B群链球菌:考验与磨难
Group B Streptococcus: Trials and Tribulations
Hannah g . MB CHB . Davies，理学硕士；卡雷拉斯-阿巴德，克拉拉医学博士，理学硕士；Le Doare，Kirsty MBBS，博士，FRCPCH保罗·梅伯斯
摘要
据估计，2015年，B组链球菌(GBS)已在全球造成319，000例新生儿疾病，导致90，000名婴儿死亡。它还与母亲败血症、早产、死产和新生儿脑病有关。婴儿GBS病幸存者的神经损伤负担很重。分娩期抗生素预防策略在某些情况下降低了新生儿早发性GBS(发生在0-6天)的发生率，但在许多中低收入国家不可行。给予孕妇用于刺激保护性抗体被动经胎盘转移的母体疫苗具有减少母体疾病、不良妊娠结果和新生儿疾病的潜力。正在进行I期和II期疫苗研究，但由于侵袭性GBS病的发病率相对较低，对GBS候选疫苗进行III期疗效研究将需要大量样本。因此，有人建议应探索疫苗许可的替代途径，例如，通过使用监管机构批准的对母亲、胎儿和婴儿的保护和安全评价相关性。这些研究随后将进行临床试验后的第四阶段研究，以评估疫苗的有效性。
B组链球菌(GBS；链球菌)定植于全球约18% (95%置信区间，CI 17%–19%)女性的女性胃肠道和直肠阴道道。它引起一系列疾病，包括产后败血症、新生儿败血症和死产。它还可能导致早产和新生儿脑病。
据估计，全球侵入性婴儿GBS病的总发病率为每1000例活产儿0.49例(95%可信区间0.43–0.56)。据估计，2015年，GBS在全球范围内造成了319，000例(119，000-417，000)侵袭性新生儿GBS病，导致90，000人死亡。在高收入国家如英国，它是新生儿早发性败血症的最重要原因。在许多高收入国家，它也是幼儿细菌性脑膜炎的最常见原因。
在许多采用产时抗生素预防(IAP)的环境中，早发性GBS病(EOGBS)(0-6天)的发病率显著下降，然而，在全球范围内实施了不同的策略。在非洲等环境中，由于卫生系统超负荷运转，实施综合行动计划具有挑战性，并且侵袭性GBS病的负担很高，估计发病率为1.12/1000活产。
最近的Cochrane综述表明，IAP策略对降低EOGBS死亡率没有影响EOGBS和晚发型疾病(LOGBS)的病死率仍然很高。此外，LOGBS的发病率没有受到IAP策略的影响。迫切需要其他预防策略来降低侵袭性新生儿GBS病的发病率和死亡率。
多价疫苗正在开发中，可以提供给孕妇，以保护她们的婴儿免受GBS病。三价多糖-蛋白质结合物配方被发现在少数非妊娠成人和孕妇中是安全有效的。六价结合疫苗和基于蛋白质的疫苗的I期和II期临床试验正在进行中。然而，由于侵袭性GBS病的基线发病率相对较低，III期疗效试验将需要大量的孕妇。此类疫苗的另一种许可途径可以基于保护的血清相关性——其中对婴儿中针对侵袭性GBS病提供保护的抗体水平进行了量化——合适的疫苗是能够达到这种水平的疫苗。类似的方法也被用于发放许可证脑膜炎奈瑟菌C组和b型流感嗜血杆菌疫苗。几项回顾性病例对照研究提供的数据表明，可以确定GBS病保护作用的血清相关性。
这些研究将患有GBS病的婴儿的母体血清、婴儿血清和脐带血中的抗GBS抗体与健康对照进行了比较。
这篇综述文章旨在概述新生儿GBS病的全球预防策略，重点是GBS疫苗的开发和评估GBS疫苗临床疗效的检测方法。
新生儿GBS病
早发性GBS病
婴儿中的EOGBS(发生在第0-6天)是由来自定居母亲的垂直传播引起的。母体定植是早发(0-6天)侵袭性GBS病的最大风险因素。全球母体定植的患病率估计为18%。然而，殖民率似乎存在区域差异(11%-35%)，据报告最高的是加勒比和南部非洲。其他风险因素包括胎膜早破、早产、妊娠期GBS菌尿、先前出生的婴儿患有侵袭性GBS病、母亲绒毛膜羊膜炎、产时发热、年轻母亲年龄和类型特异性荚膜多糖抗体水平低。在分娩时没有抗生素的情况下，约50%由定植的母亲所生的婴儿成为定植，其中1%-2%发展为侵袭性疾病。大多数病例发生在出生后24-48小时内。EOGBS最常见的表现是败血症，但患有EOGBS的婴儿也可能出现肺炎和脑膜炎，并且病情可能会迅速发展。总的来说，估计EOGBS疾病的病死率为10%(7%–12%)，非洲的病死率(18.9%，95% CI 13.7%–24%)比发达国家(4.7%，3.3%–6.1%)高四倍。血清型Ia、Ib、II、III和V是90%以上EOGBS的原因；然而，总体而言，来自低收入和中等收入国家的数据很少。
