重组流感疫苗Flublok FDA

重组流感疫苗Flublok FDA

Flublok Quadrivalent (Influenza Vaccine), Sterile Solution for

Intramuscular Injection

2023-2024 Formula

Initial U.S. Approval: 2013

处方信息的重点

这些重点不包括使用所需的所有信息

四价Flublok安全有效。参见完整处方Flublok四价信息。

四价流感疫苗，无菌溶液肌肉注射

2023-2024年配方

美国首次批准日期:2013年

………适应症和用法………

• Flublok四价疫苗是一种针对疫苗中所含甲型流感亚型病毒和乙型流感病毒引起的疾病进行主动免疫的疫苗。Flublok四价药获准用于18岁及以上人群。(1)

………剂量和用法………

仅用于肌肉注射（0.5毫升）。(2)

………剂型和强度………

用0.5毫升单剂量预填充注射器提供的无菌注射液。(3)

………………-禁忌症………………

• 对疫苗的任何成分产生严重过敏反应（如过敏反应）。(4, 6.2, 11)

………………警告和注意事项………

• 必须为以下人员提供适当的医疗和监督，接种四价Flublok后可能出现的过敏反应。(5.1)
• 如果在接种前一种流感疫苗后6周内出现格林巴利综合征，则应在仔细考虑潜在益处和风险的基础上决定接种四价Flublok。(5.2)

………不良反应………

• 在18至49岁的成年人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是压痛（48%）和疼痛（37%）；最常见的（≥10%）引发的全身不良反应是头痛（20%）、疲劳（17%）、肌痛（13%）和关节痛（10%）。(6.1)
• 在50岁及以上的成年人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是压痛（34%）和疼痛（19%）；最常见的（≥10%）引发的全身不良反应是头痛（13%）和疲劳（12%）。(6.1)

要报告疑似不良反应，请联系赛诺菲巴斯德公司1-800-822-2463（1-800-疫苗）或www.vaers.hhs.gov VAERS公司1-800-822- 7967。

………………在特定人群中使用………

• 怀孕:正在监测怀孕期间接触四价Flublok的妇女的妊娠结果。

联系人:赛诺菲巴斯德公司，电话:1-800-822-2463。(8.1)

有关患者咨询信息，请参见第17节。

修订日期:2023年xx月

完整的处方信息

1适应症和用法

四价Flublok是一种疫苗，用于针对疫苗中包含的甲型流感亚型病毒和乙型流感病毒引起的疾病进行主动免疫。四价Flublok被批准用于18岁及以上人群【参见临床研究（14）】。

2剂量和用法

仅用于肌肉注射。

2.1剂量

以单次0.5毫升剂量服用四价Flublok。

2.2接种

在固定用于肌肉注射的合适尺寸针头之前，轻轻翻转装有四价Flublok的预装注射器。

只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果存在上述任何一种情况，就不应该接种疫苗。

注射的首选部位是三角肌。四价Flublok不应与任何其他疫苗混合在同一注射器中。

3剂型和强度

Flublok四价是一种无菌溶液，装在预灌装的单剂量注射器中，0.5毫升。

4禁忌症

对疫苗的任何成分有已知严重过敏反应（如过敏反应）的个体禁用四价Flublok【参见上市后体验（6.2）和描述（11）】。

5警告和注意事项

5.1控制过敏反应

必须提供适当的医疗和监督，以控制接种疫苗后可能出现的过敏反应。

5.2格林巴利综合征

1976年猪流感疫苗与格林-巴利综合征（GBS）发病率增加有关。GBS与其他流感疫苗之间因果关系的证据尚不确定；如果存在过度风险，每100万接种疫苗的人中可能会多一个病例。如果在接种前一种流感疫苗后6周内出现GBS，则应在仔细考虑潜在益处和风险的基础上决定是否接种Flublok。

5.3免疫活性改变

如果将四价Flublok用于免疫功能低下的个体（包括接种免疫抑制治疗的患者），免疫反应可能会减弱。

5.4疫苗有效性的局限性

四价疫苗可能不能保护所有疫苗接种者。

6不良反应

在18至49岁的成年人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是压痛（48%）和疼痛（37%）；最常见的（≥10%）引发的全身不良反应是头痛（20%）、疲劳（17%）、肌痛（13%）和关节痛（10%）【参见临床试验经验（6.1）】。

在50岁及以上的成年人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是压痛（34%）和疼痛（19%）；最常见的（≥10%）引发的全身不良反应是头痛（13%）和疲劳（12%）【参见临床试验经验（6.1）】。

