世卫组织关于甲型肝炎疫苗的立场文件 – 2022年10月

Hepatitis A vaccines: WHO position paper, October 2022

引言

根据其就卫生政策事项向会员国提供规范性指导的任务，世卫组织定期发布一系列关于针对具有国际公共卫生影响 的疾病的疫苗和疫苗组合的最新立场文件。这些文件主要涉及在大规模疫苗接种规划中使用疫苗。

立场文件旨在供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。国际供资机构、疫苗咨询小组、疫苗生产商、卫生专 业人员、研究人员、科学媒体和公众也可能对它们感兴趣。

世卫组织免疫战略咨询专家组在2022年4月会议上发布了关于使用甲型肝炎疫苗的建议1 ，此后该建议得到世卫组织 批准。在这些会议上提交的证据以及免疫战略咨询专家组最近的利益申报评估可在以下网址查阅：https://www.who.int/ news-room/events/detail/2022/04/04/default-calendar/sage_meeting_april_2022。

疫苗立场文件由世卫组织免疫战略咨询专家组秘书处起草；文件总结关于疾病和疫苗的基本背景信息以及世卫组织 目前对全世界疫苗使用的立场。在最终定稿之前，文件经大量外部专家和最终用户审阅。推荐分级的评估、制订与评价 (GRADE)及从证据到推荐意见表格与立场文件一起发布。免疫战略咨询专家组遵循的方法和疫苗立场文件的编写过程见 以下链接：www.who.int/publications/m/item/who-position-paper-process和www.who.int/publications/m/item/guidance-for-the- development-of-evidence-based-vaccine-related-recommendations。

自2000年发表世卫组织第一份甲型肝炎疫苗立场文件和2012年发表经过更新的文件以来，一些国家的甲肝病毒感染 的流行病学特征发生了变化，甲肝疫苗的供应和使用有所增加，并有新证据表明其公共卫生益处和长期保护潜力。

免疫战略咨询专家组甲型肝炎工作组2为专家组的审议编制了背景资料3。

更新后的2022年系统证据综述4特别关注长期（3-7年和7年以上）随访研究，包括多剂和单剂灭活和减毒甲肝疫苗接 种方案对儿童和儿童期接种过的成人的功效、有效性和安全性数据。还考虑了2012年系统综述中产生的证据。

本文件取代2012年世卫组织关于甲型肝炎疫苗的立场文件5。本文件包含超适应症用药建议6。

背景

甲型肝炎病毒引起肝脏炎症，并可能进展为暴发性肝功能衰竭。该病毒主要通过粪口途径传播，即摄入被污染的食 物和水或直接接触感染者（例如，与家庭内的病例接触）。甲肝感染发病率与社会经济指标相关，随着收入增加及获得 清洁水和适当环卫设施而下降7。

病原体

甲肝病毒属于小核糖核酸病毒科肝病毒属。甲肝病毒含单股正链核糖核酸基因组。无包膜裸甲肝病毒颗粒隐藏在源 自宿主细胞的膜中，在血液中循环，在粪便中脱落8。

尽管存在几种不同的基因型和亚型，但甲肝病毒只有一种血清型；这些基因型和亚型被用于调查甲肝疫情的起源并 确定传播途径9, 10。

甲肝病毒耐酸碱、耐高温（60ºC持续60分钟）、耐冻结温度；暴露在81ºC或更高温度下10分钟， 甲肝病毒会失活 11。病毒可以在土壤中长期存在9。

被人体摄入后，甲肝病毒在肠粘膜中渗透和复制，并通过门静脉血液到达肝细胞。该病毒具有明显嗜肝性。感染诱 发先天性和适应性免疫反应，导致肝脏发生急性坏死性炎症，通常自发消退，无慢性后遗症7。

甲肝病毒的传播与病毒在粪便中广泛脱落有关，特别是在潜伏期快结束时。长期病毒血症大致与粪便中的病毒脱落 平行发生，但程度较低，可持续6个月或更长时间9, 10。

疾病

甲型肝炎的潜伏期通常为14–28天，最高可达50天。临床转归与年龄密切相关：幼儿通常为无症状感染，而年龄较 大的儿童和成人通常经历有症状疾病7, 12, 13。

临床表现为急性病毒性肝炎， 与其他病毒引起的肝炎难以区分。症状通常包括不适、疲乏、厌食、呕吐、腹部不 适、腹泻，以及不太常见的发热、头痛、关节痛和肌痛。急性病毒性肝炎的特征性表现包括肝酶升高、尿色加深、有时 大便为陶土色、黄疸。

