乙型肝炎疫苗：世界卫生组织立场文件（2017 年 7 月）

Hepatitis B vaccines: WHO position paper – July 2017

引言

根据其向会员国提供健康政策指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的立场文件，内容涉及对具有全球公共卫生影响的疾病使用的疫苗及其疫苗组合。这些文件主要关注大规模免疫计划中疫苗的使用。它们总结了各自疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织当前关于其在全球范围内使用的立场作为结论。

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en/）审查并认可。采用GRADE方法系统评估现有证据的质量。SAGE决策过程反映在证据到推荐表格中。有关疫苗立场文件制定过程的描述可在http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf获取。

这些立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫计划管理者使用。它们也可能引起国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、医疗界、科学媒体和公众的兴趣。

本文件替代了2009年世卫组织关于乙型肝炎疫苗的立场文件。该文本提供了关于乙型肝炎疫苗及其储存、运输和部署的最新信息。这些建议涉及疫苗接种的目标人群和适当的接种时间表¹。特别是，这些建议强调了出生时对所有婴儿接种疫苗的重要性，因为这是预防全球范围内与乙型肝炎病毒相关疾病的最有效干预措施。世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）在2016年10月讨论了乙型肝炎疫苗的使用建议；在该次会议上提出的证据可在此网址查阅：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2016/october/zh/。

背景

尽管许多不同的病毒都能引起肝炎，但作为人类病毒感染主要表现形式的肝炎仅由5种病毒种类引起：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）和戊型肝炎病毒（HEV）。2015年这些病毒共导致134万人死亡。所有肝炎病毒都会引起急性肝炎；HBV、HCV和HDV还常引起慢性肝炎。慢性肝炎可能导致肝硬化，这可能会进展为肝细胞癌（HCC），这是最常见的一种原发性肝癌。此外，HEV偶尔也会引起慢性感染，主要在免疫功能低下的人群中。

流行病学

由HBV引起的疾病在全球范围内分布。活动性HBV感染的流行情况反映在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的血清学流行率上。定义地理区域内的一般人群，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率≥8%定义为高度流行区，5%-7%定义为高中度流行区，2%-4%定义为低中度流行区，<2%定义为低流行区。根据血清学数据，估计在1995年全球有超过20亿人存在过去或现在的乙型肝炎病毒感染证据。2015年，全球一般人群的乙型肝炎病毒感染率为3.5%，约有2.57亿人患有慢性乙型肝炎病毒感染。在世界卫生组织（WHO）各区域中，流行率差异很大，非洲（6.1%）和西太平洋地区（6.2%）最高。

慢性乙型肝炎感染者面临严重疾病和死亡的风险，并能将感染传播给他人。2015年，全球约有887220人死于乙型肝炎病毒感染（其中337454例因肝细胞癌，462690例因肝硬化，87076例因急性肝炎）。在慢性乙型肝炎病毒感染率较高的国家，由乙型肝炎病毒引起的肝细胞癌（HCC）比其他重要原因（如丙型肝炎病毒）导致的肝细胞癌更为常见。

大部分乙型肝炎相关疾病的负担来自于婴儿期通过围产期或早期儿童期接触乙型肝炎病毒而获得的感染，因为早期获得的感染比晚些时候获得的感染更有可能成为慢性感染。慢性感染的风险在5岁之前一直较高，之后稳定在大约5%。

在乙肝病毒（HBV）高流行地区，与其他病毒感染的合并感染最为常见。在全球3670万感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的人群中，约有270万（四分位距：180万至390万）人合并感染了乙肝病毒。慢性乙肝病毒感染者中，约有10%至15%的患者同时合并感染了丙肝病毒（HCV）。12丁型肝炎病毒（HDV）感染仅发生在乙肝病毒感染者中，因为该病毒存在缺陷，需要乙肝病毒表面蛋白在丁肝病毒/乙肝病毒合并感染的肝细胞中形成其包膜。约5%的乙肝病毒感染者感染了丁型肝炎病毒。

通过扩大常规乙型肝炎疫苗接种，在全球应对病毒性肝炎方面取得了重大进展，这通过引入新的联合疫苗得到了促进。2015年，在婴儿期接种3剂乙肝疫苗的全球覆盖率达到84%。引入疫苗(从20世纪80年代到2000年代初不同国家）至2015年，5岁儿童<慢性感染的比例从4.7%下降至1.3%。3.例如，在世卫组织西太平洋地区的22个国家，包括中国，在引入乙肝疫苗接种前HBsAg阳性患病率为≥8%；随着乙肝疫苗接种覆盖率的增加，包括引入出生剂量，2012个国家中24个年出生儿童中HBsAg的患病率下降至<1%。利用数学模型估计，到2013年，乙肝疫苗接种已预防了全球0-5岁儿童中1420万例慢性HBV感染病例。

截至2015年，有185个国家（占比95%）已将乙型肝炎疫苗接种纳入合理的婴儿免疫接种计划中，有97个国家（占比49%）已引入推荐的出生剂量。在22个国家（占比11%）中，仅对母亲为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的婴儿提供乙肝疫苗出生剂量；在4个县（占比2%）中，仅向特定风险群体或青少年提供乙肝疫苗。

在没有实现高乙肝疫苗接种覆盖率的国家中，儿童仍存在中等或较高的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率。由于全球乙肝疫苗出生剂次的覆盖率仍然较低，估计在2015年全球覆盖率为39%，因此慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的沉重负担依然存在。如果没有普遍提供出生剂量或其他有效干预措施，母婴传播仍是感染儿童成年后患慢性肝病的主要来源。

