临床洞见：更高价肺炎球菌结合疫苗 ——2026 年展望

莉塞特・奥拉特医学博士、理学硕士；丹尼尔・M・马谢尔医学博士；玛丽亚・C・罗德里格斯 – 巴拉达斯医学博士

肺炎链球菌是全球范围内导致肺炎的首要细菌病原体，可引发严重的发病与死亡。在美国成年人中，肺炎球菌性肺炎和侵袭性肺炎球菌病（IPD）的疾病负担随年龄增长而加重。具体而言，65-74 岁、75-84 岁以及 85 岁及以上成年人的侵袭性肺炎球菌病发病率分别为每 10 万人 20 例、23 例和 36 例，而 35-49 岁人群的发病率仅为每 10 万人 3.6 例 [1]。

自 1983 年起，含 23 种肺炎球菌多糖的疫苗（PPSV23）一直是预防肺炎球菌疾病的主要手段。该疫苗的应用降低了肺炎球菌疾病相关的死亡率，并改善了健康状况与经济结局 [2]。然而，由于 PPSV23 在 2 岁以下儿童中的免疫原性较差，研究人员研发出了将肺炎球菌荚膜多糖与蛋白质结合的疫苗（PCVs，肺炎球菌结合疫苗）。肺炎球菌结合疫苗能刺激全身性免疫和黏膜免疫，产生更持久的免疫记忆，并减少肺炎球菌在鼻咽部的定植，从而限制疾病传播，因此成为预防肺炎球菌疾病的优选策略。无论是 PPSV23 还是肺炎球菌结合疫苗，其保护作用均具有血清型特异性，仅针对已知的 100 多种肺炎球菌血清型中的一部分。肺炎球菌结合疫苗中所包含的血清型，是根据其流行程度、侵袭潜力、抗生素耐药性以及全球疾病负担来确定的。

首批肺炎球菌结合疫苗分别包含 7 种和 13 种血清型（即 PCV7 和 PCV13）。随着这些疫苗在儿童群体中的广泛应用，其所针对血清型的肺炎球菌定植率下降，不仅儿童肺炎和侵袭性肺炎球菌病发病率大幅降低，未接种疫苗的成年人中这两种疾病的发病率也显著下降 [3]，这种效应被称为 “群体免疫”。然而，一些新的血清型（被称为 “替代菌株”）开始出现，填补了因原有血清型减少而留下的生态位空缺。替代菌株的出现，推动了更高价肺炎球菌结合疫苗的研发，这类疫苗包含了目前在成年人中流行的血清型 [4]。不过，增加肺炎球菌结合疫苗中血清型的数量可能会降低其整体免疫原性，因为随着额外血清型的加入，针对单个血清型的抗体滴度会略有下降 [5]。研发能跨血清型发挥作用的新型肺炎球菌疫苗（最好以肺炎球菌保守蛋白为靶点），或许能解决这一问题。

2021 年，15 价肺炎球菌结合疫苗（PCV15）和 20 价肺炎球菌结合疫苗（PCV20）获批用于成年人，这两种疫苗均保留了早期 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）所包含的血清型。在 65 岁及以上成年人的侵袭性肺炎球菌病病例中，PCV15 新增血清型所致病例占比 15%，PCV20 新增血清型所致病例占比 29%[4]。但一项针对该年龄段人群的前瞻性监测研究显示，2018-2022 年期间，38% 的侵袭性肺炎球菌病是由这两种疫苗均未涵盖的血清型引起的 [6]。

