下一波疫苗如何针对人类寄生虫

塔法兹瓦被警告不要在河里游泳。但是，在津巴布韦烈日下照料牲畜一天后，他和他的朋友们不听从父母的命令，跳进泥泞的水中降温。他不知道这条河被血吸虫幼虫污染了：寄生虫在人类排泄物中排泄，以淡水蜗牛为宿主。

几周后，塔法兹瓦开始出现胃痛和头痛。然后他开始在尿液中发现血。他的父母很担心，带他去了一家诊所，医生开始问一些尴尬的问题。

“由于感染的规模——全世界有近3亿人被感染，10亿人面临风险——血吸虫病的影响是巨大的。”

– Miriam Tendler博士，巴西里约热内卢奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会血吸虫病研究员。

“审讯显示，我违背了父母的警告，在河里玩耍，”塔法兹瓦说。

他被诊断出患有血吸虫病（血吸虫病），这是一种由淡水蜗牛体内形成的寄生血吸虫引起的疾病，如果人类去游泳、钓鱼或在受感染的水中洗澡，就会再次感染人类。尽管他的症状令人不快，但塔法兹瓦很幸运，他的感染被迅速发现并得到治疗。

在儿童中，血吸虫病可引起贫血并阻碍其生长。随着年龄的增长，慢性寄生虫感染可能会影响他们的工作能力，生育自己的孩子，或者在严重的情况下，引发癌症、肝或肾衰竭。在津巴布韦，血吸虫病是人们住院的十大原因之一。

巴西里约热内卢奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会（Oswaldo Cruz Foundation）血吸虫病研究员Miriam Tendler博士说：“由于感染的规模——全世界有近3亿人被感染，10亿人面临风险——血吸虫病的影响是巨大的。“特别是对妇女和儿童来说，它影响了她们的生活质量、上学或工作的能力，也是年轻女性不育的主要原因。

血吸虫病并不是唯一有问题的寄生虫。钩虫是一种更贪婪的食血蠕虫，是低收入和中等收入国家贫血的主要原因之一。然后是利什曼病，这是一种由称为原生动物的单细胞寄生虫引起的痛苦和毁容感染，通过受感染的白蛉叮咬传播。最危险的类型是内脏利什曼病（黑热病），如果不及时治疗，95%以上的病例是致命的，是仅次于疟疾的第二大致命寄生虫病。

仅在 2019 年，仅这三种寄生虫就导致全球因健康不良、残疾或过早死亡而丧生 330 万年，尽管它们的真实死亡人数可能更高。

“特别是对妇女和儿童来说，它影响了她们的生活质量、上学或工作的能力，也是年轻女性不育的主要原因。

– Miriam Tendler博士，巴西奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会血吸虫病研究员。

“通常，我们根据临床症状的持续时间来衡量疾病负担。但是，如果人们开始考虑一种导致严重面部疤痕的疾病，那么对生活质量的影响是终生的 – 特别是人们的心理健康，“英国赫尔约克医学院的Paul Kaye教授说，他一直在开发利什曼病疫苗。“如果你开始将一些长期后遗症纳入疾病负担的估计中，它会比目前报告的病例高出约十倍。

虽然寄生虫感染可以用药物治疗，就像塔法兹瓦一样，但这些并不能阻止人们再次感染。其中一些还具有令人不快的副作用，耐药性是一个日益严重的问题。一些家庭负担不起治疗费用。

“如果你服用利什曼病，一个疗程的药物治疗相当于世界许多地方一个家庭损失大约六到九个月的收入，”凯伊说。

几十年来，研究人员一直在尝试开发针对人类寄生虫感染的疫苗，但都失败了。这样做比接种细菌或病毒疫苗更具挑战性。寄生虫不仅更大、更复杂——成年血吸虫长达 2 厘米——它们通常具有多阶段的生命周期，在此期间它们可能会改变外观以混淆免疫系统或栖息在不同的宿主中。

