第十章：乙型肝炎

第十章：乙型肝炎

佩尼娜·哈伯，公共卫生硕士和莎拉·席利，医学博士，公共卫生硕士，工商管理硕士

• 乙型肝炎病毒(HBV)
• 发病机理
• 临床特征
• 流行病学
• 美国的长期趋势
• 乙型肝炎预防策略
• b 型肝炎疫苗
• 疫苗接种计划和使用
• 接种疫苗的禁忌症和注意事项
• 疫苗安全
• 疫苗储存和处理
• 乙型肝炎的监测和报告
• 致谢
• 选定的参考文献

乙型肝炎

• 公元前5世纪希波克拉底描述的流行性黄疸
• 1883年，在接种了含有人淋巴液的天花疫苗后，首次记录到病例
• 1943年进一步强调了血液传播
• HBsAg于1965年首次被描述
• 血浆衍生的HepB疫苗于1981年获得许可，1986年被重组HepB疫苗取代

病毒性肝炎是一个术语，通常用于临床上相似但在病原学和流行病学上不同的几种疾病。自20世纪40年代初以来，甲型肝炎(以前称为“传染性肝炎”)和乙型肝炎(以前称为“血清性肝炎”)被认为是独立的实体，可以通过特异性血清学试验进行诊断。丁型肝炎，或称丁型肝炎，是一种依赖于乙型肝炎病毒(HBV)的感染。它可能作为急性HBV感染的混合感染或HBV带菌者的重叠感染出现。

流行性黄疸是由希波克拉底在公元前5世纪描述的。第一个有记录的血清肝炎病例被认为是1883年德国造船厂工人接种含人淋巴的天花疫苗后出现的。在20世纪早期和中期，随着被污染的针头和注射器的使用，血清肝炎被反复观察到。血液作为病毒传播媒介的作用在1943年得到了进一步的强调，当时保罗·贝森描述了7名输血者出现黄疸的情况。澳大利亚抗原，后来被称为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，于1965年首次被描述，1970年鉴定出Dane颗粒(完全乙型肝炎病毒颗粒)。随后鉴定了HBV感染的血清学标志，有助于阐明该疾病的自然史。最终，HBsAg，HBV的表面蛋白，被大量生产，并且现在包括用于预防HBV感染的高效疫苗中的免疫原。

源于血浆的乙型肝炎(HepB)疫苗于1981年在美国首次获准使用。这种疫苗是安全有效的，但没有被广泛接受，可能是因为对活HBV病毒和其他血液传播病原体传播的恐惧没有得到证实。从1986年开始，重组HepB疫苗取代了血浆来源的HepB疫苗。美国不再使用血浆衍生的HepB疫苗。

乙型肝炎病毒

• 嗜肝DNA病毒科(DNA)
• 感染的多种血清学标记
• 按血清亚型和基因型分类，这在地理上有所不同
• 在表面上传染至少7天

乙型肝炎病毒(HBV)

HBV是一种细小的双链DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科。HBV感染的血清学标志包括HBsAg、HBsAg抗体(抗-HBs)、乙肝核心抗原免疫球蛋白M类(IgM)抗体(IgM抗-HBc)、免疫球蛋白G类(IgG)抗-HBc (IgG抗-HBc)。在感染的不同阶段至少存在一种血清学标记。乙型肝炎e抗原(HBeAg)可在急性或慢性HBV感染者中检测到；HBeAg的存在与病毒复制、HBV DNA的高病毒水平和高传染性相关；HBeAg抗体(抗-HBe)通常与复制病毒的减少相关，尽管也可能逆转为HBeAg阳性。

HBV被分为两个独立的系统:血清亚型和基因型。已经描述了基于HBsAg异质性的九种血清学亚型。已经描述了10种HBV基因型，命名为A到J。HBV血清型和基因型在地理上有所不同。HBV基因型与HBV传播模式(垂直与水平)相关，并与某些慢性感染结果的风险相关，如肝硬化和肝细胞癌(HCC)。例如，在阿拉斯加，HBV基因型F与30岁以下儿童和成人的HCC相关，而在亚洲和阿拉斯加，HBV基因型C与其他基因型相比，与HCC风险明显较高相关。用一种HBV基因型感染或免疫通常赋予所有基因型免疫力。

HBV在环境表面上至少保持7天的传染性，并且在没有可见血液的情况下是可传播的。

乙型肝炎发病机制

• 通过肠胃外或粘膜接触传播
• 在肝细胞中复制
• 独特的逆转录复制

乙型肝炎临床特征

• 潜伏期60至90天
• 临床症状和体征在成人中更常见
• 前驱期持续3至10天；黄疸前突然出现发热、不适、厌食、恶心、腹部不适和尿黑
• 黄疸期持续1 ~ 3周；黄疸、浅色或灰色粪便、肝触痛、肝肿大
• 恢复期持续数周至数月；不适和疲劳持续存在，而黄疸，厌食和其他症状消失
• 大多数成人康复，而大多数婴儿发展为慢性感染

发病机理

HBV通过肠胃外或粘膜接触急性或慢性HBV感染者的HBsAg阳性体液传播。它通过独特的逆转录过程在肝细胞中复制。

临床特征

急性乙型肝炎的临床病程与其他类型的急性病毒性肝炎难以区分。潜伏期通常为60至90天。临床体征和症状在成人中比在婴儿或儿童中更常见；婴幼儿通常没有症状。大约50%患有急性感染的成人是无症状的。