晚发型GBS病
LOGBS(发生在第7-90天)可由环境暴露引起的垂直传播或水平传播引起。迟发性(7-90天)侵袭性GBS病的危险因素尚不清楚，预防策略尚未制定。早产可能是LOGBS的一个主要风险因素，研究表明，减少妊娠的每一周风险都在增加。与未接触艾滋病毒的婴儿相比，接触艾滋病毒的婴儿患LOGBS的风险也更高。一项南非研究报告称，与未暴露于艾滋病毒的婴儿相比，暴露于艾滋病毒的婴儿患LOGBS的风险比为3.2(95% Cl 2.3–4.4)。脑膜炎是LOGBS的主要表现之一，高达50%的病例以这种方式表现。血清型III是LOGBS的主要原因。LOGBS的病死率估计为7%(4%–9%)。
疾病结果
婴儿GBS病的幸存者有神经发育障碍的风险。2017年对18项研究的系统综述和荟萃分析显示，来自中高收入国家的32%(95% Cl 25%–38%)GBS脑膜炎婴儿在18个月的随访中存在神经发育障碍，其中18%(95% Cl 12%–24%)存在中度至重度障碍。在负担可能更高的LMICs中没有研究。
产时抗生素预防
产时抗生素预防筛查策略
目前有两种不同的方法用于识别需要IAP的孕妇:在美国、加拿大和澳大利亚部分地区等国家使用的基于文化的策略，以及在英国、荷兰和南非等国家使用的基于风险因素的策略。前者在妊娠35-37周时鉴定GBS定植(使用直肠阴道拭子)；分娩过程中，静脉注射苄青霉素或氨苄青霉素。第二种策略基于临床风险因素的存在，包括早产(< 37周)、胎膜早破、母亲发热(体温> 38℃)、既往婴儿患有GBS病和GBS菌尿。
基于文化和基于风险因素的筛查策略
决定实施基于风险因素的战略而不是基于文化的战略，通常是基于这样一种认识，即基于文化的战略比基于风险的战略更昂贵。也没有比较这两种策略疗效的随机试验。然而，美国的一项大型队列研究表明，基于文化的策略比基于风险的策略有效大约两倍。
基于风险的策略可能不太有效，因为并不是所有的婴儿患EOGBS的妇女在分娩时都有明显的风险因素。例如，在最近的英国国家监测研究中，只有35%的EOGBS病例具有一种或多种常规风险因素。此外，那些在分娩过程中发现有危险因素的人可能无法及时接受IAP。
有数据表明，怀孕期间直肠阴道定植不是恒定的；在妊娠过程中，新的获得率很高，而建群率却很低。因此，基于培养的策略可能不太有效，因为由于筛查和分娩之间的时间延迟，它们可能无法检测到分娩时定植的所有妇女。相反，在筛查和分娩之间失去定植的妇女可能会被给予不必要的抗生素。
使用快速测试的产时筛查策略被提议作为避免这一问题的手段，因为聚合酶链式反应(PCR)技术和用于细菌鉴定的新检测平台已经有了显著的进步。然而，它有技术和后勤方面的挑战，如测试的可用性，它在繁忙的产科环境中的使用，以及妇女需要在分娩的早期阶段到达的事实。与富集的GBS培养相比，PCR检测的敏感性和特异性分别为62.5%-100%和84.6%-100%。此外，PCR目前不能识别抗生素耐药性，这是考虑为对青霉素过敏的女性提供最佳抗生素时的一个重要缺陷。
国际采购协议的“成本”
在美国，暴露于IAP的分娩数量从预防前的12%增加到预防后的32%。考虑到控制抗生素耐药性和节约抗生素的国际努力，这是一个重要的问题。对青霉素的耐药性非常罕见，但对克林霉素的耐药性越来越常见，克林霉素通常用于对β-内酰胺类抗生素过敏的女性的二线治疗。在英国，克林霉素的耐药率现在高达17%。除了对抗生素耐药性的担忧，使用IAP可能会对婴儿肠道菌群产生长期影响，导致培养阴性的GBS败血症和非GBS败血症的增加，并导致母亲过敏反应。
除了大比例的分娩暴露于产时抗生素之外，大量的婴儿由于疑似早发性新生儿败血症(EOS)而暴露于抗生素，其中GBS是最重要的病原体之一。在欧盟，估计有395，000名婴儿(占足月活产婴儿的7.9%)因疑似EOS而接受抗生素治疗，而只有0.1%的活产婴儿经培养证实患有败血症。
GBS产妇疫苗接种
疫苗开发
2014年，世界卫生组织(WHO)召开了疫苗产品开发咨询委员会第一次会议。委员会审查了针对18种病原体的疫苗开发状况，这18种病原体是造成低收入国家疾病负担的主要原因。GBS被确定为新生儿和婴儿中高负荷的病原体之一，可以通过免疫预防。2016年4月，召开了一次关于GBS疫苗的世卫组织磋商会，来自工业界、学术界、公共卫生机构和资助机构的代表参加了会议。这次会议集中讨论了产妇免疫疫苗的开发，重点是低收入国家的需求。