此外，虽然疫苗诱导的抗体可能足以阻断或破坏细菌和病毒，但需要基于特定 T 细胞的免疫反应来驱除和预防寄生虫感染，而这些反应通过疫苗接种产生更具挑战性。

“通常，我们根据临床症状的持续时间来衡量疾病负担。但是，如果人们开始考虑一种导致严重面部疤痕的疾病，那么对生活质量的影响是终生的，尤其是人们的心理健康。

– Paul Kaye教授，英国赫尔约克医学院

即便如此，针对疟疾的疫苗（第一种针对人类寄生虫的疫苗）的批准以及最近的临床试验结果正在点燃人们的希望，即针对其他寄生虫病的疫苗可能触手可及。

“我可以想象，在未来十年内，将有四到五种寄生虫疫苗可用，”美国贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的疫苗研究员Peter Hotez教授说。

被忽视的疾病

接种寄生虫疫苗并不是一个全新的概念。英国伦敦卫生与热带医学院的约翰·凯利教授说：“早在中世纪早期，伊朗就使用了一种称为利什曼化的过程，妇女将利什曼病的样本注射到她们的背部——因为这是一个看不见的区域——以试图防止未来的面部疤痕。 世卫组织研究利什曼病和其他寄生虫感染。

几种疫苗也已获得许可，用于治疗动物寄生虫，包括肺虫、理发杆虫和绦虫。然而，人类寄生虫疫苗的开发速度较慢。Kaye说：“除了生物学挑战之外，这些寄生虫感染中的大多数都属于被忽视的疾病类别，这种忽视的范围从公众意识到卫生系统支付控制措施的能力，即使它们存在，以及缺乏对制药公司参与疫苗开发的激励措施。

“寄生虫病主要影响生活在低收入和中等收入国家的贫困人口，因此没有像其他疫苗那样具有商业意义的市场，”Tendler说。

钩虫就是一个典型的例子。它与贫困密切相关，并且经常与疟疾共存。这两种感染还通过破坏或去除红细胞来帮助人们保持贫困，导致严重贫血，从而损害儿童的学习成绩并降低成年人的工作能力。这些感染在怀孕期间特别危险，因为它们会降低血液的携氧能力，而此时需要更多的氧气来支持婴儿的生长。

“早在中世纪早期，伊朗就使用了一种称为利什曼化的过程，女性将利什曼病样本注射到她们的背部——因为这是一个看不见的区域——以防止未来的面部疤痕。

– John Kelly教授，英国伦敦卫生与热带医学院

“在非洲，当一名妇女死于分娩时，不是因为她流血更多，而是因为她的红细胞比容（红细胞数量少），那是因为她同时患有疟疾和钩虫病，有时还患有疟疾、钩虫病和血吸虫病，”霍特兹说。

自从他还是一名医学博士生以来，他就一直梦想着创造一种针对钩虫的疫苗，当时他着手确定钩虫用来进食的分子机制。那是 1980 年代，他在洛克菲勒大学的实验室就在纽约大学的街上，那里也在进行开发疟疾疫苗的初出茅庐的努力。40年后，第一批此类疫苗目前正在非洲推出，有望帮助挽救数百万人的生命。

人们通常在与被人类粪便污染的土壤或作物接触时感染钩虫，这可能是因为户外排便、用作肥料或卫生条件差。一旦钩虫幼虫钻穿人的皮肤，它们就会通过循环系统被带到肺部，然后爬上人的气管，导致它们咳嗽，然后吞下幼虫。然后它们进入肠道，在那里它们用钩形的嘴咬住小肠上壁，以人的血液为食，将卵排入粪便中。

由于钩虫或血吸虫的大小和生物学复杂性，制造针对寄生虫（如钩虫或血吸虫）的疫苗可以说比开发针对疟疾的疫苗更具挑战性。“疟疾寄生虫是一种单细胞生物，但钩虫基本上是动物，”霍特兹说。“想象一下制造针对动物的疫苗的复杂性。

他说，资金也是一个持续存在的问题：“疟疾是一种致命的疾病，但许多其他寄生虫病正在使人衰弱，而不一定具有很高的死亡率。让人们理解这一点比仅仅说每小时有200名儿童死于疟疾要微妙得多。

饥饿策略

由Hotez和Maria Elena Bottazzi博士共同领导的德克萨斯儿童医院小组开发的钩虫疫苗，以及该小组和Tendler正在开发的血吸虫病疫苗，都针对这些寄生虫用来喂养的装置 – 要么杀死它们，要么削弱它们，直到它们无法再产生后代， 这意味着他们不能感染其他人。