从最初症状到黄疸发作的无症状前或前驱期通常持续3到10天。它是非特异性的，其特征是在黄疸发作前1-2天突然出现发热、不适、厌食、恶心、腹部不适和黑尿。黄疸期是可变的，但通常持续1-3周，其特征为黄疸、浅色或灰色粪便、肝触痛和肝肿大(脾肿大不太常见)。在恢复期，不适和疲劳可能持续数周或数月，而黄疸，厌食和其他症状消失。

大多数成人急性HBV感染可导致完全康复，消除血液中的HBsAg并产生抗-HBs，从而对未来的感染产生免疫力。相比之下，多达90%的婴儿HBV感染进展为慢性感染。出生时母亲向婴儿的围产期传播(垂直传播)非常有效。在广泛使用暴露后预防措施之前，HBsAg阳性妇女所生婴儿获得HBV病毒感染的比例，HBeAg阴性母亲所生婴儿约为30 %， HBeAg阳性母亲所生婴儿约为85%。在出生时进行暴露后预防，包括HepB疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG )，然后完成HepB疫苗系列，0.7%至1.1%的婴儿发生感染；尽管接受了HepB疫苗和HBIG，高病毒载量母亲所生的婴儿感染的风险最大。

乙型肝炎并发症

• 急性感染的成人中约有1%至2%患有暴发性肝炎

慢性乙型肝炎病毒感染(HBV)

• 急性HBV发展为慢性HBV的比例
  • 多达90%的婴儿
  • 30%至50%的1至5岁儿童
  • 5%的成年人
• 通常无症状
• 是大多数HBV相关发病率和死亡率的罪魁祸首
• 25%的儿童感染者和15%的成人感染者会过早死亡

并发症

虽然大多数成人急性HBV感染可导致完全康复，但约1%至2%的急性感染者会发生暴发性肝炎。尽管急性HBV病毒感染的后果可能很严重，但大多数与HBV病毒感染相关的严重并发症是由慢性感染引起的。

慢性HBV感染

急性HBV病毒感染者发展为慢性感染的比例因年龄和免疫状态而异。多达90%在出生时或婴儿期从母亲那里获得HBV病毒感染的婴儿会变成慢性感染。在1岁至5岁之间感染HBV病毒的儿童中，30%至50%会成为慢性感染者。成年期感染时，获得慢性HBV感染的风险约为5%。大约40%的血液透析患者和高达20%的免疫缺陷患者的急性HBV进展为慢性HBV。

慢性感染者通常无症状，可能不知道自己已被感染；然而，他们能够感染他人，被称为带毒者。慢性感染是大多数HBV相关发病率和死亡率的原因，包括慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC。大约25%在儿童期慢性感染的人和15%在儿童期后慢性感染的人将过早死于肝硬化或肝癌。

全球估计有2.57亿人感染了HBV病毒。HBV感染是急性和慢性肝炎和肝硬化的既定原因。感染频率和传播模式在世界不同地区有所不同。在中国、东南亚、非洲大部分地区、大多数太平洋岛屿、中东部分地区和亚马逊盆地，8%至15%的人口患有慢性HBV感染。在这些高流行地区，大多数感染是在出生时或儿童早期获得的，此时发生慢性感染的风险最大。在这些地区，因为大多数感染是无症状的，所以很少发生与HBV相关的急性疾病，但是成人中慢性肝病和肝癌的发病率非常高。在美国、西欧和澳洲，HBV感染是一种低流行性疾病。感染主要发生在成年期，只有0.1%至0.5%的人口患有慢性HBV感染。

实验室测试

诊断基于临床、实验室和流行病学发现。不能仅根据临床症状来区分HBV感染，最终诊断取决于血清学检测的结果。HBV感染的血清学标志因感染是急性还是慢性而异。

HBsAg是诊断急性HBV感染或检测携带者最常用的测试。接触HBV病毒后，HBsAg最早可在1或2周内检测到，最晚可在11或12周内检测到。HBsAg的存在表明一个人具有传染性，无论感染是急性还是慢性。一过性HBsAg阳性可在接种疫苗后18天内出现(血液透析患者可达52天)，临床意义不大。

抗-HBs是一种保护性的中和抗体。急性HBV感染后抗-HBs的存在通常表明恢复和对再感染的免疫力。抗-HBs也可以作为对HepB疫苗的免疫应答而获得，或者通过施用HBIG而被动转移。在一系列完整的疫苗接种后，被认为是保护性免疫水平的抗-HBs水平为10 mIU/mL。从自然HBV感染中康复的人通常抗-HBs和抗-HBc都呈阳性，而对HepB疫苗有反应的人仅抗-HBs呈阳性。

抗-HBc在所有HBV感染中出现，在急性疾病中在HBsAg之后不久出现，并表明在过去某个不确定的时间HBV感染。抗HBc一般终身持续。HBsAg阴性和抗-HBc阳性的人在化疗或免疫抑制治疗期间可能经历感染的再激活，并出现HBsAg。

IgM抗-HBc在急性疾病患者发病时出现，表明最近感染了HBV病毒。IgM抗HBc通常在发病后4至6个月可检测到，是急性HBV感染的最佳血清学标志。

HBeAg是一种与血清中高数量的传染性HBV粒子和较高的传染性风险相关的标志。抗-HBe与复制病毒的减少和较低的传染性相关，尽管也可能逆转为HBeAg阳性。

HBV DNA检测用于监测对治疗的反应，评估围产期HBV病毒传播的可能性，并检测隐匿性HBV感染的存在(即，在HBsAg测试阴性的人中的感染)。在资源有限的情况下，HBeAg可以替代HBV DNA用于某些目的，如评估围产期HBV病毒传播风险。