联合国2030年可持续发展议程在其目标之一中包含了“抗击肝炎”。2016年5月，全球病毒性肝炎卫生部门战略设定了2020年和2030年的目标：到2020年将慢性乙型肝炎病毒感染的新病例减少30%，相当于5岁儿童中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率为1%；到2030年使5岁儿童中乙型肝炎病毒感染流行率达到0.1%。15,16

病原体

乙型肝炎病毒（属于嗜肝DNA病毒科，正嗜肝DNA病毒属）有一个小型的、圆形的、部分双链的包膜DNA基因组，位于一个二十面体的衣壳颗粒内。肝细胞是乙型肝炎病毒复制的主要场所。人类是已知的人类乙型肝炎病毒（HBV）基因型的唯一宿主，但在高等灵长类动物中存在着与人类HBV基因型密切相关的病毒。乙型肝炎病毒相对热稳定（在环境中至少可保持一周的传染性），并且具有高度传染性。乙型肝炎病毒对能提取病毒包膜中脂质的洗涤剂和溶剂敏感。

HBV含有3种重要的抗原：c、e和s。乙型肝炎核心抗原（HBcAg）存在于包裹病毒DNA的组装衣壳上。乙型肝炎核心抗原（HBcAg）存在于组装好的衣壳上，这些衣壳包裹着病毒DNA。在感染过程中，针对HBcAg的抗体（antiHBc）可以高滴度迅速形成，但并无保护作用。编码核心蛋白的开放阅读框架包含前C序列，该序列使核心蛋白转变为分泌蛋白。这种蛋白质不形成衣壳或HBcAg，而是形成一种新的抗原特异性，称为乙型肝炎e抗原（HBeAg）。血液中存在HBeAg表明乙型肝炎病毒复制非常活跃，且血液及其他体液（唾液、精液和阴道液体）具有高度传染性。病毒包膜中含有乙型肝炎表面抗原（HBsAg），其中包括3种蛋白质：小（SHBs）、中（MHBs）和大表面蛋白（LHBs）。SHBs是病毒包膜的主要成分，并且还形成较小的非传染性亚病毒颗粒（SVPs），这些颗粒被分泌到血液中（病毒颗粒与SVPs的比例为1:3000）。乙型肝炎病毒DNA可能整合到感染肝细胞的基因组中，导致终生感染，整合的DNA片段可能促进肝细胞癌（HCC）的发展。非结构蛋白HBx支持病毒DNA的转录，并可能有助于乙型肝炎病毒的致癌性。

乙型肝炎病毒存在10种不同的基因型（从A到J），各基因型之间的DNA变异率超过8%。基因型分布具有地理差异。存在许多乙型肝炎病毒亚基因型，它们之间的差异超过4%。乙型肝炎病毒基因型与疾病的病程变化、肝病严重程度和治疗结果相关联。

传播和疾病

传播

乙型肝炎病毒通过黏膜或未受损皮肤接触感染血液或其他特定体液（唾液、精液和阴道分泌物）传播。母婴传播和人与人之间的传播可能在围产期发生。母亲同时检出乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）时，婴儿感染风险较高（亚洲地区传播风险为70%-100%，非洲为40%），而仅检出HBsAg阳性且失去HBeAg的母亲所生的婴儿感染风险较低（亚洲地区为5%-30%，非洲为5%）。母亲患有高病毒复制率的乙型肝炎病毒感染时，婴儿围产期传播风险最高。剖宫产可以减少乙型肝炎病毒从HBsAg阳性女性向婴儿的围产期传播。

即使没有可见血液，乙型肝炎病毒也可能通过共用牙刷或剃须刀、接触皮肤病变渗出物、通过咬伤或其他皮肤破损处接触唾液、针刺伤害或重复使用针头和注射器等途径传播。针头、预咀嚼或食物口腔预热、嚼口香糖或食物共享，或与乙型肝炎病毒（HBV）污染表面接触。在青少年和成人中，主要的感染途径是通过与精液或阴道液体接触的性传播，以及通过使用被污染的针具如注射毒品等经皮传播。急性乙型肝炎的平均潜伏期为75天，但可能在约30至180天之间变化。乙型肝炎病毒感染期间的肝损伤是由宿主的免疫反应介导的。乙型肝炎病毒感染的结果取决于宿主因素，包括年龄、性别、遗传背景、合并感染、其他共存疾病及伴随药物，以及病毒因素，包括乙型肝炎病毒基因型及病毒DNA水平。

疾病

急性乙型肝炎的潜伏期平均为75天，但可能从约30天至180天不等。HBV感染期间的肝损伤是由宿主的免疫反应介导的。HBV感染的结果取决于宿主因素，包括年龄、性别、遗传背景、合并感染、其他共存的疾病和伴随药物，以及病毒因素，包括HBV基因型和病毒DNA水平。11,17,29近期HBV感染的特征是血液中存在HBsAg和抗HBcAg的免疫球蛋白M（IgM）。在感染的初始高度复制阶段，患者血清HBeAg也呈阳性。

初次感染可能是无症状的，或者表现为急性（慢性）肝炎，伴有或不伴有黄疸，或者导致急性肝衰竭。急性乙型肝炎以急性炎症和肝细胞坏死为特征，在围产期感染中约占1%，在幼儿早期感染（1至5岁儿童）中占10%，在晚期感染（大于5岁的人）中占30%。急性肝衰竭在婴儿和儿童中很少发展，但在成人急性乙型肝炎病例中的发病率为0.5%至1%，病死率为20%至33%。 慢性乙型肝炎病毒感染的发展速度与感染时的年龄呈反比，约80%-90%的围产期感染婴儿、30%-50%的6岁前感染儿童以及不到5%的健康成人感染者会出现此种情况。