“在非洲，当一名妇女死于分娩时，不是因为她流血更多，而是因为她的红细胞比容（红细胞数量少），那是因为她同时患有疟疾和钩虫病，有时还患有疟疾、钩虫病和血吸虫病。

– Peter Hotez教授，美国贝勒医学院和德克萨斯儿童医院疫苗研究员。

德克萨斯儿童医院的钩虫疫苗（称为Na-GST-1）靶向一种叫做谷胱甘肽-s-转移酶-1的酶，这些寄生虫用它来结合和解毒血红蛋白的一种成分，红细胞用它来在身体周围携带氧气，称为血红素。未结合的血红素会损害钩虫的细胞，因此针对这种酶的免疫反应意味着钩虫逐渐被它们所吃的血液中毒。另一种钩虫疫苗也在人体试验中（称为Na-APR-1），它靶向一种称为天冬氨酸蛋白酶-1的相关酶，它同样有助于钩虫安全消化血红蛋白。

到目前为止，加蓬、巴西和美国的 1 期研究已经证实，这些疫苗是安全的，并产生针对美洲钩虫的免疫反应，美洲钩虫是感染人类的两种主要钩虫之一。一项进一步的“挑战试验”的结果预计将很快公布，该试验涉及用Na-GST-1疫苗对人们进行免疫接种，用钩虫幼虫感染他们，然后计算在他们的粪便中可以检测到多少卵。

与此同时，血吸虫病疫苗也在通过人体试验取得进展。由Tendler’s和德克萨斯儿童医院的团队以及一家名为PAI Life Sciences的美国公司开发的药物都针对这些寄生虫用来从宿主血液中吸收脂肪的脂肪酸结合蛋白。“这些蛋白质对几乎所有蠕虫（寄生虫）都至关重要，因为它们本身无法合成脂肪，而脂肪是它们生存所必需的，”Tendler说。

“疟疾是一种致命的疾病，但许多其他寄生虫病使人衰弱，而不一定具有高死亡率。让人们理解这一点比仅仅说每小时有200名儿童死于疟疾要微妙得多。

– Peter Hotez教授，美国贝勒医学院和德克萨斯儿童医院疫苗研究员。

德克萨斯儿童医院的疫苗和Tendler团队一直在开发的疫苗目前都处于2期试验阶段，而PAI的候选疫苗已进入1期试验。

“到目前为止，我们的研究结果表明，[我们的疫苗]诱导了非常强烈和持久的免疫反应，包括细胞和体液（基于抗体的）反应，”Tendler说。

黑热病

利什曼病带来的挑战略有不同。与疟疾一样，它是由称为原生动物的微小单细胞寄生虫引起的，但有五种寄生虫会导致人类疟疾，而利什曼病是由至少 20 种不同种类的利什曼原虫寄生虫引起的。这些是由 90 多种不同种类的白蛉传播的，这些白蛉很难控制，因为与蚊子不同，它们的繁殖地很难识别，而且它们也比蚊子更小、更安静。

利什曼原虫还可引起几种不同类型的感染：内脏利什曼病（黑热病或“黑热病”），其特征是发热、体重减轻、脾脏和肝脏肿大以及贫血;皮肤利什曼病，引起皮肤溃疡，可导致终生疤痕、残疾和耻辱感;皮肤黏膜利什曼病，会破坏鼻子、嘴巴和喉咙内壁的粘膜。

“我们有信心可以制造疫苗，扩大规模，并通过临床试验，但疫苗制造商会接受它吗，商业模式是什么，即谁来做预购，是否会被优先考虑？这不仅适用于我们的钩虫疫苗，而且我想到其他被忽视的疾病疫苗即将上线。

– Peter Hotez教授，美国贝勒医学院和德克萨斯儿童医院疫苗研究员。

“利什曼病实际上是大量不同类型的临床疾病，都归因于不同种类的利什曼原虫寄生虫，这可能使开发有效疫苗变得更加复杂，”Kaye说。

然而，在98个国家，每年约有100万例新的利什曼病感染病例;近20,000人报告死亡;由于气候变化、城市化和耐药性增加，进一步感染的威胁，开发此类疫苗的理由仍然很充分。