医疗管理

急性HBV感染没有特效疗法。治疗是支持的。儿童和成人慢性HBV感染的管理指南，包括疾病监测和抗病毒治疗，可从美国肝病研究协会(AASLD，https://www.AASLD.org)。抗病毒治疗虽然不能治愈，但可以降低HBV DNA的水平，平息肝脏炎症。根据AASLD指南/指导，抗病毒治疗通常应在具有高水平病毒和以肝转氨酶水平升高为特征的活动性肝脏炎症的慢性HBV感染患者中开始。这些人是肝脏相关疾病的高危人群。

AASLD建议，从妊娠晚期开始，当母体HBV DNA高于200，000 IU/mL时，进行抗病毒治疗以减少围产期HBV病毒传播。母体治疗通常在出生时至产后3个月停止。

患有急性或慢性HBV病毒感染的人应防止他们的血液和其他潜在的传染性体液与其他人接触。他们不应献血或与家人共用牙刷或剃须刀。在卫生保健机构中，HBV感染患者应采用标准预防措施进行管理。

乙型肝炎流行病学

• 宿主
  • 人类
  • 一些灵长类动物
• 传播
  • 体液(血液和浆液中浓度最高)
• 时间模式
  • 没有时间模式
• 传染性
  • 患有急性或慢性HBV病毒感染的人在血液中出现HBsAg的任何时候都具有传染性
  • 患有急性HBV病毒感染的人在症状发作前后1-2个月血液中可能存在HBsAg

流行病学

出现

HBV感染发生在世界各地。感染频率在世界不同地区有所不同，但在亚洲、非洲、南美洲和加勒比海的一些国家更为常见。

宿主

HBV感染影响人类。此外，非洲和东南亚的一些灵长类动物(黑猩猩、大猩猩、猩猩、长臂猿)也感染了HBV病毒。

传播

HBV通过肠胃外或粘膜接触急性或慢性HBV感染者的HBsAg阳性体液传播。血液和浆液中的病毒浓度最高；较低的滴度存在于其他液体中，如唾液、眼泪、尿液和精液。精液是性传播的媒介，唾液可以通过叮咬传播；其他类型的接触(如通过接吻接触唾液)不太可能是传播方式。HBsAg也存在于其他体液中(如母乳、胆汁、粪便、鼻咽洗液和汗液)。然而，大多数体液不是有效的传播媒介(除非它们含有血液)，因为它们含有少量的传染性HBV。

在美国，最重要的传播途径是注射毒品、围产期和与感染者的性接触。粪口传播似乎没有发生。然而，传播发生在男男性行为者(MSM)之间，可能通过无症状直肠粘膜病变的污染。在2000年代和2010年代，由于与血糖监测相关的感染控制措施不充分，乙型肝炎在长期护理机构(如辅助生活机构和疗养院)中爆发。传播发生在家庭中，来自从流行地区移民的人和患有慢性HBV感染的人。

时间模式

全年都有HBV感染的报道。没有已知的时间模式。

传染性

无论是急性还是慢性HBV病毒感染者，只要血液中出现HBsAg，就应被视为具有传染性。当急性HBV病毒感染者出现症状时，在症状出现前后的1至2个月内，可在血液和体液中发现HBsAg。

在注射吸毒期间通过针头直接经皮接种HBV是一种重要的传播方式。没有明显针刺的皮肤破损处，如新鲜的皮肤划痕、擦伤、烧伤或其他损伤，也可作为进入的途径。诸如输血或血液制品、血液透析、使用血糖仪和血糖仪、胰岛素笔以及医护人员(HCP)遭受的针刺或其他锐器伤害等暴露都导致了HBV传播。据报道，在许多国家的透析中心，由于未能坚持推荐的感染控制措施，患者中出现了疫情。过去的爆发被追溯到纹身店，针灸师和理发店。

美国乙型肝炎的长期趋势

• 急性HBV感染
  • 在接种疫苗之前，每10万个病例中大约有9.6个
  • 继疫苗之后，2018年每10万例中约有1例(下降约90%)
  • 在2009年至2013年期间，肯塔基州、田纳西州和西弗吉尼亚州与注射吸毒相关的人数增加了114%
  • 40至49岁的人发病率最高，19岁或19岁以下的人发病率最低
• 慢性HBV感染
  • 估计85万到2.2。美国有100万人被感染；大多数从流行国家移民过来

美国的长期趋势

20世纪70年代，在区分不同类型肝炎的血清学试验变得广泛可用后，乙型肝炎作为一个独特的实体成为全国范围内必须通知的疾病。

2018年，美国疾病预防控制中心共报告了3322例急性乙型肝炎病例，总发病率为每10万人口1.0例。在对确定不足和报告不足进行调整后，2018年估计发生了21，600例急性乙型肝炎病例。自首次发布HepB疫苗接种建议以来，报告的急性HBV感染率下降了约90%，从1982年的每10万人口9.6例降至2018年的每10万人口1.0例。

在2009年至2013年期间，三个州(肯塔基州、田纳西州和西弗吉尼亚州)急性HBV感染的总发病率增加了114%，并且与注射毒品使用的增加有关。40至49岁的人发病率最高(每100，000人中有2.5人)；19岁或19岁以下的人发病率最低(每100，000人中有0.02例)，这可能是常规婴儿疫苗接种的结果。

虽然HBV感染在普通人群中的成人中并不常见(终生感染风险低于20%)，但在某些群体中却非常普遍。一般来说，HBV感染的最高风险与生活方式、职业或经常接触感染者血液的环境有关。在各种环境下，3.5%至20.0%的注射吸毒者(PWID)被确认患有慢性HBV病毒感染，22.6%的PWID人有既往感染的证据。