慢性乙型肝炎涵盖了一系列疾病，定义为持续的乙型肝炎病毒感染（血液或血清中可检测到乙型肝炎表面抗原超过6个月），无论是否伴有活跃的病毒复制及肝细胞损伤和炎症的证据。慢性感染者患肝硬化和肝细胞癌的风险很高。“几种共存状况与慢性乙型肝炎病毒感染者的肝病进展风险增加有关；这些状况包括同时感染人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒（急性肝炎通常由乙型肝炎病毒携带者感染丁型肝炎病毒引起）、大量饮酒或暴露于黄曲霉素。”

自然获得的免疫力

大多数乙型肝炎病毒感染是自限性的，并且在个体清除乙型肝炎病毒感染后会产生针对乙型肝炎的特异性抗体（抗乙型肝炎表面抗原和抗乙型肝炎核心抗原）。血液中可检测到的乙型肝炎表面抗原清除通常需要数周或数月的时间。许多没有经历肝病临床症状的人的血清学标志物表明他们曾经感染过乙型肝炎病毒。

诊断

从临床角度来看，无法将乙型肝炎感染与其他病毒引起的肝炎区分开来，因此确诊是必不可少的。获取负担得起的肝炎检测服务有限。据估计，仅有9%的乙型肝炎感染通过血清学方法被诊断出来。世卫组织针对乙型肝炎感染检测的指南建议使用单一质量保证的血清学体外诊断测试（IVD），无论是实验室基础免疫分析（酶免疫分析或化学发光免疫分析）还是快速诊断测试（RDT）来检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）抗体。根据最近的一项系统评价，不同品牌的RDTs性能差异很大，特别是对于HIV感染者，其灵敏度较低的问题引起了特别关注。整体汇总的灵敏度为90.0%（95%置信区间89.1-90.8），特异性为99.5%（95%置信区间99.4-99.5）。HIV阳性患者中RDTs的汇总灵敏度仅为72.3%（95%置信区间：67.9-76.4）。对于乙型肝炎表面抗原阳性者进行肝病阶段的评估是必要的，以指导病例管理和治疗需求。

治疗

目前没有急性乙型肝炎的特定治疗方法。临床管理基于支持性治疗和缓解症状，包括提供充足的营养和补充因呕吐和腹泻丢失的液体。

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的是减少由于进展性肝病导致的发病率和死亡率。世卫组织推荐使用具有高耐药屏障的抗病毒药物（如富马酸替诺福韦或恩替卡韦）作为首选一线治疗，以避免药物耐药性的有害影响。慢性乙型肝炎的治疗已被证明可以预防或延缓向肝硬化的进展，降低肝细胞癌的发生率，并通过长期病毒抑制改善生存，但不能治愈。然而，在许多资源有限的环境中，尽管富马酸替诺福韦作为固定药物配方抗逆转录病毒方案的一部分以低成本广泛可用，但乙型肝炎的治疗并不容易获得。

证据表明，在怀孕的第三期进行抗病毒治疗可以降低孕妇的病毒载量，并减少母亲极高病毒载量时围产期乙型肝炎的传播。然而，世卫组织目前不建议常规用于预防传播，等待完成和审查现有出生剂量疫苗接种背景下的额外疗效研究，并评估其计划重要性。

世卫组织关于慢性乙型肝炎感染预防、护理和治疗的指南提供了进一步信息。

疫苗

自1982年以来，安全有效的乙型肝炎疫苗已经可用。乙型肝炎疫苗中的活性物质是病毒表面蛋白HBsAg，抗-HBs抗体被用作对乙型肝炎免疫的标志。第一种乙型肝炎疫苗是基于从慢性感染患者的血浆中纯化的病毒样颗粒（SVPs）制成的。血浆来源的疫苗已经被重组疫苗完全取代。重组疫苗于1986年上市；它们包含乙型肝炎表面抗原（SHBs），其中酵母来源的重组疫苗使用最为广泛。SHBs自组装成暴露高度免疫原性a决定簇的球形乙型肝炎表面抗原（HBsAg）颗粒。与天然颗粒不同的是，重组HBsAg颗粒缺少乙型肝炎表面抗原的前S区段，并且由于在酵母中生产，缺乏糖基化。

含有λ糖基化前S1/前S2/S的疫苗在哺乳动物细胞系中生产，已在一些国家获得许可，包括东亚的一些国家。该疫苗用于婴儿的普遍免疫接种，以及用于对常规乙型肝炎疫苗应答不良的肾功能不全成人患者（包括透析前和透析患者）。目标群体还包括医护人员、神经功能衰竭患者和非乙型肝炎慢性肝病患者。目前市场上所有的乙型肝炎疫苗都需要添加佐剂。一种在酵母中生产的重组乙型肝炎疫苗，适用于对常规乙型肝炎疫苗应答不良的肾功能不全成人患者（包括透析前和透析患者），该疫苗含有500微克磷酸铝和50微克AS04C（3Odesacyl4’单磷酰脂A）作为佐剂；该疫苗在欧洲获得许可。

乙型肝炎疫苗有单价配方，用于新生儿接种或用于高风险成人的疫苗接种，也可以与其他疫苗联合用于婴儿接种，包括白喉-破伤风-百日咳（DTP）、b型流感嗜血杆菌（Hib）以及灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）。此外，还有乙型肝炎和甲型肝炎联合疫苗可供使用。鉴于制造过程和接种人群的差异，每剂量诱导保护性免疫反应的HBsAg蛋白量在不同疫苗产品中是不同的。标准儿童剂量为5微克至10微克HBsAg，标准成人剂量为10微克至20微克。40微克剂量的疫苗用于免疫功能低下者和透析患者。婴儿、儿童和青少年的疫苗剂量比成人所需剂量低50%。然而，不同疫苗的相对效力不能仅基于HBsAg含量的差异来评估，因为由于不同制造技术生产的疫苗反应性的多样性和用于配方的佐剂的差异，疫苗效力的国际标准尚未确定。世卫组织已制定建议，以确保重组乙型肝炎疫苗的质量、安全性和效力。