在实现这一目标方面正在取得进展。Kaye和他的同事们设计了一种病毒载体疫苗，该疫苗使用一种经过修饰且无害的病毒（类似于牛津/阿斯利康针对COVID-19的疫苗中使用的病毒）将编码利什曼原虫蛋白的基因走私到人体细胞中，以便他们自己制造这些蛋白质。这样做会触发 T 细胞的强烈细胞免疫反应以及 B 细胞产生抗体。

“到目前为止，该疫苗已经在英国进行了人体1期研究，并在苏丹患者中进行了2期安全性研究，以检查疫苗接种是否没有不良影响，而事实并非如此，”Kaye说。他的团队还刚刚完成了一项针对一种不寻常的皮肤型利什曼病患者的第二期疗效试验，称为黑热病后皮肤利什曼病，以测试该疫苗是否可以用于治疗，而不是药物。结果预计将很快公布。

一种针对利什曼病的减毒活疫苗也有望在今年晚些时候进入人体试验。

成功的障碍

尽管这些事态发展令人兴奋，但未来可能会遇到更多的障碍。一个问题是，许多试图开发寄生虫疫苗的研究人员都是孤立地这样做的。Kaye说：“我们缺少的是一个正式的路线图，用于我们正在努力实现的目标，以及允许人们购买其各个方面的资金，就像疟疾或艾滋病毒等其他疾病一样。“针对包括利什曼病在内的许多其他被忽视的疾病的疫苗开发从未有过等效的药物。

“疫苗的开发更多地是作为家庭手工业进行的，我认为如果我们要取得进展，这可能是未来几年必须改变的事情。”

这些生物花了几千年的时间进化策略，将自己藏在我们的身体里，偷走我们繁衍生息所需的资源。现在是我们制定反击战略来击败他们的时候了。

另一个问题是，低收入和中等收入国家的制造商是否愿意投资生产此类疫苗，以及各国是否会承诺购买这些疫苗。霍特兹说：“我们有信心可以制造我们的疫苗，扩大规模，并通过临床试验，但疫苗制造商会接受它吗，商业模式是什么，即谁来做预购，它会被优先考虑吗？这不仅适用于我们的钩虫疫苗，而且我想到其他被忽视的疾病疫苗即将上线。

同样不清楚的是，针对寄生虫的疫苗可能提供的保护水平，以及向谁提供保护。虽然目前的疟疾疫苗在保护婴幼儿免受疟疾侵害方面非常有效，但其设计目的是与其他干预措施结合使用，包括经杀虫剂处理的蚊帐。

对于其他寄生虫病来说，情况可能更是如此。虽然大多数感染人类的疟疾寄生虫不会感染其他动物，但其他一些寄生虫病是人畜共患的——这意味着它们发生在动物和人类身上。“对于疟疾，如果你为很大一部分人口接种疫苗，即使你没有100%接种疫苗，你也可能能够打破[寄生虫]的传播，而对于人畜共患感染，你可能会为很多人接种疫苗，但这种疾病将继续存在，因为它仍在从动物种群传播到人类。“凯利说。这意味着你不太可能获得群体免疫力。

霍特兹认为，与疟疾一样，其他寄生虫疫苗与其他管理策略结合使用可能效果最好，而不是取代它们。然而，“让公共卫生官员理解这一点可能很复杂，因为我们目前没有太多的路线图，”他说。同样重要的是，将找到接种抗寄生虫疫苗的最佳年龄，并调查是否可以与其他常规疫苗同时接种。

假设可以克服这些障碍，那么这种疫苗的好处可能会很大。塔法兹瓦很幸运，他的感染被及早发现——希望他不会再犯在受感染的水中游泳的错误——但津巴布韦和其他低收入和中等收入国家还有数百万人因血吸虫、钩虫和利什曼原虫等寄生虫而患有未确诊的感染或终生并发症。

这些生物花了几千年的时间进化策略，将自己藏在我们的身体里，偷走我们繁衍生息所需的资源。现在是我们制定反击战略来击败他们的时候了。