孕产妇疫苗接种:关闭脆弱性之窗
1976年，首次报道了经胎盘转移天然母体抗体至III型荚膜多糖与保护婴儿免受该血清型侵袭性疾病相关。随后的研究结果支持了这一初步发现，并表明这也适用于其他GBS血清型。这为母亲接种疫苗提供了理论基础。在怀孕期间给妇女接种疫苗以增加保护性抗体的经胎盘转移可能会预防婴儿患病。这一概念已经在新生儿破伤风，百日咳和流感中得到成功证明。
潜在的疫苗目标
GBS表达许多毒力因子，这些因子参与定殖、粘附、粘膜侵袭和免疫逃避。这些是潜在的候选疫苗。荚膜多糖是研究最充分的毒力因子。其他潜在候选物包括蛋白质，如表面锚定粘附素。4为了启动感染和入侵，细菌病原体必须首先能够通过细菌表面配体和宿主受体之间的特异性多向性附着到合适的靶组织。因此，GBS的表面锚定粘附分子可能是疫苗开发的良好候选物。
CPS结合疫苗
在对非孕妇和孕妇的小规模研究中，CPS疫苗显示出良好的安全性。糖缀合物疫苗具有比普通多糖疫苗产生更强和更有功能的IgG反应的潜力，因为多糖的免疫原性通过与载体蛋白共价缀合而增强。最初，GBS疫苗研究使用破伤风类毒素作为载体蛋白，但人们担心可能出现不良事件。另一种使用的载体蛋白是CRM197，一种无毒的白喉毒素突变体。然而，在孕产妇和新生儿破伤风仍令人担忧的情况下，仍可考虑使用TT结合GBS疫苗，以取代目前在LMIC推荐的破伤风疫苗。
目前，有四家大公司正在努力开发GBS结合疫苗。最先进的候选疫苗是六价疫苗(血清型Ia、Ib、II、III、IV、V)，目前正处于I/II期试验。
蛋白质疫苗
CPS结合疫苗仅针对疫苗中包含的血清型或密切相关的血清型提供保护。因此，人们正在努力识别所有GBS病毒株的共同蛋白，以开发一种对GBS病毒具有广泛保护作用的疫苗。最著名和丰富的表面蛋白是Alp蛋白家族。MinervaX Inc .最近宣布，他们基于αC和Rib蛋白(Alp家族蛋白)的高免疫原性N-末端结构域融合的蛋白质疫苗在240名健康非妊娠妇女的I期试验中显示出阳性结果。实验性疫苗研究中包括的其他表面蛋白是富含丝氨酸的重复糖蛋白、C5a肽酶和菌毛蛋白。
成本效益评估
在高收入和中等收入国家进行的几项研究评估了GBS疫苗的成本效益，并与“无所作为”、筛查或基于风险的IAP策略进行了比较。这些分析的结论是，孕产妇免疫接种将导致婴儿GBS病负担的大幅减轻，并被认为非常具有成本效益。
对撒哈拉以南非洲国家不同情况的建模研究得出结论，孕产妇GBS免疫接种可能是一种具有成本效益的干预措施，其成本效益比率类似于最近推出的其他疫苗。然而，引进疫苗的成本取决于疾病发病率和疫苗效力。数学建模研究可能有助于预测不同LMICs的有效性和成本效益，但需要更多关于疾病负担的数据。
抗体和保护
血清流行病学研究表明，一些证据支持母体低CPS特异性抗体与其婴儿侵袭性GBS病风险之间的关联。母体GBS表面蛋白抗体浓度和婴儿侵袭性疾病之间的类似联系尚不明确。
有两种潜在的测定方法用于测量对GBS的免疫反应，一种是抗体结合测定法ABA，另一种是调理吞噬细胞杀伤测定法，它是功能性抗体而非总浓度或滴度的测量方法。历史研究中强调了几个问题:缺乏GBS ABA标准化的标准参考血清，优化在分析板上固定GBS CPS的方法，以及对天然和非特异性结合抗体的低亲和力的更多了解。此外，检测需要在多个实验室进行优化和验证。这种标准化工作正在进行中。
结论
尽管在许多国家可获得IAP，但GBS仍然是一种具有重大公共卫生意义的感染，并导致约90，000名婴儿在出生后90天内死亡。高达50%的新生儿脑膜炎存活婴儿会留下长期的神经后遗症。母体GBS疫苗有可能降低新生儿早发和迟发侵袭性疾病、产妇产后败血症和不良分娩结果(如死产、早产和新生儿疾病后残疾)的负担。GBS疫苗开发正在进行中，由世卫组织召集的专家小组已经制定了2份关键文件，为研发途径提供指导。在为加速疫苗开发工作而确定的研究优先事项中，有质量保证、监管可接受的免疫保护相关性的开发得到了强调。
The Pediatric Infectious Disease Journal 38(6S):p S72-S76, June 2019. | DOI: 10.1097/INF.0000000000002328
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