最终，甲型肝炎在99%以上的病例中完全消退，不过3-20%的临床病例报告症状复发14,  15。与乙型肝炎和丙型肝炎不 同的是，甲型肝炎不导致慢性肝病。据推测，对这种疾病的免疫力可持续终生。

各年龄组黄疸型甲型肝炎住院患者的死亡率差异加大，从30岁以下患者的0.23%到49岁以上患者的1.8%-2.1%不等16。 暴发性肝炎罕见，但死亡率高。免疫抑制患者和慢性肝病患者发生重症肝炎或暴发性肝炎的风险更高。

据报道，孕妇急性甲肝感染与早产和妊娠并发症（如生出小于胎龄儿）风险增加有关17, 18。

诊断和治疗

需要通过血清学检查找到抗甲肝病毒免疫球蛋白M(IgM)，方可明确急性甲型肝炎的病原学诊断。甲肝病毒抗体免疫 球蛋白M、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白A(IgA)在症状出现前不久或同时出现10。有症状和无症状患者体内均可检出 甲肝病毒抗体免疫球蛋白M。在有症状患者中，这些抗体出现在症状出现后5-10天内，或在肝酶升高的早期阶段，并持 续约4个月（范围为1-14个月）。甲肝病毒抗体免疫球蛋白G滴度上升较晚，但会持续很长时间，即感染后数年，甚至终 生。使用核酸扩增和测序技术，可以在肝酶升高之前若干天在体液和粪便中检测到甲肝病毒核糖核酸，病毒血症可能持 续数月10。

甲型肝炎的治疗主要是对症治疗，包括开展临床和生物学监测，避免使用肝毒性药物和酒精。在极少数危及生命的 肝功能衰竭病例中，可能需要肝移植。

流行病学

血清抗体阳性率调查以检出甲肝病毒抗体免疫球蛋白G为基础。按年龄估算血清抗体阳性率可以间接测量特定年龄 的感染率，是描述一个国家甲肝流行病学状况的最佳方式19。

根据世卫组织的分类，地方性流行水平以血清抗体阳性率为基础：高（到10岁≥90%）；中等(到15岁≥50%且到10岁 <90%)；低(到30岁≥50%且到15岁<50%)；极低(到30岁<50%)4。

按年龄分列的血清抗体阳性率可以衡量每个年龄组对新发甲肝病毒感染的易感性，有助于理解风险转移的概念，即 感染风险转移到儿童期未感染的较大年龄组，并且比较小年龄组出现症状和/或严重疾病的风险更高。除血清阳性率外， 还需要有关甲型肝炎发病率、其它相关比率（住院、暴发性肝衰竭或肝移植）和死亡率的数据，以充分描述人群中的疾 病负担。

根据全球疾病负担（GBD）数据20 ，2019年估计发生1.59亿例急性甲肝病毒感染，导致3.9万例死亡和230万残疾调整 生命年21, 22。该负担在全球并非平均分配。总体而言，66%的急性甲肝病例和97%的甲肝死亡发生在低收入和中低收入国 家。按绝对数字计算，世卫组织东南亚区域在各区域中的估计甲肝病例数（4200万）和死亡人数最多（2.4万）；即占全 世界甲肝导致死亡总人数的60%）。就发病率而言，非洲区域发病率最高（每年每10万人3800例感染），欧洲区域最低 （每年每10万人1200例感染）。东南亚和东地中海区域的甲肝相关死亡率最高（每年每100万人12例死亡），欧洲区域 最低（每年每100万人0.2例死亡）。2010年至2019年期间，全球甲肝病例增加约4%，同期该病死亡人数减少40%。

不同地区的血清阳性率水平不一6。在大多数低收入地区，包括撒哈拉以南非洲和南亚部分地区，人群中甲肝病毒抗 体流行率在10岁时可能超过90%23。在这些地区，甲肝病毒暴露通常发生在5岁之前，此时大多数感染为无症状感染。由 于儿童期频繁感染和随后诱导终生免疫，青少年和成年人很少易感甲肝，因此也几乎没有出现症状的疾病。这些地区很 少发生甲肝疫情。与此同时，几乎所有低收入国家都存在城市中产阶级亚群，其中的青少年和成年人在儿童时期既没有 感染过甲肝病毒，也没有接种过甲肝疫苗，因此在以后的生活中面临发生有症状甲肝感染的更高风险。

在大多数高收入地区， 甲肝病毒抗体流行率非常低（<50%的个体在30岁时具有免疫力）23。虽然成人中易感个体的 比例很高，理论上这些地区可能发生甲肝病毒传播，但由于有利的社会经济条件和卫生习惯，获得甲肝病毒感染的风险 通常很低（另见甲肝病毒感染高风险人群一节）。