在美国估计有85万到220万人慢性感染HBV。美国大多数慢性HBV感染者是从世界上流行该病的国家移民过来的。虽然建议对移民进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查，但并未强制执行。因此，临床医生和公共卫生工作者应对出生在HBV病毒高度流行国家的所有人进行筛查。

在2015-2016年出生的儿童中，75.0%的儿童从出生到3岁接受了HepB疫苗接种。这比2013年至2014年期间出生的儿童的71.8%有所增加。到24个月大时，91.0%的儿童至少接种了3剂HepB疫苗。2017年，25.8%的19岁及以上成年人接种过至少3剂HepB疫苗；19至49岁和50岁或以上的成年人的覆盖率分别为34.3%和16.6%。在与患者有直接接触的HCP人中，70%的人接种过至少3剂HepB疫苗。

乙型肝炎预防策略

HepB疫苗接种是乙型肝炎预防工作的支柱。消除HBV病毒传播的综合战略包括从出生开始对婴儿进行全面免疫接种，对19岁以下以前未接种疫苗的儿童进行常规免疫接种，对有感染HBV病毒风险的成年人进行免疫接种，包括那些在不知道具体风险因素的情况下请求HBV保护的人。它还包括对孕妇进行乙型肝炎表面抗原的普遍检测，以确定需要免疫预防以预防围产期感染的新生儿，以及可以受益于抗病毒治疗以减少围产期传播的孕妇。

乙型肝炎疫苗

• DTaP-HepB-IPV (Pediarix)
• DTaP-IPV-Hib-HepB(Vaxeli)
• HepA-HepB (Twinrix)
• HepB (Engerix-B、Heplisav-B和Recombivax HB)

乙型肝炎疫苗

首个重组HepB疫苗Recombivax HB于1986年在美国获得许可。第二种重组疫苗Engerix-B于1989年获得许可。Recombivax HB和Engerix-B有儿童和成人两种配方。第三种含有新型佐剂的重组疫苗Heplisav-B于2017年获得许可，可用于18岁或以上的成年人。使用重组疫苗不会导致HBV感染，因为在重组系统中不会产生潜在的感染性病毒DNA或完整的病毒颗粒。

有两种含有HepB疫苗的联合疫苗。DTaP-HepB-IPV (Pediarix)许可用于6周至6岁的儿童。HepA-HepB (Twinrix)许可18岁或以上人士使用。第三种联合疫苗DTaP-IPV-Hib-HepB (Vaxelis)在美国获得许可。

乙肝疫苗的特点

• 通过肌肉注射接种
• 含有酵母蛋白
• 含有铝佐剂(Engerix-B和Recombivax HB)或合成佐剂(Heplisav-B)
• 一些剂型包含乳胶
• 组合疫苗的成分不同；都含有抗生素

特征

重组HepB疫苗是通过将含有HBsAg基因的质粒插入酵母(酿酒酵母或多形汉逊酵母);HepB疫苗含有酵母蛋白。HepB疫苗通过肌肉注射给药。每剂HepB疫苗含有铝作为佐剂，或者对于Heplisav-B，含有一种小的合成免疫刺激性寡脱氧核苷酸1018佐剂。每剂DTaP-HepB-IPV含有抗生素新霉素和多粘菌素B；每剂DTaP-IPV-Hib-HepB含有新霉素、多粘菌素B和链霉素；每剂高效HepB含有新霉素。HepB疫苗不含防腐剂。HepB疫苗含有胶乳橡胶。含HepB疫苗的联合疫苗中的具体成分不同。

Recombivax HB和Engerix-B有儿童和成人两种剂型，通常在0、1、6个月的时间表内分3个剂量系列给药。虽然它们的抗原含量不同，但这两种疫苗是可以互换的，除了11-15岁青少年的2剂系列疫苗，只有Recombivax HB获得批准。Heplisav-B按0，1个月的时间表分两个剂量系列给药，并被批准用于18岁或以上的人。

乙型肝炎疫苗接种计划

• 婴儿:参见婴儿乙肝疫苗接种计划
• 青少年:所有未接种过疫苗的18岁以下儿童和青少年
  • 0、1、6个月的3剂系列
  • 11至15岁的青少年可使用间隔4至6个月的两剂重组贝伐单抗
• 成人:所有处于HBV感染风险或要求保护的未接种疫苗的成人
  • 0和1个月时的2剂系列(Heplisav-B)或0、1和6个月时的3剂系列(Engerix-B和Recombivax HB)
  • 0、1和6个月的3剂系列(Twinrix)
  • 3个剂量系列，第0、7、21-30天给药，第1剂后12个月加强(Twinrix，加速)

疫苗接种计划和使用

婴儿和儿童

建议出生后24小时内体重至少2000克的所有医学稳定婴儿接种HepB疫苗。出生剂量和6周之前的剂量应仅使用单组分疫苗。通常的时间表是0、1到2和6到18个月。

所有HBsAg阳性的孕妇都应该进行血清HBV DNA检测。如果HBV DNA水平高于200，000 IU/mL，则应在妊娠晚期开始给孕妇使用替诺福韦(优选)或拉米夫定，并持续至出生后1至3个月。HBsAg阳性母亲所生的婴儿应在出生后12小时内接受HepB疫苗出生剂量和HBIG。HepB疫苗和HBIG应该分开注射。对于体重低于2000克的婴儿，出生剂量不应算作疫苗系列的一部分，因为可能降低免疫原性；当婴儿满1个月时，应开始注射3剂额外的疫苗(总共4剂)。母亲为HBsAg阳性的婴儿应在6个月大时接受最后一剂疫苗，但不能在24周之前。

