二线药物。皮质类固醇等治疗的出血风险和副作用与成人不同，取决于儿童的年龄。儿童照护者和儿童的意见尽可能也会影响治疗决策。对儿童的广泛研究探索了慢性病患者的治疗，最近一项针对就诊时患有 ITP 的儿童的研究，即 TIKI 试验，在仅 1 级和 2 级出血的儿童中验证了期待方法，但同时证明了 IVIG 治疗后有一定程度的治愈效果。

治疗标准

对于大多数儿童和一些成人，在他们第一次看医生时可能不需要治疗，并且疾病可能会自发消退。开始治疗的决定取决于出血的严重程度、血小板减少症的严重程度（尤其是成人）、患者的年龄（老年人出血风险增加）、可能易患出血的巧合疾病（跌倒倾向、同时使用抗血小板药物或抗凝剂）、生活方式（如年轻和运动或建筑等工作）和风险， 每次干预所需的副作用和成本和休假时间。此外，经过仔细和全面的调查，也可能需要治疗以改善生活质量。这些因素有助于决定是否需要治疗以及使用哪种治疗。

成人和儿童的治疗目标是防止出血、稳定并希望改善血小板计数，并帮助患者恢复正常生活方式的能力。当认为有必要进行治疗时，有许多选择已被证明是成功的。治疗在获益可能性和伴随风险方面有所不同。有些被认为毒性更大，因此除非证明有必要，否则通常会推迟。治疗的预期效果也不同：例如，血小板短期增加超过危险水平与长期维持稳定的血小板计数与治愈。在开始任何形式的治疗之前，了解成功率和潜在的副作用非常重要。血液学家可能会建议结合几种以不同方式起作用的治疗方法，以提高其成功率并通过避免单独使用药物时所需的最高剂量来最大限度地减少其副作用。

一线/紧急治疗

皮质类固醇治疗（例如大剂量泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙）通常是初始治疗的主要手段。这些药物最初通过抑制抗体包被血小板的清除来发挥作用，并且可能通过增加血小板生成来延长使用时间。它们还可以通过改善血管内壁细胞的功能来降低出血的风险。与每日口服泼尼松相比，连续使用高剂量地塞米松数天可能会加速反应，并且由于其 4 天的疗程，毒性持久性可能较小。然而，大剂量地塞米松的耐受性可能低于泼尼松，某些患者会拒绝再次使用。一般来说，皮质类固醇的持续时间和剂量应尽量减少（少于 6 周），因为它们具有即时和长期的副作用。因此，皮质类固醇用于控制疾病，直到对于在足够的计数或缓解时未达到自发稳定的患者可以过渡到其他形式的治疗。

如果皮质类固醇治疗后血小板计数没有改善或个体出现严重出血，初始治疗包括加用静脉注射免疫球蛋白 （IVIG）。IVIG 通常根据血小板计数和出血迹象每 2-4 周根据需要给药一次，但很少导致治愈。

血小板输注仅用于最紧急的情况，因为它们可能会相对较快地被自身抗体破坏。根据最近的一项研究，它们甚至比类固醇更可能被广泛过度使用。

孤儿药抗 D（WinRho SDF，Rhophylac）是 γ 球蛋白的一种特定形式，已被美国食品和药物管理局 （FDA） 批准用于治疗红细胞 RhD 抗原阳性、红细胞上尚未有抗体且未接受脾切除术的个体的 ITP。该药物可以重复使用，包括新诊断的持续性或慢性 ITP 的儿童。然而，由于一小部分人在输注后不久就因快速红细胞破坏及其后果而出现严重副作用，因此引起了人们的担忧。

反应可以基于停止出血（临床反应）和/或达到 20-30,000/μl 或更高的血小板计数以进行手术或分娩（部分反应）。血小板对大于 100,000/μL 的反应通常称为完全反应，但这不应与患者正在接受或最近完成治疗时的治愈相混淆。与有反应但随后复发相反，对一线治疗无反应应促使重新考虑 ITP 的诊断。

二线治疗

确定是否需要二线治疗的标准与开始治疗加上对一线治疗反应不佳和/或反应短暂的患者的标准相同。如前所述，皮质类固醇的使用时间应尽可能短（最好少于 6 周）以实现这些目标，并在继续需要治疗时提供毒性较小的替代方案。许多成人和一些儿童需要长期管理，因为一旦皮质类固醇剂量逐渐减少并停止 IVIG，他们的血小板计数就会下降。