在亚洲、拉丁美洲、东欧和中东的大多数中等收入地区，对人群中甲肝病毒抗体的研究表明，流行率处于中等和较 低之间23。在这些地区，相当大比例的青少年和成年人易感， 甲肝病毒可能传播，通常定期发生社区疫情。青少年和成 人感染甲肝病毒与严重临床表现发生率较高相关。因此，矛盾的是，从高度流行到中等流行和较高的平均感染年龄的转 变与临床上显著的甲型肝炎疾病的发病率增加有关。

虽然暴发性肝衰竭很少见，特别是在儿童中，但在一些国家，如阿根廷24、巴西25和大韩民国26，在开始采用甲肝疫 苗之前，甲肝病毒感染已经成为暴发性肝衰竭的主要原因。在印度，甲肝病毒被证明与高达50%的儿童暴发性肝衰竭病 例有关，并且是肝移植的重要指征27。

中等收入国家的人口可能从大规模的甲肝病毒免疫规划中受益最大。

 甲型肝炎疫苗

继1979年甲肝病毒在细胞培养中成功繁殖后，已经开发了几种甲肝疫苗。目前使用的两种类型分别为灭活疫苗和减 毒活疫苗10。

疫苗诱导的抗体水平

使用不同的测定方法，抗体水平从10到33 mIU / ml不等，已被提出作为人类防甲肝病毒感染的保护阈值28。最近的 国际实践使用10或20 mIU / ml作为血清保护阈值29，不过没有定义实现保护的绝对最低水平10。临床经验表明，即使用标 准免疫测定法无法检测到甲肝病毒抗体，接种疫苗后也可能存在保护作用30。总甲肝病毒抗体检验结果阳性（定性） 被 认为意味着对甲肝病毒感染免疫10。

灭活甲肝病毒疫苗

灭活甲肝疫苗的管理、生产商规定的接种时间安排及储存

制备灭活甲肝疫苗要在人胚成纤维细胞中繁殖甲肝病毒，然后用甲醛灭活。大多数上市甲肝疫苗采用氢氧化铝吸附 作为佐剂。几个国家生产这些疫苗，并以单剂形式提供；大多数配方不含防腐剂，是全球使用的主要类型。为协助疫苗 生产商和监管机构，世卫组织编写了灭活甲肝疫苗要求31和相关国际标准32。世卫组织预认证的甲肝疫苗瓶采用疫苗温度 指示标签。33

一些厂商提供针对儿童的半剂量包装。灭活甲肝疫苗应在2-8ºC下冷藏，不应冷冻。大多数产品的保存期限为24-36 个月。已经开发出与乙型肝炎或伤寒的联合疫苗34, 35。不同生产商生产的灭活甲肝疫苗可以互换，含有灭活甲肝疫苗的 联合疫苗也可以互换36, 37。

灭活甲肝疫苗被批准用于≥12个月大的人，以减少婴儿通过胎盘或母乳获得的母源抗体干扰疫苗的可能性38, 39。厂商 认为，完整的疫苗接种计划应包括肌肉注射两剂。两剂之间的间隔虽然通常指定为6-12个月，但很灵活，可以延长到18- 36个月或更长时间10；如果两剂之间的间隔超过推荐时间，也不需要重复接种。

甲肝疫苗可与白喉、破伤风、百日咳（百白破）、脊灰（口服和灭活）、乙型流感嗜血杆菌、麻疹、腮腺炎、风疹 （麻腮风）、伤寒（口服和肌肉注射）、乙肝、霍乱、日本脑炎、狂犬病、黄热病、水痘和肺炎球菌（结合疫苗）疫苗 同时接种，对免疫原性没有生物学上的显著干扰，也不会改变单个疫苗的反应原性或安全性10, 40–42。

灭活甲肝疫苗的免疫原性、功效、有效性和影响 标准的两剂疫苗接种

甲肝灭活疫苗具有高度免疫原性，通常可产生相应免疫应答43, 44。在泰国一项针对1-16岁儿童的大型双盲随机对照试 验中，在1990年代甲肝病毒感染发生率较高的社区，接种两剂疫苗后的保护效力评估为94%(95%置信区间：79-99)；第12 个月强化接种(第三剂)后的累积效力为95%(95%置信区间：82-99) 45。