接种、制造商规定的接种时间表和储存

乙型肝炎疫苗应注射于婴儿大腿前外侧肌肉或年龄较大的儿童和成人的三角肌。不建议向臀肌给药，因为这一途径与保护性抗体1的浓度降低和对坐骨神经的损伤有关。

婴儿的主要三剂乙型肝炎疫苗接种系列，按照制造商使用单价疫苗进行的历史研究推荐，包括第一剂出生时接种的单价疫苗，然后在同一访视期间接种第二剂和第三剂含有单价或乙型肝炎的联合疫苗，作为接种第一剂和第三剂含DTP疫苗的后续接种。或者，出于计划原因（例如，第一剂出生时接种的单价疫苗，随后接种三剂含有单价或乙型肝炎的联合疫苗），可以在接种三剂含DTP疫苗的同一访视期间给予四剂乙型肝炎疫苗。

对于包括儿童、青少年和成人在内的延迟接种计划，推荐接种三剂，第二剂至少在第一剂后一个月接种，第三剂在第一剂后六个月接种。在特殊情况下（例如旅行，如果需要快速保护），可以在0天、7天和21天给予三剂注射，然后在第一剂后12个月接种第四剂。一些乙型肝炎疫苗可能会提供给青少年按照另一种两剂（成人剂量）接种计划（间隔4-6个月）。在任何年龄组，中断接种计划不需要重新开始接种系列。如果第一剂疫苗接种后主要系列中断，第二剂应尽快接种，并且第二剂和第三剂的间隔时间至少为4周。如果仅第三剂延迟接种，则应尽快接种。

通常，乙肝疫苗应在2-8°C下运输和储存以保持效力。必须避免冻结，因为冻结会导致抗原与铝佐剂分离，从而失去效力。在某些情况下，由于缺乏冷藏设施，限制了对出生剂量的接种。世卫组织对已发表的数据和制造商数据的审查，基于体内和体外测试以评估单价乙肝疫苗的热稳定性，表明乙肝疫苗相对稳定。四项对照现场研究（其中两项针对婴儿）评估了冷链外（OCC）方法。在随机分配接受冷藏或冷链外储存的疫苗的婴儿或成人中，未发现抗-HBs抗体浓度或达到抗-HBs血清保护比例方面的差异。两种单价乙肝疫苗的说明书中指出，疫苗在37°C下可稳定一个月，在45°C下可稳定一周。其他疫苗正在开发中，并处于获得控制温度链（CTC）兼容性的许可流程中。

疫苗免疫原性、效能和有效性

乙肝疫苗的保护效果取决于疫苗接种完成后是否针对HBsAg（抗hbs）的IgG抗体的存在。在接种最后一剂后1-2个月，≥10mIU/mL的抗hbs抗体浓度被认为是长期预防HBV感染的可靠血清学标志物。诱导保护性免疫所需的乙肝疫苗推荐剂量因产品和受者的年龄而异。初级3剂量系列诱导>95%的健康婴儿、儿童和年轻人中的保护性抗体浓度。一项系统回顾发现，出生剂量后3或2次初级剂量后接受血清保护的婴儿比例（3次计划间隔没有差异：1个月、2个月、11或12个月；2次计划间隔：1个月、6个月）。

一些研究报告称，接受两剂系列疫苗（第二剂在6个月后接种）的较大龄儿童和青少年中达到血清保护的比例与接受三剂系列疫苗（第二剂在1个月后接种，第三剂在6个月后接种）的较大龄儿童和青少年相比没有差异，后者使用标准的儿科剂量疫苗进行补种。在这些研究中，三剂接种计划通常会导致接种后1至3个月抗乙型肝炎表面抗体浓度较高，以及抗乙型肝炎表面抗体的持续存在时间更长，相比之下两剂接种计划则不然。

一项研究显示，40岁以后，较少的成年人能够对乙型肝炎疫苗接种产生血清保护性反应。肥胖、吸烟和慢性疾病也可能导致较低的免疫应答率。另一项研究（临床试验数据的汇总分析）显示，随着年龄的增长，抗-HBs血清保护率在统计学上显著下降，表明抗-HBs抗体浓度达到或超过10 mIU/mL的个体，其保护率在49岁之前保持≥90%，在60岁之前保持≥80%。几乎所有对初步3剂量系列疫苗接种无应答的个体（婴儿、儿童、青少年和成人），如果抗-HBs抗体浓度达到或超过10 mIU/mL，都会对额外的3剂量疫苗接种系列产生应答。

乙型肝炎疫苗计划非常有效，这一点从接种疫苗的人群中观察到肝癌发病率（降低60.1%）、因急性肝衰竭导致的死亡（降低76.3%）以及因慢性肝病导致的死亡（降低92.0%）中得到了证实。自疫苗引入以来，几十年来台湾接种疫苗的人群中观察到了这些变化。对于医护人员和其他健康成人来说，接种乙型肝炎疫苗对预防乙型肝炎病毒感染和慢性感染非常有效。