6.1临床试验经验

因为临床研究是在广泛不同的条件下进行的，所以在一种疫苗的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床研究中的不良反应率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

四价Flublok

已向998名18-49岁的成年人（研究1）和4328名50岁及以上的成年人（研究2）施用了四价Flublok，并收集了安全性数据。

在研究1和2中，在接种疫苗后7天内使用记忆辅助工具收集局部（注射部位）和全身不良反应，在接种疫苗后约28天内收集主动不良事件，在接种疫苗后6个月内通过门诊或远程联系收集严重不良事件（SAE）。

研究1纳入了1330名年龄在18至49岁之间的受试者进行安全性分析，这些受试者随机接种四价流感疫苗（n=998）或对照灭活流感疫苗（四价流感疫苗Fluarix，由葛兰素史克公司生产）（n=332）【参见临床研究（14）】。参与者的平均年龄为33.5岁。总体而言，65%的受试者为女性，59%为白人/高加索人，37%为黑人/非裔美国人，1.0%为夏威夷土著/太平洋岛民，0.8%为美国印第安人/阿拉斯加土著人，0.5%为亚洲人，1.4%为其他种族群体，16%为西班牙裔/拉丁裔。表1总结了在接种四价Flublok疫苗或对照疫苗后七天内报告的征集的局部和全身不良反应的发生率。

表1:18-49岁成人接种Flublok四价或对照疫苗1剂后7天内引起的局部注射部位反应和全身不良反应的频率，研究1（致反应原性人群）^1,2

注:数据基于受试者报告的最严重反应。≥1%的结果报告为最接近的整数百分比；结果>0但<1%报告为<1%。

1对照疫苗=美国–葛兰素史克公司生产的特许对照品四价灭活流感疫苗。

2研究1在国家临床试验登记处注册为NCT02290509。

3反应原性人群定义为根据实际接种的治疗接种研究疫苗的所有随机受试者，并且至少有一个注射部位、全身或体温反应原性类别的非缺失数据点。对于局部疼痛、触痛和全身反应:1级=不干扰活动。2级=阻止某些活动，头痛可能需要非麻醉性止痛药。3级=阻止大多数或所有正常活动或必需的处方药。4级=需要去看急诊或住院。对于注射部位发红和发硬/肿胀:1级=25至≤50毫米（小）。2级=51至≤100毫米（中等）。3级=>100毫米（大）。4级=坏死或剥脱性皮炎。

4注射部位反应的分母:Flublok四价n = 996，对照疫苗n =332。

5全身反应的分母:Flublok四价n = 994，对照疫苗n = 332。

6发热的分母:Flublok四价n = 990，对照疫苗n = 327。

7发烧定义为≥100.4℉（38℃）。1级（≥100.4℉至≤101.1℉）；二级（101.2℉至≤102.0℉）；3级（102.1℉至≤104℉）。4级>104℉

研究2纳入了8672名50岁及以上的受试者进行安全性分析，随机接种四价Flublok（n=4328）或对照药物（四价Flublok，由葛兰素史克公司生产）作为活性对照（n=4344）【参见临床研究（14）】。参与者的平均年龄为62.7岁。总体而言，58%的受试者为女性，80%为白人/高加索人，18%为黑人/非裔美国人，0.9%为美国印第安人/阿拉斯加土著人，0.4%为亚洲人，0.2%为夏威夷土著人/太平洋岛民，0.7%为其他种族群体，5%为西班牙裔/拉丁裔。表2总结了在接种四价Flublok或对照疫苗后七天内报告的征集的局部和全身不良反应的发生率。

表2:50岁及以上成人接种Flublok四价或对照疫苗¹后7天内引起的局部注射部位反应和全身不良反应的频率，研究2（致反应性人群）^2,3

注:数据基于受试者报告的最严重反应。≥1%的结果报告为最接近的整数百分比；结果>0但<1%报告为<1%。

1 Comparator =美国–葛兰素史克公司生产的特许comparator quadrivalentinactivated激活流感疫苗Fluarix四价疫苗。

2研究2在国家临床试验登记处注册为NCT02285998。

3反应原性人群定义为根据实际接种的治疗接种研究疫苗的所有随机受试者，并且至少有一个注射部位、全身或体温反应原性类别的非缺失数据点。对于局部疼痛、触痛和全身反应:1级=不影响活动。2级=对活动有一些干扰。3级=阻止日常活动。4级=需要急诊或住院。对于注射部位发红和发硬/肿胀:1级=25至≤50毫米（小）。2级=51至≤100毫米（中等）。3级=>100毫米（大）。4级=坏死或剥脱性皮炎。