甲肝灭活疫苗在预防甲肝病毒感染和提供持久、有力的免疫应答方面的有效性已在各种背景下的广泛单剂和两剂接 种研究中得到证明46。甲肝灭活疫苗在人群一级的影响已得到广泛证明。第一项研究是在美洲原住民和阿拉斯加原住民 社区进行的47, 48。各种环境(澳大利亚、中国、以色列、巴拿马和美国)下的研究表明，接种两剂甲肝灭活疫苗使所有年龄 组的肝炎发病率均下降了76%至98%46。在按年龄组报告发病率的研究中，降幅最大的是10岁以下儿童。对疫苗影响数据 的解读存在一些固有局限性，特别是与混杂因素(卫生条件和相关基础设施的改善、监测质量、因中途发生甲肝病毒感 染而自然增强免疫等)的控制有关49。

单剂疫苗接种

2012年之前，只有两项试验研究了接种一剂甲肝疫苗的方案，分别来自尼加拉瓜和阿根廷。两项研究均显示，接种 后6周，抗体几何平均滴度远高于事先定义的保护阈值50, 51。

2012年一项对单剂甲肝灭活疫苗长期保护作用评估研究进行的综述发现，保护性甲肝病毒抗体水平可持续近11年， 且加强接种后抗体滴度可升高或再现52。

阿根廷将单剂甲肝灭活疫苗纳入其国家免疫规划，在儿童12个月龄时接种53。在此背景下对247名接种了一剂甲肝灭 活疫苗的儿童进行了长期随访，研究发现在接种后十年期间未出现临床上明显的甲型肝炎，并且全部受试者十岁时还有 血清保护。在来自阿根廷的另一项研究中，对1119名平均年龄9.7岁(范围为9-11.3岁)的儿童进行了额外随访，结果显示 87.6%的儿童甲肝病毒抗体免疫球蛋白G水平≥10 mIU/ml ，抗体几何平均浓度(GMC)为28.0 mIU/ml(95%置信区间：26.8- 29.3 mIU/ml) 54。

单剂甲肝灭活疫苗方案的影响已在不同环境中得到越来越多的证明，包括阿根廷、巴西和俄罗斯53, 55, 56，所有年龄 组中甲型肝炎报告发病率下降了80-99%。在阿根廷，甲肝是接种疫苗前评估期儿童暴发性肝功能衰竭和肝移植的主要原因。2005年普遍接种单剂儿童疫苗后，未观察到一例因甲型肝炎导致的肝功能衰竭或肝移植，因此证明了疫苗接种对这 些关键结果的有利影响53, 57。

使用甲肝灭活疫苗进行暴露后预防 单次接种的功效和有效性

接触病毒后不久即接种疫苗，这种暴露后预防做法有效性最高。因此，为获得对有症状感染的最佳保护，应在暴露 后2周内尽快接种甲肝疫苗。

已有充分记录表明，使用甲肝灭活疫苗进行暴露后预防的功效很高。在以色列，为90%以上儿科人群接种单剂甲肝 灭活疫苗后，几周内就完全阻断社会经济条件较差社区内的甲肝疫情12。在美国，在纽约州甲型肝炎疫情期间进行了双 盲安慰剂对照试验58。该试验涉及1037名2-16岁儿童，他们接种了一剂甲肝灭活疫苗或安慰剂。安慰剂组发生25例确诊 甲型肝炎；而疫苗接种组在接种21天后未发现新病例。哈萨克斯坦的一项研究也报告甲肝灭活疫苗暴露后预防的高功效 59。

接种疫苗后2周内，对甲肝疫苗的免疫应答随个体年龄增长而减弱。不过，有关在40岁以上人群中使用甲肝疫苗进 行暴露后预防的数据有限60, 61。

使用免疫球蛋白被动预防

免疫球蛋白通过抗体的被动转移提供针对甲型肝炎的保护10, 59。预防在注射后数小时内实现，暴露后14天内给药的 有效性为80-90% 。但是， 由于特定甲肝病毒抗体免疫球蛋白G制剂的成本较高，给药后保护期有限，并且由于接种一 剂甲肝疫苗即可快速诱导出针对甲型肝炎疾病的长期保护，免疫球蛋白在全球的使用显著减少58, 62 。随机对照试验显 示，在暴露14天内对年龄≤40岁的甲型肝炎确诊病例的接触者注射免疫球蛋白G制剂或接种甲肝疫苗，在针对有症状和 无症状甲肝病毒感染的保护方面没有显著差异59, 63。