HBsAg状态未知的母亲所生的婴儿应在出生后12小时内接受HepB出生剂量。体重低于2000克的婴儿也应在出生后12小时内接受HBIG。母亲的HBsAg状态应尽快评估。如果母亲被确定为HBsAg阳性，体重至少2000克的婴儿也应尽快接受HBIG，但不得晚于出生后7天。与HBsAg阳性母亲所生的婴儿一样，对于体重低于2000克的婴儿，出生剂量不应算作疫苗系列的一部分，因为可能降低免疫原性；当婴儿满1个月时，应开始注射3剂额外的疫苗(总共4剂)。母亲HBsAg状态不明的婴儿应在6个月大时接受最后一剂疫苗，但不能在24周之前。

体重低于2000克的早产儿对1个月前接种的HepB疫苗的反应降低。然而，从年龄来看，1个月大的早产儿，无论出生时的体重或胎龄，都有可能像足月儿一样做出充分的反应。母亲HBsAg阴性的低出生体重早产儿可以在1个月大时接种第一剂HepB疫苗。在1个月龄前出院的早产儿，如果身体状况稳定，体重持续增加，即使体重低于2000克，也可以在出院时接种HepB疫苗。

第三剂HepB必须在第二剂后至少8周，第一剂后至少16周给药。第一剂和第二剂之间的最小间隔为4周。

按母亲HBsAg状态划分的婴儿(出生体重≥2000克)乙肝疫苗接种计划

*母亲在入院分娩后应尽快抽血检测乙型肝炎表面抗原；如果母亲被发现HBsAg阳性，婴儿应尽快接受HBIG，但不得晚于7天。
†6周之前不应使用Pediarix和Vaxelis。
§HBIG应在与疫苗不同的解剖部位给药。
¶疫苗系列的最后剂量不应在24周(164天)之前给药。

按母亲HBsAg状态划分的婴儿(出生体重< 2000克)乙肝疫苗接种计划

†6周之前不应使用Pediarix和Vaxelis。
§HBIG应在与疫苗不同的解剖部位给药。
¶疫苗系列的最后剂量不应在24周(164天)之前给药。

DTaP-HepB-IPV

DTaP-HepB-IPV疫苗被批准用于6周至6岁儿童的3剂系列疫苗。给2、4和6个月大的婴儿服用。DTaP-HepB-IPV疫苗的最小间隔由DTaP成分决定。3次接种之间必须间隔至少4周。因为第一剂DTaP-HepB-IPV疫苗的最小年龄是6周，所以这种疫苗不能用于HepB疫苗的出生剂量。DTaP-HepB-IPV疫苗的最终剂量应在24周龄或更大时进行，这是完成HepB疫苗系列的最小年龄。当DTaP-HepB-IPV疫苗用于在2、4和6个月大时提供3剂疫苗(基于DTaP和IPV时间表)，这将导致4剂HepB疫苗系列，这是可接受的。

DTaP-IPV-Hib-HepB(Vaxeli)

DTaP-IPV-Hib-HepB被批准用作6周至4岁儿童的3剂系列。给2、4和6个月大的婴儿接种。DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗的最小间隔由DTaP成分决定。3次接种之间必须间隔至少4周。因为第一剂DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗的最小年龄是6周，所以这种疫苗不能用于HepB疫苗的出生剂量。DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗的最终剂量应在24周龄或更大时进行，这是完成HepB疫苗系列的最小年龄。当DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗用于在2、4和6个月龄(基于DTaP和IPV时间表)提供3剂时，这将导致4剂HepB疫苗系列，这是可接受的。

青少年

建议所有18岁以下的儿童和青少年接种常规HepB疫苗。所有以前没有接种过HepB疫苗的儿童都应该接种。

11至15岁青少年的另一种HepB疫苗接种方案包括间隔4至6个月的两次成人剂量的Recombivax HB。2剂系列应在16岁生日前完成。

成年人

HepB疫苗被推荐给所有有HBV病毒感染风险的未接种疫苗的成年人和所有要求预防HBV病毒感染的成年人。承认特定的危险因素并不是接种疫苗的必要条件。

建议接种HepB疫苗的成年人包括:

• 因性接触而面临感染风险的人，包括HBsAg阳性者的性伴侣、在过去6个月中有一个以上性伴侣的人、寻求性传播感染(STI)评估或治疗的人以及男男性行为者
• HBsAg阳性者的家庭接触者。他们应该首先进行HBsAg、抗-HBc和抗-HBs筛查。
• 通过经皮或粘膜接触血液有感染风险的人，包括目前或最近的PWID、HBsAg阳性者的家庭接触者、发育障碍者设施的居民和工作人员、有接触血液或被血液污染的体液风险的卫生保健和公共安全工作者
• 患有终末期肾病的人，包括透析前、血液透析、腹膜透析和家庭透析患者
• 19至59岁的糖尿病患者；糖尿病患者的年龄为60岁或以上，由主治医生决定
• 丙型肝炎感染或慢性肝病患者，包括肝硬化、脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平高于正常值上限两倍的患者
• 前往HBV地方病高或中等感染水平(HBsAg流行率为2%或更高)的地区进行国际旅行的人员，包括可能在旅行中从事高风险行为或提供医疗保健的人员
• 人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)感染者
• 被监禁的人
• 所有其他寻求保护免受HBV感染的人

在高比例成年人有感染HBV病毒风险的环境中(例如，性传播感染/艾滋病毒检测和治疗机构、药物使用障碍治疗和预防机构、针对PWID或男男性行为者的医疗保健机构以及教养机构)，ACIP建议为所有未接种疫苗的成年人接种HepB疫苗。在有HBV病毒感染风险的成年人接受治疗的其他初级保健和专科医疗机构中，卫生保健提供者应告知所有患者接种疫苗的健康益处、HBV病毒感染的风险以及建议接种疫苗的人群，并应为任何报告有HBV病毒感染风险或要求预防HBV病毒感染的成年人接种疫苗。