4注射部位反应的分母:Flublok四价n = 4307，对照疫苗n = 4319。

5全身反应的分母:Flublok四价n = 4306，对照疫苗n = 4318。

6发热的分母:Flublok四价n = 4262，对照疫苗n = 4282。

7发烧定义为≥100.4℉（38℃）。1级（≥100.4℉至≤101.1℉）；2级（101.2℉至≤102.0℉）；3级（102.1℉至≤104℉）。4级>104℉

在18-49岁的成年人中（研究1），在接种疫苗后6个月内，没有死亡报告。12名受试者报告了SAE，其中10名（1%）为Flublok四价接种者，2名（0.6%）为对照接种者。未发现与研究疫苗相关的严重不良事件。

在50岁及以上的成年人中（研究2），20例死亡发生在疫苗接种后的6个月内，包括8例四价Flublok和12例对照接种者。没有死亡被认为与研究疫苗有关。145例（3.4%）flub lock四价接种者和132例（3%）对照接种者报告了SAE。未发现与研究疫苗相关的严重不良事件。

在接种疫苗后的28天内，研究1中10.3%的四价Flublok和10.5%的对照受试者（18-49岁成年人）以及研究2中13.9%的四价Flublok和14.1%的对照受试者（50岁以上成年人）发生了一次或多次未经请求的治疗紧急不良事件。在这两项研究中，治疗组之间的个体事件发生率相似，大多数事件的严重程度为轻度至中度。

Flublok（三价制剂）

Flublok的安全经验与Flublok四价疫苗相关，因为这两种疫苗使用相同的工艺生产，并且成分重叠【参见说明（11）】。

Flublok（三价制剂）已在五项临床试验（研究3-7）中对总共4547名受试者进行了给药并收集了安全性数据:2497名18至49岁的成年人、972名50至64岁的成年人和1078名65岁及以上的成年人。在研究3–5和7中，收集了疫苗接种后6个月的SAE。研究6收集了接种疫苗后30天内的SAE。研究6还积极征集接种疫苗后30天内预先指定的常见超敏反应类型作为主要终点。

研究3纳入了4648名年龄在18至49岁之间的受试者进行安全性分析，这些受试者被随机分配接种Flublok（n=2344）或安慰剂（n=2304）【参见临床研究（14）】。

研究4纳入了602名50至64岁的受试者进行安全性分析，随机接种Flublok（n = 300）或另一种美国许可的三价流感疫苗（Fluzone，由赛诺菲巴斯德公司生产）作为活性对照（n=302）。

研究5纳入了869名年龄在65岁及以上的受试者进行安全性分析，随机接种Flublok（n = 436）或另一种美国许可的三价流感疫苗（Fluzone）作为活性对照（n=433）。

研究6纳入了2627名年龄在50岁及以上的受试者进行安全性分析，随机接种Flublok（n = 1314）或另一种美国许可的三价流感疫苗（Afluria，由Seqirus Pty Ltd .生产）作为活性对照（n=1313）。在50至64岁的受试者中，672人接种了Flublok，665人接种了Afluria。在65岁及以上的受试者中，642人接种了Flublok，648人接种了Afluria。

研究7是一项2期剂量发现试验，在18至49岁的成年人中进行，其中153人接种了Flublok 135 mcg的许可三价制剂。

严重不良事件

在2497名18-49岁的成年人（研究3和7合并）中，在疫苗接种后6个月内，报告了两例死亡病例，一例为Flublok接种者，另一例为安慰剂接种者。这两起死亡事件都发生在接种疫苗后28天以上，均被认为与疫苗无关。32名Flublok受试者和35名安慰剂受试者报告了SAE。Flublok受试者中的一例SAE（胸膜肺炎）被评估为可能与疫苗有关。

在972名50-64岁的成年人（研究4和研究6合并）中，在疫苗接种后长达6个月的时间里，没有发生死亡，10名受试者、6名Flublok受试者和4名对照受试者报告了SAE。其中一种SAE（注射Flublok后的血管迷走性晕厥）被认为与研究疫苗的给药有关。

在1078名65岁及以上的成年人(研究5和6合并)中，在疫苗接种后长达6个月的时间里，发生了4例死亡，其中2例在Flublok接种者中，2例在对照接种者中。没有一个