在回顾已发表的关于西太平洋地区乙型肝炎疫苗引入前后流行情况的研究时发现，在疫苗引入之前，大多数国家的慢性感染率超过8%，而到2014年，该地区的儿童慢性感染率已降至不到1%。例如，在中国两个高度流行的地区，从出生时开始接种3剂疫苗，慢性乙型肝炎病毒感染率从9.3%降至0.8%，从10.4%降至0%。

保护持续时间

在美国阿拉斯加的一项研究中，对一个1578名未感染者的队列（年龄在6个月至50岁之间）使用重组乙型肝炎疫苗进行三剂免疫接种计划（首剂后1个月接种第二剂，第六个月接种第三剂），在至少30年的时间里预防了所有临床明显和慢性乙型肝炎病毒感染。在未接受加强剂接种的队列亚组（243名受试者）中，有49%的人在30岁时抗乙型肝炎表面抗体滴度低于10 mIU/mL。大多数（88%）没有达到这种血清保护水平的抗乙型肝炎表面抗体的人在加强剂接种后迅速出现滴度上升，表明存在免疫记忆和保护持续。根据这些数据估计，大约90%（范围74%-100%）的疫苗接种者在至少30年的时间里保持保护，无论是否存在可测量的抗乙型肝炎表面抗体。在其他新生儿接种后的长期随访研究中，即使约三分之二的疫苗接种者在30年后抗乙型肝炎表面抗体水平低于10 mIU/mL，也维持了对乙型肝炎病毒感染的保护。对包括11090人在接种后5至20年的22项研究的综述和荟萃分析发现，没有慢性乙型肝炎病毒感染，尽管亚临床乙型肝炎病毒感染（短暂或持续的抗乙型肝炎核心抗体）的累积发病率为0.7%（95%置信区间：0.5%-1.0%）；得出的结论是，以3剂或4剂程序充分接种疫苗的个人不需要加强剂。另一项系统评价“评估在初次接种后超过5年接种加强剂量乙肝疫苗的好处”，发现没有符合该评价纳入标准的可获得的随机双盲临床试验。在其他进行了20年或更长时间随访的研究中，报告了接种疫苗者中1%-27%的亚临床感染率。

一项研究73检查了自2002年以来发表的有关接种乙肝疫苗加强剂量的必要性；得出结论认为，对于那些接受了完整初级免疫且免疫能力正常的人，加强剂量是不必要的，因为研究显示，即便在初次接种后长达20年的研究结果也证明了这一点。

当抗-HBs抗体浓度降至<10 mIU/mL时，使用或不使用加强剂量提供的保护之间没有差异。大多数之前接种过疫苗的人，如果其抗-HBs抗体浓度降至<10 mIU/mL，在接受加强剂量或接触HBV时会出现回忆性免疫反应，表明他们仍然受到记忆T细胞的保护。对细胞免疫的研究表明，加强剂量后没有回忆性免疫反应并不一定意味着这些个体对HBV感染易感。需要更多长期研究来探索乙肝疫苗所提供的终身保护以及在不同人群亚组中对加强剂量的需求，特别是在HIV感染/暴露婴儿中。目前，对于这种情况下的具体建议尚不明确。目前没有充分的证据支持在完成乙肝疫苗基础免疫系列后，对于免疫正常的人群推荐接种加强剂。

安全性

全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）已确认乙肝疫苗具有极佳的安全性。“总体而言，不良反应极轻微，如局部疼痛、肌痛和短暂发热，大多在24小时内出现。儿童中的轻度反应通常比成人少见（<10% 对比 30%）。”疫苗接受者中严重过敏反应（过敏性休克）的估计发病率为每百万剂疫苗1.1例（95%置信区间：0.1-3.9）。众多长期研究未发现与接种乙肝疫苗有因果关联的严重不良事件。数据未显示乙肝疫苗与神经系统疾病（包括格林巴利综合症和多发性硬化症）、糖尿病、脱髓鞘病、慢性疲劳综合症、关节炎、自身免疫性疾病、哮喘、脱发或婴儿猝死综合症之间存在因果关系。在一项针对接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的HIV感染者（儿童/青少年/成人）的研究中，未观察到局部或全身性副作用。含有乙肝的多价疫苗对孕妇是安全的。乙肝疫苗仅对那些有严重过敏反应史的个体禁用。没有证据表明乙型肝炎疫苗会干扰对其他疫苗的免疫反应，反之亦然。含乙型肝炎的组合疫苗的免疫反应和安全性与分别接种时观察到的相当。乙肝疫苗的出生剂量可以与卡介苗（BCG）疫苗和/或口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）同时接种，理想情况下在出生后24小时内完成。出生时接种疫苗，应仅使用单价乙型肝炎疫苗。乙肝疫苗（单价或组合型）与在同一次访问期间接种的其他疫苗应在不同的注射部位进行接种。

特殊群体的疫苗接种

医疗工作者和其他职业暴露者

医疗工作者（包括实习生）以及其他人员（例如家政人员、急救人员）因接触感染血液和体液或受污染的环境而面临公认的职业感染乙型肝炎病毒（HBV）的风险。由于他们与患者或感染性物质接触，医疗工作者比一般人群面临更高的HBV感染风险。医疗工作者往往不了解所有可能接触到的潜在传染性血液和体液或受污染的环境。即使意识到暴露情况，医疗工作者通常也不会寻求暴露后预防管理。乙型肝炎疫苗接种在早期接种时，理想情况下是在职业暴露前，可以保护卫生工作者，并为患者提供更好的保护，防止其通过接触受污染的环境或感染的工作人员而感染。