Heplisav-B

Heplisav-B被批准用于18岁或以上的人。该时间表为间隔1个月的2次接种。即使Heplisav-B不能与不同的HepB疫苗(如Engerix-B、Recombivax HB、Twinrix)组合完成一个系列，任何相隔4周的2剂Heplisav-B疫苗构成一个完整的HepB疫苗系列，即使在2剂Heplisav-B疫苗之前、之后或之间施用了其他剂量的Engerix-B、Recombivax HB或Twinrix疫苗，而不考虑这些其他疫苗与Heplisav-B之间的间隔

HepA-HepB (Twinrix)

该疫苗按0、1、6个月的时间表分3个剂量系列给药。第1剂和第3剂至少应间隔6个月。第1剂和第2剂至少间隔4周，第2剂和第3剂至少间隔5个月。另一种Twinrix方案包括第0、7、21-30天的剂量，以及首剂后12个月的加强剂量。由于Twinrix疫苗的HepB成分相当于HepB疫苗的标准成人剂量，因此Twinrix疫苗可以按照单抗原HepB疫苗方案进行给药；将满足最小间隔建议。单抗原HepB疫苗可用于完成以Twinrix疫苗开始的一系列疫苗接种，反之亦然。

乙型肝炎疫苗效力

• 超过90%的婴儿、儿童、青少年和< 40岁的健康成人在完成系列疫苗接种后产生保护性抗体反应
• 在整个系列后，预防感染或临床肝炎的有效率为80%至100%
• 透析患者和免疫功能低下者所需的更大剂量或更多剂量
• 不建议免疫功能正常的人使用加强剂量

免疫原性和疫苗效力

90%以上的婴儿、儿童和青少年以及90%以上的40岁以下健康成人在接种完整的HepB疫苗系列后产生了保护性抗体反应。然而，免疫原性存在年龄特异性下降。到60岁时，只有75%的人产生保护性抗体滴度。在接受Heplisav-B的成人中，90-100%在2剂系列后产生足够的抗体。

HBsAg阳性的妇女所生的婴儿具有HBV病毒传播和慢性HBV病毒感染的高风险。出生后24小时内注射HepB疫苗和1剂HBIG，对预防慢性HBV感染有85%至95%的有效性。出生后24小时内开始单独施用HepB疫苗在预防围产期HBV感染方面有70%至95%的有效性。

HepB疫苗在预防接受完整系列疫苗接种者的感染或临床肝炎方面有80%至100%的有效性。在大多数20岁或以上的透析患者中，需要较大的疫苗剂量(正常成人剂量的2至4倍)或增加的剂量数来诱导保护性抗体，并且对于20岁或以上的其他免疫缺陷者可能也是必要的。疫苗的推荐剂量取决于接受者的年龄和疫苗的类型。

现有数据显示，疫苗诱导的抗体水平随着时间的推移而下降。然而，免疫记忆在免疫接种后的30多年内保持完整，抗体水平下降的成人和儿童仍可免受显著的HBV感染(即，临床疾病、HBsAg抗原血症或肝酶显著升高)。暴露于HBV导致记忆中的抗-HBs反应，防止临床上显著的HBV感染。在对疫苗有反应的人群中，很少记录到慢性HBV感染。

对于免疫状态正常的成人和儿童，不推荐加强剂量的疫苗。不推荐通过常规血清学试验来评估接种疫苗者的免疫状态。随着更多信息的获得，将继续评估更长时间间隔后加强剂量的需要。

对于对疫苗有反应的透析患者，应通过每年检测疫苗接受者的抗体水平来评估加强剂量的需求，当抗体水平下降到10 mIU/mL以下时，应提供加强剂量。

在11至15岁的青少年中，使用2剂成人剂量Recombivax乙肝疫苗与使用3剂疫苗相比，血清转换率和接种后抗-HBs滴度相似。

血清学测试

预防接种

• 由HBsAg、抗-HBs和抗-HBc测试组成
• 推荐用于:
  • HBsAg阳性者的家庭接触、性接触或共用针头接触
  • 艾滋病毒阳性者
  • 不明原因的ALT/AST升高者
  • 血液透析患者
  • 男性同性恋人群通称为男性性行为人群（MSM）
  • 过去或现在的注射吸毒人群(PWID)

疫苗接种后

• 不推荐常规使用
• 推荐用于:
  • HBsAg阳性妇女或HBsAg状态不明的妇女所生的婴儿
  • HCP和公共安全工作者
  • 血液透析患者
  • 艾滋病毒感染者
  • 其他免疫缺陷者
  • HBsAg阳性者的性伴侣
• 结果:
  • 抗-HBs ≥ 10 mIU/mL =免疫
  • 抗-HBs < 10 mIU/mL =重新接种

疫苗接种者的血清学检测

接种前血清学试验

因当前或既往感染或HepB疫苗接种而对HBV免疫的人接种疫苗不会增加不良事件的风险。然而，在既往HBV感染率高的人群中，接种前检测可能会通过避免已经免疫的人接种疫苗来降低成本。接种前检测包括HBsAg、抗-HBs和抗-HBc检测。血清学检测不应成为易感人群接种疫苗的障碍，尤其是在难以接触到的人群中。检测不是疫苗接种的要求，在检测不可行的情况下，推荐的人应该继续接种疫苗。第一剂HepB疫苗通常应在采集血液进行血清学检测后立即施用。建议对HBsAg阳性者的家庭接触、性接触或共用针头接触进行接种前检测；艾滋病毒阳性者；不明原因的ALT/ AST升高者；血液透析患者；MSM和过去或现在的PWID。