一种二线选择是血小板生成素受体激动剂 （TPO-RAs）。TPO-RAs 通过刺激骨髓中的巨核细胞产生身体产生血小板来发挥作用，巨核细胞释放出成熟为血小板的前血小板。通过增加血小板在体内产生的速率，TPO-RAs 可以克服抗血小板抗体引起的血小板破坏速率增加及其损害巨核细胞血小板生成的能力。FDA 批准了三种 TPO-RA 用于 ITP：艾曲波帕 （Promacta/Revolade）、romiplostim （Nplate） 和阿伐曲波帕 （Doptelet）;只有前两个被批准用于儿童。其他 TPO-RA 正在开发中或已批准用于相关适应症，例如肝病中的血小板减少症。

2008 年，FDA 批准罗米司亭 （Nplate） 和艾曲波帕 （Promacta） 用于治疗对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术反应不足的 ITP 儿童和成人。Romiplostim 通常通过每周皮下注射给药，最常见的是在医生办公室。艾曲波帕有两个非常重要的饮食限制，需要使这种每天服用一次的口服药物有效：必须空腹服用，这意味着在摄入前 4 小时和之后至少 1 小时和 2 小时内不吃东西，也不吃乳制品等高钙食物。2015 年，艾曲波帕被批准用于治疗对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术反应不足的 1 岁及以上 ITP 儿童;罗米司亭在 2018 年底也获得了类似的批准。根据反应的定义，对两种药物的反应率在 40-80% 之间，一旦获得稳定的反应，通常可以通过持续治疗来维持。这些药物通常耐受性良好，长期安全性研究减轻了对血栓形成，尤其是骨髓瘢痕形成的最初担忧。一些患者（百分比未知，但可能接近 30%）在服用 TPO 药物停止和停止治疗后，他们的 ITP 将在 1-2 年内得到足够的改善。

2019 年，FDA 批准阿伐曲波帕 （Doptelet） 用于治疗对既往治疗反应不足的慢性 ITP 成人患者的 ITP。这是唯一一种可以随餐服用的口服 TPO-RA 用于治疗 ITP 的药物。Avatrombopag 通常被认为是安全且耐受性良好的。最近的数据表明，对一种口服 TPO-RA 没有反应（或有副作用）的患者在改用替代 TPO-RA 时可能会表现出良好的反应（或不会出现相同的副作用）。

另一种选择是抗 CD20 抗体利妥昔单抗 （Rituxan），它现在有几种生物仿制药，尽管它们的作用机制仍然知之甚少。静脉内提供，标准剂量和给药方式为每 7 天输注一次，持续 4 周，每次输注 375mg/m2。已经使用了其他方法，包括每周 100 毫克 x 4 和每两周 1000 毫克 x 2。大约一半的 ITP 患者最初有反应。ITP 持续时间为 1-2 岁的育龄妇女<治愈率超过 50%，但在长期 （5 年） 结果研究中，其余患者中有 <20% 治愈。利妥昔单抗通常耐受性良好，但可能会发生输注反应;包括类固醇在内的预谋可以很好地缓解这个问题。当观察到持久的反应但有复发时，可以重复给药，但第二次更好的反应不太可能。担心重复使用这种免疫抑制剂可能是低丙种球蛋白血症的原因。最近，Rituxan 的使用有所节制，因为该药物在给药后至少 6-12 个月内会阻止对疫苗的抗体反应，例如针对 SARS-CoV2 的抗体反应。研究已经接近将利妥昔单抗与其他药物，尤其是地塞米松联合使用，因为后者具有抗浆细胞作用。

第三种选择，Tavalisse（fostamatinib 二钠六水合物）于 2018 年被 FDA 批准用于治疗对先前治疗反应不足的 ITP 成人血小板减少症;由于担心对生长板有不利影响，因此不应给儿童服用。大约 20% 对其他形式管理难治的患者根据预先指定的标准做出反应，但重要的是，近 40% 的患者使用不太严格但具有临床意义的终点来做到这一点，并且大多数患者在初始给药后的几周内完成。该药物有几种副作用（高血压、腹泻、头痛和肝功能异常）。一个优点是，在所有获得许可的 ITP 治疗中，它的血栓形成风险最低，并且还具有抗炎作用，尽管需要额外的临床数据来证实这些发现。