糖尿病患者

根据美国报告的乙型肝炎病例，糖尿病患者急性乙型肝炎病毒感染的风险增加了约两倍。不遵守标准的感染控制预防措施以及未能执行不推荐的做法，如共用指血仪设备，使糖尿病患者面临通过血液传播的病原体（如乙型肝炎病毒）感染的风险。在辅助血糖监测过程中，由于未遵循感染控制措施而导致乙型肝炎病毒传播的情况包括：为单个患者设计的指血仪设备被多名患者共用，以及在患者之间对血糖监测器进行不充分消毒和清洁。

出生体重低于2000克的婴儿

所有报告的研究中均未描述低出生体重婴儿接种乙型肝炎疫苗后出现任何相关不良事件。一些低出生体重（<2000克）的婴儿可能对出生时的剂量反应不如足月、正常体重的婴儿。到1个月大时，无论其初始体重或出生时的胎龄如何，低出生体重婴儿都可能对额外的3剂疫苗有充分的反应。

慢性肾功能衰竭患者

患有慢性肾功能衰竭的患者特别容易感染乙型肝炎病毒，因为他们可能需要接受血液透析。在某些情况下，这些患者被提供了包含超过3剂标准疫苗的方案，或者每次接种含有更高剂量乙型肝炎表面抗原（例如成人剂量的两倍）的疫苗，或者两者兼具。两项荟萃分析并未显示3剂方案与更广泛方案在保护效果上存在任何差异。年龄较大与免疫反应受损有关。专为肾功能不全的成人患者设计的重组乙型肝炎疫苗含有更有效的佐剂。作为加强剂在血液透析前和血液透析患者中使用的佐剂疫苗的安全性和反应原性是可以接受的，尽管反应原性数据显示局部注射部位症状的发生率有所增加。

与相应的4次双剂量（40µg）标准乙肝疫苗系列相比，这种疫苗可能会引起更早、更高、更持久的抗体应答。

艾滋病毒阳性及其他免疫功能低下个体

在引入高效抗逆转录病毒治疗（HAART）之前，HIV/HBV共同感染增加了乙型肝炎病毒感染严重结果的可能性。影响对乙型肝炎疫苗免疫反应的因素包括病毒载量、CD4+细胞计数、性别、年龄、HAART的类型和持续时间以及艾滋病定义疾病的类型。2014年一项关于HIV阳性个体接种标准剂量与高剂量乙型肝炎疫苗免疫反应的系统评价和荟萃分析发现，6项针对成人的研究发现更高的抗乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）峰值。高剂量接种后与标准剂量疫苗相比，抗体滴度没有明显差异，但在接种疫苗后5年内，有保护性抗体的成人比例没有明显差异。在其他6项针对儿童的研究中，与标准剂量方案相比，双倍剂量并没有改善接种疫苗后2-5年的血清保护持续时间。一项综述表明，在开始高效抗逆转录病毒治疗（HAART）之前接种乙肝疫苗并在之后进行加强免疫可能会改善儿童的免疫反应。

旅行者

非免疫旅行者感染HBV的风险主要取决于个人冒险行为和被访问人群的HBsAg流行率。除了在设备简陋的医疗设施中发生医院感染的风险外，大多数旅行者的感染风险不太可能增加。如果时间不足以完成标准疫苗接种计划，可以使用在第0天、第7天和第21天给予的3剂量方案；在这种情况下，推荐在第1剂后的12个月接种第四剂。

孕妇

怀孕或哺乳不是乙肝疫苗接种的禁忌症。

出生剂量疫苗接种的实施挑战和战略

对于截至2015年已引入乙肝疫苗出生剂量注射的97个国家来说，其中一些国家已经实现了高覆盖率。在全球范围内，各国免疫计划采用的普遍出生剂量政策并没有与3剂次的实施相匹配。 婴儿晚些时候开始接种乙肝疫苗，而引入出生剂量的国家在覆盖率上差异很大。确保所有婴儿及时接种乙肝疫苗的出生剂量需要特定的项目措施。已确定实施出生剂量的障碍和潜在解决方案。

家庭分娩，通常在偏远或农村地区，可能因缺乏疫苗、训练有素的医疗保健人员或二者兼而有之，成为实施出生剂量的一个常见障碍。免疫服务与孕产妇健康服务之间的协调对于在分娩时或分娩地点附近立即提供和接种疫苗非常重要。疫苗运输到偏远地区可能受到冷链储存限制的约束。增加在卫生设施出生的婴儿比例以及由训练有素的医疗保健人员助产的分娩，在疫苗现场可用时提高了出生剂量的覆盖率。即使婴儿在卫生设施出生，也需要可靠的疫苗供应和由训练有素的医疗保健人员执行的项目指导，以持续地实施出生剂量。额外的障碍源于父母或医疗保健提供者对乙肝疫苗在出生时接种的安全记录和益处缺乏了解。需要进行健康促进工作，消除错误的禁忌症（包括对接种疫苗的不安）。针对低出生体重和出生时早产婴儿，采取措施以减轻对不良反应的理论风险担忧、疫苗浪费恐惧、个人成本问题和文化禁忌。

补种疫苗

针对未接种疫苗的老年年龄组的限时补种策略可能加速建立群体免疫，并更快降低急性乙型肝炎及其后续因慢性乙型肝炎病毒感染导致的并发症发病率。可能的补种目标人群包括特定年龄组（例如开始性活动前的年轻青少年）以及有感染乙型肝炎病毒风险因素的人群（例如囚犯、器官移植受者、注射毒品使用者、性工作者、与乙型肝炎病毒感染者共同生活的人）。补种疫苗在包括青少年和成人在内的老年年龄组的需求取决于该国乙型肝炎病毒感染的基线流行病学情况，特别是减少急性乙型肝炎相关疾病的重要性。在乙型肝炎病毒高度流行的国家，大规模常规接种婴幼儿疫苗可以迅速降低乙型肝炎病毒感染和传播。在高度流行的背景下，补种较大儿童和成人疫苗的重要性较低，最好在建立了婴幼儿免疫接种计划并且婴幼儿中乙型肝炎疫苗接种覆盖率高之后考虑。