基于这一发现，研究人员研发出了近期获批的 21 价肺炎球菌结合疫苗（PCV21）[7]。该疫苗并非在 PCV20 的基础上简单增加 1 种血清型，而是剔除了因 PCV13 在儿童中使用而在人群中基本消失的 8 种血清型，并加入了目前导致成年人近 40% 肺炎球菌疾病的 11 种血清型。在导致成年人侵袭性肺炎球菌病的血清型中，PCV20 的覆盖率为 54%-58%，而 PCV21 的覆盖率高达 81%-84%，这也是我们优先推荐 PCV21 的主要原因 [4,8]。不过，这一推荐存在一个重要例外：血清型 4（包含于 PCV15、PCV20 和 PPSV23 中，但未包含于 PCV21）在美国西部地区（阿拉斯加州、科罗拉多州、纳瓦霍族保留地、新墨西哥州和俄勒冈州）已成为导致肺炎球菌疾病的主要血清型，尤其在 65 岁以下伴有基础疾病、物质滥用和住房无保障的成年人中高发 [7]。因此，对于这些地区未接种过肺炎球菌疫苗的人群，我们推荐使用 PCV20。目前，PCV20 和 PCV21 的实际保护效果尚不明确，相关效果评估基于疫苗诱导的抗体反应，而非其对肺炎球菌疾病的实际预防效果。这两种疫苗在免疫原性和安全性方面表现相似，且均可与其他常规疫苗同时接种。

在成年人中，肺炎球菌疾病的发病率和死亡率会随年龄增长而升高，同时，若存在增加肺炎球菌感染易感性或导致感染者病情加重的基础疾病，疾病负担也会进一步加重。因此，肺炎球菌疫苗的接种建议会根据年龄或风险因素制定，并会随着新疫苗的获批和 / 或新研究数据的出现而更新（见图）。截至 2025 年 8 月，美国疾病控制与预防中心（CDC）建议：所有符合年龄或风险接种指征且未接种过肺炎球菌疫苗的成年人，均应接种 PCV21、PCV20 或 PCV15；若选择接种 PCV15，则需在接种后进一步接种 PPSV23，以扩大血清型覆盖范围。由于 PCV15 需要采用两剂接种方案，我们不推荐将其作为首选接种策略。未接种过肺炎球菌疫苗的成年人，在接种上述新推荐的肺炎球菌结合疫苗后，即视为完成肺炎球菌疫苗全程接种。

肺炎球菌疫苗的年龄接种指征涵盖所有 50 岁及以上成年人。此前该指征的年龄门槛为 65 岁及以上，现将其降至 50 岁，主要原因是 50 岁以后侵袭性肺炎球菌病的发病率开始上升，其中黑人群体的发病率上升更为明显 [9]。此外，对于 18-49 岁存在肺炎球菌疾病及 / 或其并发症风险因素的成年人（如患有某些慢性基础疾病、免疫功能低下、存在脑脊液漏或植入人工耳蜗），也建议接种肺炎球菌疫苗。对于既往已接种过 PPSV23 或 PCV13 的人群，美国疾病控制与预防中心建议在完成上一剂接种 1 年及以上后，接种 PCV20 或 PCV21 [9]。对于已完成 “PCV13+PPSV23” 接种方案的人群，是否需要进一步接种疫苗需根据其完成该接种方案时的年龄判断：若完成接种时年龄小于 65 岁，建议在完成上一剂接种 5 年后接种 PCV21；若完成接种时年龄已达到或超过 65 岁，则需结合患者的风险因素和个人意愿，通过医患共同决策确定是否进一步接种。

综上所述，在美国，两种具有不同血清型组成的更高价肺炎球菌结合疫苗（PCV20 和 PCV21）已被推荐用于 50 岁及以上成年人，以及存在肺炎球菌疾病风险因素或患病后可能出现严重结局的 younger adults（ younger adults 指 18-49 岁成年人）。对于美国大多数人群而言，PCV21 的血清型覆盖率远高于 PCV20。但在美国西部地区（血清型 4 所致疾病高发地区），对于未接种过肺炎球菌疫苗的成年人，PCV20 是更优选的疫苗。目前，31 价肺炎球菌结合疫苗正在研发中，该疫苗有望实现对所有主要致病血清型的全覆盖 [10]。肺炎球菌感染的流行病学特征不断变化，这提示我们需持续开展血清型监测，并进一步研发能跨血清型发挥保护作用的肺炎球菌疫苗。