第 4 种主要的二线选择是脾切除术（通常是腹腔镜），因为脾脏在破坏抗体覆盖的血小板中起主要作用，并有助于产生抗血小板抗体。脾切除术最初可改善约 80% 患者的血小板计数，并可诱导 60% 患者的长期缓解。必须权衡较高的长期成功率与血栓形成和严重感染风险的微小但实际增加，这需要适当的疫苗接种和对严重发热性疾病的紧急评估。最近的指南建议将脾切除术推迟到诊断后至少一年，以确定患者是否会进入缓解期。然而，对于其他形式治疗失败的患者或资源匮乏的地区，脾切除术仍然是一种选择，因为这些地区没有需要重复给药的更昂贵的替代方案。如前所述，药物组合通常用于增加反应和减轻毒性。

三线治疗

一小部分患者对一线或二线治疗无反应或耐受。对于这些药物，选择包括氨苯砜、Imuran （硫唑嘌呤）、Cytoxan （环磷酰胺）、Sandimmune （环孢菌素）、Danocrine （达那唑）、Cellcept （吗替麦考酚酯）、长春新碱 （长春花生物碱） 或这些药物与一线或二线药物的组合。重要的是要认识到二线和三线治疗之间的划分可能有些武断，许多临床医生会考虑，例如吗替麦考酚酯作为二线治疗。

几种新型治疗形式正在进行临床试验，例如 FcRn 抑制剂、BTK 抑制剂和补体抑制剂。

如果患者有幽门螺杆菌感染的抗体或证据，使用抗生素和质子泵抑制剂治疗以根除感染可能会改善病情。然而，ITP 的抗生素相关缓解在亚洲（即日本）和欧洲某些地区（尤其是意大利）比在北美生活一辈子的患者更常见。

一些患者报告说，通过补充疗法（如维生素、补充剂、饮食改变、木瓜和姜黄等草药、冥想和可视化以及灵气等能量工作）改善了与健康相关的生活质量。然而，没有针对 ITP 患者的对照试验证明这些药物中的任何一种的实用性或安全性。

ITP 患者的主要主诉不仅包括出血、血栓形成和药物（尤其是类固醇）的副作用，还包括持续的疲劳症状和与健康相关的生活质量受损。I-WISh 1.0 研究表明，即使 ITP 更好，这些症状也经常持续存在，并且成功治疗血小板并不总是能改善这些症状。

除了提高血小板计数外，还可以采取某些措施来帮助减少出血。这些包括使用抗纤维蛋白溶解剂治疗月经过多或有问题的鼻出血;如果需要，补铁和甲状腺替代治疗;针对月经过多的激素治疗（尤其是以孕激素为基础的激素，以免因雌激素而使 ITP 恶化）;探索病毒 PCR 以治疗持续感染，例如 CMV;以及注意牙龈出血的牙龈卫生。同样，某些方法可以改善生活质量，但不一定影响血小板计数。

临床试验和研究

血小板疾病支持协会 （PDSA） 致力于通过教育、宣传、研究和支持来改善 ITP 和其他血小板疾病患者的生活。PDSA 将 ITP 患者和护理人员与改变生活的计划和支持联系起来。PDSA 致力于建立意识、教育全球社区并提供关键联系和资源，使患者能够掌控自己的疾病，并鼓励从业者进行以患者为中心的医疗保健。PDSA 与其他患者倡导团体、研究人员和政府机构合作，推动公共政策，开发新的治疗方案并支持研究以寻找治愈方法。www.pdsa.org

PDSA 网站列出了最新的 ITP 临床试验 https://pdsa.org/clinical-trials.html

有关当前临床试验的信息发布在 Internet 上，网址为 www.clinicaltrials.gov。所有接受美国政府资助的研究，以及一些由私营企业支持的研究，都发布在这个政府网站上。

有关在马里兰州贝塞斯达的 NIH 临床中心进行的临床试验的信息，请联系 NIH 患者招募办公室：

免费电话：（800） 411-1222
TTY：（866） 411-1010
电子邮件：prpl@cc.nih.gov

一些当前的临床试验也发布在 NORD 网站的以下页面上：
https://rarediseases.org/living-with-a-rare-disease/find-clinical-trials/

有关私人来源赞助的临床试验的信息，请联系：
www.centerwatch.com

有关在欧洲进行的临床试验的信息，请联系：
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

有关在加拿大进行的临床试验的信息，请联系：https://www.centerwatch.com/clinical-trials/listings/location/international/Canada/

引用

教科书

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