接种前和接种后检测

接种前的血清学检测通常不作为常规做法。世界卫生组织乙型肝炎病毒（HBV）检测指南建议针对受HBV感染影响最严重的人群进行有针对性的检测。

接种疫苗后的常规免疫检测并非必要，但对于高风险个体，由于其后续的临床管理依赖于对其免疫状态的了解，因此推荐进行检测。

欧洲乙型肝炎免疫共识小组建议对免疫功能受损者每年进行一次检测，以评估抗-HBs浓度。在基础免疫系列接种后，若发现抗-HBs抗体浓度低于10 mIU/mL，则应重新接种疫苗。通常情况下，在接种第三剂疫苗后1-2个月进行抗-HBs抗体检测，比在第一剂疫苗后进行血清学检测更为实用。对于重新接种疫苗无应答者，应检测HBsAg。

在高风险暴露后，通过立即接种乙肝免疫球蛋白（HBIG）可以获得临时免疫力。结合乙肝疫苗接种的HBIG预防可能对以下人群带来额外益处：（i）母亲为HBsAg阳性的新生儿，特别是如果他们也是HBeAg阳性；（ii）有经皮或黏膜接触HBsAg阳性血液或体液的人；（iii）未接种疫苗且与HBsAg阳性者发生性接触的人；以及（iv）肝移植后需要防止再次感染HBV的患者。2.5 通常情况下，应将HBIG作为乙肝疫苗的辅助剂使用。乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）在与乙型肝炎疫苗共同接种后，似乎不会抑制活性抗乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）的形成。在母亲为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的婴儿中，与仅接种乙型肝炎疫苗相比，出生时同时接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白对预防围产期乙型肝炎病毒（HBV）感染的保护效果有所改善。在母亲为乙型肝炎表面抗原阳性、乙型肝炎e抗原阴性且足月出生的婴儿中，在出生后24小时内给予的乙型肝炎疫苗中加入乙型肝炎免疫球蛋白，可能不会显著提高对围产期获得性乙型肝炎病毒感染的保护效果。由于供应、安全和成本方面的担忧，在许多环境中使用乙型肝炎免疫球蛋白可能不可行。

成本效益

进行了一项系统综述，以评估关于乙型肝炎疫苗在低收入和中等收入国家经济评估的证据。自从疫苗引入以来，19项研究中有18项得出结论，认为乙型肝炎疫苗接种具有成本效益或节省成本，依据是人均国内生产总值（GDP）阈值。在6项调查出生时接种乙型肝炎疫苗的研究中，有5项显示无论乙型肝炎病毒（HBV）流行情况如何，它都具有成本效益或节省成本。影响结果的关键因素包括疫苗价格、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的流行率、贴现率、成本构成、疫苗浪费率以及疫苗效力。

在一些乙型肝炎病毒低度流行的地区，基于1990年代晚期高昂的疫苗成本，可能没有足够的经济证据来支持在选择性接种和普遍接种之间做出合理选择。其他证据表明，在监狱、性传播疾病诊所、药物治疗中心和针剂交换计划等环境中常规给高风险成年人接种疫苗，可能会节省成本。目前在西太平洋地区实施的母婴传播艾滋病、乙型肝炎和梅毒三重消除策略提高了乙型肝炎疫苗接种的成本效益。

世卫组织立场

世卫组织认识到肝细胞癌和其他乙型肝炎相关疾病作为全球公共卫生问题的重要性该文讨论了乙型肝炎问题，并反复建议应将乙型肝炎疫苗纳入合理的免疫接种计划。要全面消除乙型肝炎病毒（HBV）传播，必须解决围产期和儿童期感染预防，以及青少年和成人感染预防的问题。

全球所有儿童都建议接种乙型肝炎疫苗。所有合理免疫接种计划的标准应该是确保所有儿童至少接种三剂乙型肝炎疫苗。重要的是，所有合理计划都应包括一剂单价乙型肝炎疫苗出生时接种。

预防围产期传播的国家策略应通过加强母婴分娩时的护理、有熟练卫生工作者在场接种疫苗，以及创新的外展策略，确保及时、高覆盖率地接种第一剂疫苗。

如果必要资源到位，世卫组织建议在老年高风险乙型肝炎病毒感染人群中接种乙型肝炎疫苗，并对未接种疫苗的队列进行补种。

乙肝疫苗的出生剂量

由于围产期或早期产后传播是全球慢性乙型肝炎病毒感染的最重要来源，所有婴儿（包括低出生体重和早产儿）应在出生后尽快接种第一剂乙型肝炎疫苗，理想情况下在24小时内完成。如果24小时内无法接种，晚些时候接种的第一剂疫苗仍有一定效果。尽管在出生后的几天内疫苗的有效性逐渐下降，但在7天后，一次延迟的出生剂量仍可有效预防水平传播，因此仍然有益。世卫组织建议所有婴儿在首次与医疗保健提供者接触时，直至下一次接种主要疫苗的时间，都应接受一次延迟出生剂量。

在受限于冷藏设备获取的出生剂量接种环境中，储存单价乙型肝炎疫苗的OCC（开放容器）以及在分娩时将疫苗暴露于有限时间的环境温度中，可能会提高出生剂量接种率。如果采用单价乙型肝炎疫苗产品的OCC政策，这是疫苗的非标签用途，强烈建议遵循世卫组织关于OCC和儿童免疫接种使用疫苗的建议