不建议在婴儿、儿童或青少年常规接种疫苗前进行血清学检测。

疫苗接种后血清学测试

不建议常规接种疫苗后进行免疫测试。然而，建议对随后的管理依赖于对其免疫状态的了解的人进行检测，包括HBsAg阳性母亲或HBsAg状态未知的母亲所生的婴儿(例如，当父母或具有合法监护权的人在婴儿出生后不久秘密地安全交出婴儿时)、HCP和公共安全工作者、血液透析患者和其他可能需要门诊血液透析(例如，预透析、腹膜透析和家庭透析)的人、HIV感染者、其他免疫受损的人(例如，造血干细胞移植受体或接受化疗的人)以及HBsAg阳性者的性伴侣。

应在注射最后一剂系列疫苗后1至2个月进行检测，检测方法应能确定抗-HBs的保护浓度(大于或等于10 mIU/mL)。在初次疫苗接种后发现抗-HBs浓度大于或等于10 mIU/mL的人被认为是免疫的。具有免疫能力的人具有长期保护作用，不需要进一步的定期检测来评估抗-HBs水平。免疫功能低下的人可能需要每年检测一次，以评估抗-HBs浓度。

初次疫苗接种后发现抗-HBs浓度低于10 mIU/mL的人应再次接种。在第二个系列中，按照适当的时间表施用所有剂量，然后在最后一剂疫苗后1至2个月进行抗-HBs检测，通常比在一剂或多剂疫苗后进行血清学检测更实用(HBsAg阳性母亲所生婴儿复种时除外)。

HBsAg阳性妇女或HBsAg未知妇女(其状况尚未确定)所生的婴儿应在完成HepB疫苗系列的最后一剂后1至2个月，在9至12个月时(通常在HepB疫苗系列完成后的下一次健康儿童访视时)进行HBsAg和抗-HBs检测。如果HBsAg不存在，抗-HBs抗体大于或等于10 mIU/mL，可以认为儿童得到了保护。

与可能感染HBV病毒的患者的血液和体液有过接触的HCP，或者有被利器或针刺伤的持续风险的患者，应在完成乙肝疫苗系列后1至2个月进行抗体检测。越来越多有HepB常规疫苗接种记录的HCP人在婴儿期接受了这一系列疫苗接种，或在青春期作为补充疫苗接种，而没有进行疫苗接种后检测，但他们可能作为就业的一个条件进行检测。对疫苗抗原的抗体随着时间的推移而减弱，尽管在最初有反应的免疫活性疫苗接受者中保护作用持续存在。在HCP，在很久以前接受过HepB疫苗的人，如果抗-HBs血清学反应为阴性，则不能区分对初始疫苗接种系列无反应(缺乏保护)和对初始疫苗接种系列有反应但随后抗体减弱(受保护)。医疗保健机构可以在雇用或录取HCP时测量抗-HBs，这些人在过去有完整的HepB疫苗系列的记录(例如，作为常规婴儿或青少年疫苗接种的一部分)。抗-HBs低于10 mIU/mL的HCP应接受一次或多次额外剂量的HepB疫苗并重新检测。决定在雇用或HCP入学时不测量抗-HBs的机构，如果过去有完整的HepB疫苗系列的文件，应确保在暴露后及时评估和暴露后预防。

疫苗无应答

• 对第一次HepB系列没有反应的人应在0、1、6个月的时间表内完成第二次系列
• 第二次系列完成后1-2个月再次检测抗-HBs

疫苗无应答

几个因素与对HepB疫苗无应答有关。这些因素包括疫苗因素(如剂量、时间表、注射部位)和宿主因素(如年龄、男性)。高龄(40岁及以上)、男性、肥胖、糖尿病、吸烟和慢性疾病与对HepB疫苗无应答独立相关。对于接受疫苗接种后测试且对三角肌内进行的一系列初次疫苗接种无反应的人，额外的疫苗剂量在1次额外剂量后对这些人产生了15%至25%的充分反应，在3次额外剂量后对这些人产生了30%至50%的充分反应。

对第一批HepB疫苗无反应的人应完成第二批疫苗接种。第二个疫苗系列应按照通常的0、1、6个月的时间表接种。建议对HCP和其他人进行疫苗接种后血清学检测，应在第二个疫苗系列完成后1至2个月再次检测。

在接受6剂HepB疫苗的人中，不到5%的人在三角肌中未能产生可检测的抗-HBs抗体。对HepB疫苗持续无应答的一个原因是HBV的慢性感染。注射6剂后未能产生可检测的抗-HBs的人应进行HBsAg和抗-HBc检测。HBsAg阳性者应接受相应的咨询，并与在慢性HBV感染管理方面有经验的医务人员联系。对两个适当的管理系列没有反应的人和HBsAg阴性的人应该被认为是HBV感染的易感者，应该被告知预防HBV感染的注意事项。他们也应该被告知需要获得HBIG预防暴露于HBsAg阳性血液。

职业暴露后管理

在含有或可能含有HBV的经皮(针刺、撕裂伤、咬伤)或经粘膜暴露后，应从源患者处采集血液以确定其HBsAg状态。暴露HCP的管理取决于源头的HBsAg状态和暴露HCP的疫苗接种和抗-HBs反应状态。下表描述了推荐的暴露后预防方法。