被认为与研究疫苗有关。80名受试者报告了SAEs名Flublok受试者，43名对照受试者)。没有一个被认为与研究疫苗有关。

在1314名50岁及以上的成年人(研究7)中，在接种疫苗后的30天内积极征求皮疹、荨麻疹、肿胀、非凹陷性水肿或其他潜在过敏反应的发生率，共有2.4%的Flublok受试者和1.6%的对照受试者在30天的随访期内报告了此类事件。在接种疫苗后的7天内，Flublok和比较组分别有1.9%和0.9%的受试者报告了这些事件。在这些征求的事件中，在30天的随访期内，皮疹是最常报告的事件(Flublok 1.3%，比较组0.8%)。

6.2上市后体验

在批准后使用四价Flublok期间，自发报告了以下事件。由于时间关系、与Flublok四价体因果关系的生物学似然性及其潜在的严重性，对它们进行了描述。因为这些事件是由规模不确定的人群自愿报告的，所以并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与疫苗暴露的因果关系。

免疫系统疾病:过敏反应、过敏反应和其他形式的超敏反应(包括荨麻疹)。

7药物相互作用

尚无评估四价Flublok与其他疫苗同时给药的数据。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

怀孕暴露

正在监测怀孕期间接触过四价Flublok的妇女的妊娠结果。赛诺菲巴斯德公司正在进行一项前瞻性妊娠暴露登记，以收集妊娠期间接种四价Flublok疫苗后妊娠结局和新生儿健康状况的数据。鼓励医疗保健提供者通过拨打电话1-800-822-2463，在赛诺菲巴斯德公司的疫苗接种妊娠登记处登记怀孕期间接种四价Flublok的妇女。

风险总结

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国一般人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。关于四价 Flublok和三价 Flublok的现有数据配方)不足以告知孕妇与疫苗相关的风险。

没有在动物中进行Flublok四价制剂的发育研究。Flublok(三价制剂)的发育效应与Flublok四价制剂相关，因为这两种疫苗使用相同的工艺生产，并且具有重叠的成分。在大鼠中进行了Flublok(三价制剂)的发育研究，大鼠在交配前和怀孕期间服用0.5毫升的Flublok(三价制剂)。这项研究没有发现Flublok(三价制剂)对胎儿造成伤害的证据[见数据]。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

与非孕妇相比，孕妇患流感感染相关并发症的风险更高。患有流感的孕妇可能会增加不良妊娠结局的风险，包括早产和分娩。

数据

动物

在一项发育毒性研究中，雌性大鼠在交配前(交配前35天和14天)和妊娠第6天通过肌肉注射给予0.5毫升的Flublok(三价制剂)两次。研究中未观察到疫苗相关的胎儿畸形或变异，也未观察到对断奶前发育的不利影响。

8.2哺乳

风险总结

尚不清楚四价Flublok是否会在母乳中排泄。尚无数据可用于评估Flublok（三价制剂）或四价Flublok对母乳喂养婴儿或乳汁生产/排泄的影响。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对四价Flublok的临床需求以及四价Flublok或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗，潜在的条件是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿科使用

来自一项随机对照试验的数据表明，与美国批准用于该人群的流感疫苗相比，6个月至3岁以下的儿童对Flublok（三价制剂）的血凝素抑制（HI）反应减弱，这强烈表明Flublok（三价制剂）对3岁以下的儿童无效。尚未确定四价Flublok对3岁至18岁以下儿童的安全性和有效性。

8.5老年用药

一项疗效研究（研究2）纳入了1759名年龄≥65岁的受试者和525名年龄≥75岁的受试者，这些数据不足以确定老年受试者与年轻受试者的反应是否不同【参见临床试验经验（6.1）和临床研究（14）】。

11描述

Flublok四价【四价流感疫苗】是一种无菌、透明、无色的重组血凝素（HA）蛋白溶液，由四种流感病毒制成，用于肌肉注射。它含有在连续昆虫细胞系（快递SF+），其来源于秋季粘虫的Sf9细胞，草地夜蛾（与蛾、毛虫和蝴蝶有关），并在由化学成分确定的脂质、维生素、氨基酸和矿物盐组成的无血清培养基中生长。使用腺病毒载体（加州Autographa核型多角体病毒），用Triton X- 100从细胞中提取并通过柱色谱法进一步纯化。然后将纯化的HAs混合并填充到单剂量注射器中。

根据美国公共卫生局（USPHS）的要求，Flublok四价药是标准化的。对于2023-2024流感季节，其配方为每0.5毫升剂量含180微克HA，以下4种流感病毒毒株各含45微克HA:A/West Virginia/30/2022、(A/Wisconsin/67/2022 pdm09-like virus) (H1N1)、A/Darwin/6/2021 (H3N2), B/Austria/1359417/2021 和B/Phuket/3073/2013。