通过接种乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）可获得临时免疫力，用于暴露后预防。对于母亲为乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的新生儿，结合接种乙型肝炎疫苗的HBIG预防可能带来额外益处。

接种计划

出生剂量后应接种2剂或3剂以完成主要系列。以下两种方案均被认为是合适的：一种为接种3剂的乙型肝炎疫苗方案，第一剂（单价）在出生时接种，第二剂和第三剂（单价或作为联合疫苗的一部分）与第一剂和第三剂脊灰灭活疫苗同时接种。乙型肝炎疫苗；或（i）接种4剂，其中第一剂为单价出生剂量，随后接种3剂（单价或联合疫苗），通常与其他常规婴儿疫苗一起接种；额外剂量不会造成任何伤害。各剂次之间的间隔应至少为4周。没有证据支持在完成常规免疫计划中的基础疫苗接种系列后，需要接种乙型肝炎疫苗加强剂。然而，应进行更长期的研究，以探讨乙型肝炎疫苗所提供的终身保护以及在不同人群亚组中是否需要加强剂。

对于儿童、青少年和成人的延迟或中断疫苗接种安排，推荐接种3剂，第二剂至少在第一剂后1个月接种，第三剂在第一剂后6个月接种。如果疫苗接种计划中断，则无需重新开始疫苗系列。

追种疫苗接种

在中等或低流行度的国家，未接种疫苗的个体可能因急性及慢性乙型肝炎病毒感染而承受重大疾病负担，其中许多人可能在采用普遍儿童乙型肝炎疫苗接种之前就已经出生。在这些国家，实施常规婴儿免疫将产生广泛的基于人群的乙型肝炎病毒感染免疫力，并最终预防所有年龄组的乙型肝炎病毒传播。对于追种疫苗接种，应优先考虑较年轻年龄组，因为这些队列患慢性感染的风险最高。补种疫苗是有限时机的预防措施，应根据可用资源和优先级考虑。未接种疫苗的个人应按0、1、6个月的时间表接种疫苗。

与其他疫苗的可互换性和共同接种

现有的乙肝疫苗可以在免疫计划中互换使用。乙肝疫苗和其他疫苗可以在不同的解剖部位共同接种。特别是，单价乙肝疫苗可以在出生时与口服脊灰减毒活疫苗和卡介苗共同接种。

特定人群的疫苗接种

建议对感染乙型肝炎病毒（HBV）风险最高的群体进行疫苗接种。这些人群包括经常需要血液或血液制品的患者、透析患者、糖尿病患者、实体器官移植受体、患有慢性肝病的患者（包括丙型肝炎患者）、HIV感染者、监狱内人员、注射毒品使用者、慢性乙型肝炎病毒感染者的家庭及性接触者、男男性行为者、有多个性伴侣的人，以及在工作过程中可能会接触到血液、血液制品或其他潜在传染性体液的医疗保健工作者及其他人员。

出生体重低于2000克的婴儿：对于低出生体重和早产儿，可以给予乙肝疫苗出生剂量。对于这些婴儿，出生剂量不应计入基础3剂量系列；标准的3剂量基础系列应按照合理的接种时间表接种。

HIV阳性和免疫功能低下者：为了获得最佳的免疫接种反应，HIV阳性个体在感染HIV的早期阶段接种疫苗至关重要。在免疫功能低下者中，包括患有慢性肾病、慢性肝病、丙型肝炎和糖尿病等疾病的患者，接种疫苗后的免疫反应通常减弱。对于成人免疫功能低下患者，可以使用磷酸铝和单磷脂A佐剂的乙型肝炎疫苗。

孕妇和哺乳期妇女：可以安全地向孕妇和哺乳期妇女接种乙型肝炎疫苗。医护人员和其他职业暴露者：对于未接种完整基础免疫系列的医护人员，建议接种乙型肝炎疫苗。旅行者：对于非免疫旅行者，应根据合理的时间表接种乙型肝炎疫苗。

禁忌症

对酵母过敏被视为接种酵母生产的乙型肝炎疫苗的禁忌症。

接种前和接种后检测

不推荐进行常规的接种前或接种后检测。在有实验室设施且认为接种前检测具有成本效益的情况下，血清学检测可以减少对已感染HBV且已有免疫力的人进行不必要的疫苗接种。以下人群应考虑进行接种后检测：(i) 有感染HBV的职业暴露风险的个体。### 目标人群

（一）卫生保健工作者；
（二）母亲为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的婴儿；
（三）慢性血液透析患者；
（四）人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性及其他免疫功能低下者；
（五）乙型肝炎表面抗原阳性者的性伴侣或共用针具的伙伴。应在接种最后一剂疫苗系列后的1-2个月内进行检测，使用的方法应能定量测定抗乙型肝炎表面抗体水平，且检测限低于10 mIU/mL（mIU/mL）。

监测

所有免疫规划项目应将及时交付（出生后24小时内）乙肝疫苗首剂作为绩效指标，并加强报告与监测系统，以提高首剂数据质量。为了准确监测出生后24小时内交付的疫苗剂量，这些剂量应记录为“及时乙肝疫苗首剂”，以区别于后续交付的首剂量（“延迟乙肝疫苗首剂”）。

使用成果指标对全球控制目标进展进行监测至关重要。代表目标人群的乙型肝炎表面抗原流行率血清学调查，将作为衡量疫苗接种效果和核实实现乙肝控制目标的主要工具。

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Monthly report on dracunculiasis cases, January–May 201WER9227.pdf

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