甲肝灭活疫苗不同接种剂数的保护期 接种两剂或更多剂的保护持续时间

在阿拉斯加进行的一项研究发现，对于童年时曾按3剂方案接种过灭活疫苗的人，疫苗针对有明显临床症状的甲肝 病毒感染的保护持续时间可长达25年64。在第25年，仍可随访的最初144人中有43人的平均几何平均浓度为91.5 mIU/ml ， 其中81%的人抗体滴度≥20 mIU/ml。研究显示，接种两剂和三剂可提供同等保护65。针对7.5岁(以色列)和10-14岁(阿根廷) 个体的两剂接种方案长期研究显示，疫苗接种者未发生临床疾病，抗体血清转化率在96%至100%之间39, 51, 66。在6-21个 月大时即开始按两剂方案接种甲肝灭活疫苗的阿拉斯加原住民儿童中， 甲肝病毒抗体血清阳性持续至少20年67 。有研究 显示，在成人中，接种两剂甲肝灭活疫苗后诱导产生的免疫应答可持续达15年68。

对实证儿科研究中的长期随访数据进行数学建模和抗甲肝病毒动力学研究表明，采取接种两剂的方案，估计可检出 抗体可持续长达60年51, 69-71。

接种一剂的保护持续时间

单剂接种方案的免疫应答寿命研究已证明灭活制剂的血清保护持续时间长达12年51 。研究表明，即使个体随着时间 推移失去血清保护，灭活制剂的B细胞和T细胞免疫记忆到接种后12年时仍然持续72。在阿根廷一项更大规模研究54 的亚 组分析中， 12年前接种过一剂甲肝疫苗且血清保护阴性的儿童(54人的平均几何平均浓度为0.7 mIU/ml，低于规定的10 mIU/ml血清保护阈值)中，96%在强化接种一剂后达到血清保护，表明存在对使用灭活制剂进行初次单剂接种的长期记 忆性免疫应答。此外，分别在14/26(54%)和7/26(27%)个体中观察到甲肝病毒特异性记忆CD4+和CD8+T细胞，表明记忆T 细胞的存在与可检出甲肝病毒抗体的水平或存在与否无关72。

根据数学建模和抗甲肝病毒动力学研究，估计单剂接种方案的可检出抗体持续长达30年51。将甲肝灭活疫苗的单剂 方案与两剂方案进行比较的建模数据已证实，在接种后30年，无论采用哪种方案，尽管抗体水平持续线下降且自然增强 免疫的影响有限，仍可维持高水平的血清保护51, 73。

甲肝灭活疫苗的安全性

2012年的一项系统综述检查了截至2011年有关疫苗安全性和不良事件的已发表文献，未发现严重不良事件74, 75。

根据从数亿剂疫苗接种中获得的全球累积经验，为儿童(1岁至15岁以下)和成人接种的所有甲肝灭活疫苗的总体安全 性概况良好，且与接种剂次和生产商无关30, 76-78。

在成年受试者中进行的2种不同甲肝灭活疫苗的大型批准前安全性研究中，报告的局部反应(包括注射部位疼痛或压 痛)发生率分别为56%和53%，而在儿童中，相关发生率分别为15%和17%。两种疫苗接种后均有14-16%的成人报告头 痛，但在儿童中的头痛报告很罕见30。

一项大型多地点研究提供的证据表明，在妊娠期间接种甲肝灭活疫苗与在结局为活产的妊娠中查出的一系列不良事 件的风险增加无关18。

在参与甲肝灭活疫苗安全性和有效性研究的约40 000名儿童中，未报告疫苗相关严重不良事件45。同样，在两项批 准后研究（一项涉及11 273名儿童和25 467名成人，另一项涉及不同年龄组的约2000名受种者）中，未记录与疫苗接种 有关的严重不良事件30, 78。

甲肝减毒活疫苗

甲肝减毒活疫苗的管理、生产商规定的接种时间安排及储存

自1992年以来，已有两种基于病毒H2株或LA  1株的甲肝减毒活疫苗在中国获得批准，可用于年龄≥18个月的儿童皮 下注射；印度(H2株)和一些其他国家也可以获得这些疫苗43。这些毒株已通过多次细胞培养传代而减毒，随后在人胚肺 二倍体成纤维细胞中繁殖。建议儿童单剂疫苗剂量为0.5 ml，成人单剂疫苗剂量为1.0 ml。冻干减毒活疫苗保存温度为2- 8℃,货架期为18-24个月。

有一些证据表明， 甲肝减毒活疫苗与其他常规免疫疫苗(包括百白破和麻腮风疫苗)同时接种是安全和具有免疫原性 的；不过迄今的研究比较有限79, 80。

甲肝减毒活疫苗的免疫原性、功效和有效性

1990年代的临床试验(仅限于中国)证明，甲肝减毒活疫苗高效、有效，可提供持续免疫81, 82。这在针对中国11所小学 1-15岁儿童进行的为期4年的疫苗（H2株）效力研究中得到进一步证明。在该研究中，接种组18 102累计人年未报告甲型 肝炎病例，而对照组242 168累计人年报告495例(疫苗效力：100%)。在中国对1-15岁儿童进行的大规模疫苗接种中，72- 88%的受试者在接种15年后仍可检出甲肝病毒抗体免疫球蛋白G ，而这与甲型肝炎报告发病率降低32倍相关。这意味 着，在大多数情况下，接种一剂该疫苗即可实现针对甲型肝炎的长期保护83。