医护人员职业暴露于血液和体液后的暴露后管理，由医护人员HepB疫苗接种和反应状态

*如有指示，HBIG应在暴露后尽快通过肌肉注射给药。在经皮、粘膜或非接触皮肤暴露后7天以上给药时，HBIG的有效性未知。HBIG和HepB疫苗应在分开的解剖注射部位给药。
†应在HepB系列疫苗最后一剂后1至2个月(以及施用HBIG后4至6个月，以避免检测被动施用的抗-HBs)使用允许检测抗-HBs保护浓度(大于或等于10 mIU/mL)的定量方法进行。
§应答者被定义为在3剂或更多剂HepB疫苗后抗-HBs大于或等于10 mIU/mL的人。
¶无应答者被定义为在2个完整系列的HepB疫苗接种后抗-HBs低于10 mIU/mL的人。
* *抗-HBs低于10 mIU/mL的HCP，或未接种疫苗或未完全接种疫苗的人，以及持续暴露于HBsAg阳性或HBsAg状态未知的源患者的人，应在暴露后尽快进行HBV感染基线检测，并在大约6个月后进行随访检测。初始基线测试包括总抗-HBc；大约6个月的测试包括HBsAg和总抗-HBc。

非职业暴露

拥有完整的HepB疫苗系列书面文件且未接受疫苗接种后检测的人员应在非职业暴露于HBsAg阳性来源后接受一次疫苗加强剂量。正在接种疫苗但尚未完成疫苗系列的人应尽快完成疫苗系列并接受适当剂量的HBIG。研究仅限于暴露后暴露后预防有效的最大间隔时间，但经皮暴露的间隔时间不太可能超过7天，性暴露的间隔时间不太可能超过14天。未接种疫苗的人应在暴露后尽快(最好在24小时内)接受HBIG和一剂HepB疫苗，并根据适当的时间表完成HepB疫苗系列。HepB疫苗可以在单独的注射部位，即单独的肢体，与HBIG同时给药。

乙肝疫苗禁忌和注意事项

• 禁忌症
  • 对疫苗成分或前一剂疫苗后出现严重过敏反应
  • 对酵母过敏的历史
• 预防
  • 中度或重度急性疾病

接种疫苗的禁忌症和注意事项

与其他疫苗一样，对疫苗成分的严重过敏反应(过敏反应)史或前一剂量后是进一步剂量的禁忌症。患者的中度或重度急性疾病(伴有或不伴有发热)被认为是接种疫苗的预防措施，尽管患有轻微疾病的人也可以接种疫苗。

2011年，医学研究所得出结论，证据令人信服地支持HepB疫苗和酵母敏感人群过敏反应之间的因果关系。对酵母或任何其他疫苗成分过敏史的人禁用HepB疫苗。HepB疫苗接种者的过敏反应发生率估计为1.1/100万疫苗剂量。

一些HepB疫苗含有乳胶，可能会引起过敏反应。

有多发性硬化、格林-巴利综合征、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎)或其他慢性疾病病史的人不禁忌接种疫苗。

含HepB疫苗的联合疫苗的禁忌症包括单组分疫苗的禁忌症(如百白破、甲型肝炎)；具体成分因疫苗而异。

怀孕期间接种疫苗

怀孕不是HepB疫苗接种的禁忌症。有限的数据表明，当孕妇接种HepB疫苗时，发育中的胎儿没有不良事件的风险。可用的疫苗含有非感染性HBsAg，不会对胎儿造成感染风险。

被确定为在怀孕期间有感染HBV病毒风险的孕妇(例如，在过去6个月内有一个以上性伴侣的人，接受过性传播感染评估或治疗的人，最近或目前的PWID，或有HBsAg阳性性伴侣的人)应接种疫苗。

基于缺乏可用的安全性数据，不建议在怀孕期间使用Heplisav-B。

乙型肝炎疫苗安全性

• 疼痛
  • 3%至29%
• 红斑
  • 3%
• 膨胀
  • 3%
• 发热
  • 1%至6%
• 头痛
  • 3%

疫苗安全

在许可前试验中，HepB疫苗接种后的不良事件是最常见的注射部位反应和轻度全身反应。上市后数据中常见的轻度不良事件包括疼痛(3%至29%)、红斑(3%)、肿胀(3%)、发烧(1%至6%)和头痛(3%)。

在极少数情况下，HepB疫苗接种后报告了其他疾病，包括格林-巴利综合征、慢性疲劳综合征、神经系统疾病(如白质脑炎、视神经炎和横贯性脊髓炎)、类风湿性关节炎、1型糖尿病和自身免疫性疾病。然而，这些情况或任何其他慢性病与HepB疫苗之间没有因果关系。科学小组的审查也发现HepB疫苗接种和多发性硬化症没有因果关系。

在HepB疫苗再次攻击后报告的脱发(脱发)事件表明，疫苗接种可能很少引发脱发。在这种情况下，“再次挑战”是指相同的不良事件发生两次，每次都是在连续注射疫苗之后。有些病例是暂时的。然而，一项基于人群的研究发现，脱发和乙肝疫苗接种之间没有显著的统计学联系。

疫苗储存和处理

HepB疫苗应保存在2℃至8℃(36℉至46℉)的冰箱中。制造商包装说明书包含附加信息。有关最佳实践和建议的完整信息，请参考CDC的疫苗储存和处理工具包[3 MB，65页]。

乙型肝炎的监测和报告

在美国，乙型肝炎感染是全国性的。有关参与疫苗可预防疾病监测活动的州和地方卫生部门工作人员指南的信息，请查阅疫苗可预防疾病监测手册。

致谢

编辑们要感谢Maria Cano和Phil Spradling对本章的贡献。

选定的参考文献

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上次审阅的页面:2021年8月18日

内容来源:国家免疫和呼吸疾病中心

https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/hepb.html