2012年一项系统综述包括5项评估减毒活疫苗的试验(690 690名各年龄段受试者)。亚组分析证实了甲肝减毒活疫苗 预防有明显临床症状的甲肝病毒感染的临床有效性(疫苗有效性：93%；95%置信区间83-97) 74。

使用单剂减毒活疫苗方案的大规模疫苗接种策略的影响已在中国几项大规模人群影响研究中得到证实，所有年龄组 的甲型肝炎发病率下降50%至84%43, 84, 85。

研究人员对18个月龄接种一剂减毒活疫苗(接种了1.15亿剂)或18个月龄和24个月龄分别接种灭活疫苗(接种了1600万 剂)的省份进行了国家级分析。他们发现，疫苗接种率从82%增加到98%，而国家传染病报告系统中年度报告的甲型肝炎 病例从2007年的7489例减少到2018年的237例，总体下降97%86。在仅使用减毒活疫苗的省份，接种前甲型肝炎总体发病 率超过每10万人口6例。甲肝免疫接种计划于2008年启动，到2016年，发病率已降至每10万人口1.7例(降幅超过70%)。自 2012年以来，发病率一直保持在每10万人口2.0例以下87。

甲肝减毒活疫苗的保护期

对减毒活疫苗接种后免疫应答寿命的研究表明，至少有15-17年的保护期，而且在该时间点上仍有免疫记忆88, 89 。在 印度进行的一项为期5年的随访研究表明，单剂减毒活疫苗具有良好的耐受性，为健康儿童提供了长期免疫90。另一项随 访研究证实了这一点，该研究表明，在流行地区接种疫苗后10年和15年，没有出现有明显临床症状的病例89。在后一项研 究中，接种后15年随访到98名受试者，符合血清保护标准的受试者（94/98）血清保护率为95.9%，平均几何平均浓度为 79.6 mIU/ml。当11名受试者(因抗体滴度低于20 mIU/ml而被强化接种)也被纳入分母时，血清保护率降至86.2%。对47名接 种甲肝疫苗儿童的17年随访显示，血清保护率为62%(抗体滴度≥20 mIU/ml)；所有受试者的抗体滴度均可检出。在甲肝病 毒抗体血清反应阳性和血清反应阴性组中，甲肝病毒抗体免疫球蛋白G的几何平均浓度分别为64.8 mIU/ml和7.6 mIU/ml 。 在初次接种后17年接受强化免疫的31人中，94%表现出B细胞和T细胞免疫记忆持续存在，其中13人在此时点血清阴性91。

甲肝减毒活疫苗的安全性

在临床试验期间和通过被动监测，未发现与疫苗相关的重大安全问题10, 83。但是，与大多数其他减毒活疫苗一样，不 建议将这些疫苗用于孕妇或免疫功能低下的个体。

尽管已知H2株会在疫苗接种者的粪便中脱落，但在中国以学校为基础的临床试验期间对未接种疫苗同学进行的血清 学研究显示，没有H2株人与人之间传播导致血清转化的病例83。

2012年的一项系统综述检查了截至2011年期间有关疫苗安全性和不良事件的已发表文献，包括H2株和LA 1株，未发 现值得注意的不良事件，尽管活疫苗的数据有限74。在最近的研究中未报告不良事件91, 92。

甲肝感染高危人群

甲肝感染高危人群包括面临以下高风险的人群：a) 甲肝病毒暴露；和b) 在获得感染之后面临严重临床结果。一些国家和机 构建议对以下高风险群体进行有针对性的免疫接种：a) 从低流行国家前往中度或高度流行地区的人；男男性行为者；从事危险 职业的人；注射吸毒者；无家可归者；移民；难民；被监禁者；和b) 慢性肝病患者，或艾滋病毒携带者。虽然高危人群的疫苗 接种对个体受种者有好处，但很少有证据表明此类努力成功降低了普通人群中的甲型肝炎发病率。

在欧洲和北美，越来越多的男男性行为者报告发生甲型肝炎疫情93-95 。2016-2017年期间发生了大规模疫情，影响到 欧洲区域、美洲和日本96。

在无家可归者中，监测数据表明严重程度增加，死亡率更高。自2016年以来，美国多个州的无家可归者和/或吸毒者 中报告多起甲肝疫情97。

报告的食源性甲肝疫情有时可追溯到被感染的食品处理人员98 ，尽管更经常发现源头是受污染的产品，主要是冷冻 水果和蔬菜99 。一些国家建议对食品处理人员进行疫苗接种， 以预防常见来源的食源性甲型肝炎；不过，包括工作人员 更替在内的实际制约因素可能会限制该措施的有效性100。

甲肝疫苗在免疫功能低下个体和老年人中的应用

一项包括11项针对免疫功能低下个体(921名患者)的研究的文献综述报告，接种一剂疫苗至少一个月后的总体血清应 答率为37% ，接种两剂后为82%101。接受器官或造血干细胞移植的免疫抑制患者可能会随着时间的推移失去保护102, 103。

一些国家建议为慢性肝病患者接种疫苗。大多数未接受免疫抑制治疗的代偿性慢性肝病患者可以实现与健康受试者 相似的血清保护率。然而，接种疫苗后的甲肝病毒抗体水平与肝衰竭程度成比例降低104, 105。

在艾滋病毒感染者中进行的一项随机双盲对照试验显示，CD4细胞计数<300个/mm3的成年受种者血清转化率为 87%，而CD4细胞计数≥300个/mm3的受种者血清转化率为100%106 。2011年发表的一项研究显示，大多数艾滋病毒感染 控制良好的成年受试者在接种甲肝疫苗后6至10年内可获得持久的血清保护107。在艾滋病毒阳性个体中使用甲肝疫苗作 为暴露后预防的经验有限。

与大多数疫苗一样，个体老化会降低血清转化率，并通常加速抗体滴度的下降。在一项评估甲肝灭活疫苗在老年人 和年轻人中的免疫原性和安全性的研究中，首次接种在所有年轻人中都诱导出足够的抗体应答，但仅在65%的50岁及以 上个体中诱导出足够的抗体应答。不过，接种第二剂后，相应的数字分别为100%和97%108。

人口影响、成本效益和经济影响

鉴于年龄结构和流行病学情况等广泛背景差异，普遍接种甲肝疫苗规划的人口影响模型是复杂的；因此，从这些模 型中得出总体结论可能具有挑战性。不过，这些模型可以为国家一级的讨论提供有用的内容。

例如，在墨西哥进行的一项人口一级数学建模研究表明，虽然普遍接种两剂的策略对甲肝感染流行病学有更大影 响，但只有接种一剂的策略节省费用109。在约旦进行的另一项建模工作表明，普遍接种甲肝疫苗规划将几乎立即对发病 率产生重大影响，在规划实施的头5年期间就能将病例从每10万人口900例减少到1例以下，从而极大地改变了该国的甲 型肝炎流行病学110。在印度尼西亚对一个完整日历年出生队列接种疫苗的终生影响评估表明，与单剂量策略相比，两剂 方案可以将甲型肝炎重症病例或死亡额外减少16%111。在巴西进行的儿童期普遍接种甲肝疫苗的影响模型显示，(与当前 的定向接种政策相比)发病率和死亡率以及因该病丧失的生命年数大幅下降(约60%)112, 46。

已经分析了在几种环境下和各种中等收入国家普遍接种甲肝疫苗策略的成本效果和经济影响46 。虽然单剂方案在一 些情况下被证明可以节约成本，但双剂方案被证明仅具有成本效益。普遍疫苗接种比针对性或区域性疫苗接种计划更具 成本效益。如果地方性流行程度更高、疫苗成本更低、血清保护时间更长，则可以进一步提高成本效益。

世卫组织的立场

世卫组织建议考虑以下情况将为年龄≥12个月的人接种甲肝疫苗纳入国家免疫规划：i) 随着时间的推移，大童、青 少年或成人中的急性甲型肝炎疾病，包括重症，呈上升趋势；ii) 地方性流行水平从高度到中度的变化；和iii) 成本效益 考虑。

灭活甲肝疫苗和减毒甲肝活疫苗都是安全的，且免疫原性高。接种其中任何一种都会在儿童和成人中产生针对甲型 肝炎的长期(可能是终身)免疫。

对于儿童， 甲肝灭活疫苗可按单剂或两剂方案，采用肌肉注射。按照接种两剂的方案，第一剂应从年龄≥12个月开 始接种；两剂之间的间隔可以灵活，从6个月到4-5年或更长时间均可，但通常为6-18个月。关于疫苗有效性、抗体持久 性和长期血清保护建模的数据表明，不按说明书而只接种一剂的做法对儿童而言与接种两剂效果相当，此外成本更低且 更容易实施。

对于年龄大于40岁的成人，首选采用两剂方案的灭活疫苗接种，因为没有足够证据表明该年龄组接种一剂的免疫原 性和长期保护作用。

不同制造商生产的甲肝灭活疫苗(包括甲肝联合疫苗)可以互换。 减毒活疫苗经批准可用于年龄≥18个月的个体，皮下注射一剂。

将疫苗接种与其他预防措施相结合

甲肝疫苗接种应成为预防和控制病毒性肝炎综合计划的一部分，包括改善安全饮用水、环境卫生和个人卫生(如洗 手)及疫情控制措施。

疫苗采用策略

为指导疫苗接种策略选择的决策(儿童普遍免疫还是选定高危人群接种)，各国应收集和审查估计本国甲型肝炎负担 所需的信息。除了使用估计甲肝病毒抗体免疫球蛋白G年龄特异性流行率的调查外，决策可能需要研究甲型肝炎发病 率、其它相关比率(住院、暴发性肝衰竭或肝移植)和死亡率数据。需要专门调整这些分析，以便发现地理差异。经济评 价，包括相关免疫策略的成本效益分析，是决策的一个有用附加要素。

在高度流行的国家，大多数人在儿童期发生无症状的甲肝病毒感染，这可在青春期和成年期预防有临床症状的甲型 肝炎。在这些国家，一般不建议实施大规模甲肝疫苗接种计划，因为这类计划存在造成未接种人群中发病率反常增加的 风险。如果高流行国家仍希望考虑大规模疫苗接种，则必须事先对风险与收益进行全面分析，并确保高疫苗接种率以避 免这种风险。

社会经济地位改善的国家可能会迅速从甲型肝炎高度流行转变为中等流行，进而使更大比例青少年和/或青年对甲肝 病毒感染易感。在这些国家，幼儿期大规模接种甲肝疫苗可能具有成本效益，因此推荐采用这种做法。在推广甲肝疫苗 时，这些国家应根据年龄特异性血清流行率或其他易感性指标，考虑是否需要进行追赶免疫。

在地方性流行程度低和极低的环境下，应考虑对高危人群进行有针对性的疫苗接种， 以便提供个人健康益处(参见 “特殊人群 ”部分)。

甲肝疫苗已在很大程度上取代免疫球蛋白用于暴露前和暴露后预防，因为其具有相似的功效和更好的安全性、更低 的成本、更广泛的可用性和可及性以及提供更持久保护的优势。

特殊人群

甲型肝炎高危人群应接种疫苗。这类人群包括从低流行国家到中等或高度流行地区的旅行者、男男性行为者、高危 职业群体(如污水处理工人或处理甲肝病毒标本的实验室人员)、注射吸毒者、无家可归者、移民、难民、被监禁者； 以 及慢性肝病患者或艾滋病毒携带者，特别是在地方性流行程度低和极低的国家。

对于免疫功能低下的个体，在获得有关单剂方案的进一步经验之前，建议采用接种两剂灭活疫苗的方案。甲肝灭活 疫苗也应考虑用于有艾滋病毒感染风险的孕妇。

卫生工作者

卫生工作者通常没有感染甲型肝炎的特殊风险，应遵循针对普通人群的疫苗建议。 疫情

发生疫情时，推荐接种单剂甲肝疫苗，要考虑到流行病学和快速实施目标明确的疫苗接种计划的可行性。在以下几 种情况下使用甲肝疫苗控制疫情最有可能取得成功：疫情涉及一个设备齐全的小型社区或明确界定的人群；疫情暴发早 期就开始接种疫苗时；能够实现可能受影响者接种率高。

禁忌症

除对上一剂出现严重过敏反应外，无使用甲肝灭活疫苗的禁忌症。

对甲肝减毒活疫苗所含成分严重过敏是其使用的禁忌症。减毒活疫苗可能对发育中的胎儿构成理论上的风险，因此 不应在妊娠期间使用，也不应对免疫功能严重低下的患者使用。

联合接种

甲肝疫苗可与儿童免疫规划中常规使用的任何疫苗同时接种。 监测和研究重点

引入甲肝疫苗后，使用发病率和死亡率监测数据定期评估其影响非常重要。应定期监测单剂和两剂接种诱导出的血 清保护水平和保护持续时间。

需要进行建模研究，以描述地方性流行水平随时间的变化、平均感染年龄与有症状和严重疾病风险增加之间的关 系，从而更好地指导各国确定引入儿童疫苗接种的正确时间。

需要获得成年时(而非儿童期) (尤其是>40岁时)接种一剂灭活疫苗的个体的进一步数据，以确认长期保护情况。

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