单次0.5毫升剂量的四价Flublok含有氯化钠（4.4毫克）、磷酸二氢钠（0.2毫克）、磷酸氢二钠（0.5毫克）和聚山梨醇酯20（吐温20）（27.5微克）。每0.5 mL剂量的四价Flublok也可能含有残余量的杆状病毒斜纹夜蛾弗鲁吉佩达细胞蛋白质（≤19微克）、杆状病毒和细胞DNA（≤10纳克）以及Triton X-100（≤100微克）。

Flublok四价不含鸡蛋蛋白、抗生素或防腐剂。单剂量预充式注射器不含天然橡胶乳胶。

12临床药理学

12.1作用机制

Flublok四价疫苗含有卫生当局指定用于年度季节性疫苗的四种流感病毒株的重组HA蛋白。通过血凝抑制（HI）抗体测量，这些蛋白质作为抗原诱导体液免疫反应。

针对一种流感病毒类型或亚型的抗体对另一种流感病毒类型或亚型的保护作用有限或没有保护作用。此外，针对流感病毒的一种抗原变异体的抗体可能无法抵抗同一类型或亚型的新抗原变异体。通过抗原漂移频繁(通常每年)产生抗原变异是季节性流行的病毒学基础，也是每年流感疫苗中通常更换一种或多种流感病毒株的原因。因此，流感疫苗被标准化为含有流感病毒株的血凝素(即，典型地为两种A型，在四价制剂中为两种B型)，代表即将到来的冬天可能在美国传播的流感病毒。

13非临床毒理学

尚未评估四价Flublok的致癌性或致突变性，或对动物雄性生育能力的损害。在接种Flublok(三价制剂)的大鼠中进行的发育毒性研究显示，没有证据表明女性生育能力受损[参见妊娠(8.1)]。

14项临床研究

14.1针对实验室确认的流感的功效

Flublok(三价制剂)的功效与Flublok四价制剂相关，因为这两种疫苗使用相同的工艺生产，并且具有重叠的成分【参见说明（11）】。

在2007- 2008年流感季节期间，在美国对18-49岁的成年人进行了一项随机、观察者盲、安慰剂对照的多中心试验，评估了Flublok(三价制剂)预防流感疾病的功效(研究3)。

研究3招募并接种了4648名健康成人(平均年龄32.5岁)，以1:1的比例随机接种单剂量flublock(n = 2344)或生理盐水安慰剂(n=2304)。在登记的受试者中，59%为女性，67%为白人，19%为非裔美国人，2%为亚裔，不到1%为其他种族，11%为拉丁裔/西班牙裔。通过主动和被动监测流感样疾病(ILI)对培养确认的流感进行评估，从疫苗接种后2周开始，直到流感季节结束，大约在疫苗接种后7个月。ILI被定义为至少有以下三种症状中的两种(无特定持续时间): 1)发热≥100℉；2)呼吸道症状(咳嗽、喉咙痛或流鼻涕/鼻塞)；或3)全身症状(肌痛、关节痛、头痛、发冷/出汗或疲劳/不适)。对于有ILI发作的受试者，采集鼻腔和咽喉拭子样本进行病毒培养。

研究3的主要疗效终点是疾病控制中心定义的流感样疾病(CDC-ILI ),其流感病毒株培养阳性，抗原性类似于Flublok中的毒株。CDC-ILI的定义是在同一天或连续几天内，口腔温度≥100℉，伴有咳嗽、喉咙痛或两者兼有。计算总接种队列(n=4648)的发病率和疫苗效力(VE ),定义为Flublok相对于安慰剂的流感发病率降低。

主要疗效分析的预定义成功标准是VE的95%置信区间(CI)的下限至少应为40%。由于从研究3的受试者中获得的96%的流感分离株与疫苗中代表的毒株抗原不匹配，因此无法可靠地确定针对抗原匹配的培养确认的CDC-ILI的疫苗效力。对Flublok针对所有分离自任何ILI受试者(不一定符合CDC- ILI标准)的毒株(不考虑抗原匹配)的VE进行探索性分析，结果显示疗效估计值为44.8% (95% CI 24.4，60.0)。见表3中VE的病例定义和抗原相似性。

表3:疫苗对18-49岁健康成人培养确诊流感的疗效，研究3*

*在研究3（NCT 00539981）中，对全部接种队列（根据实际接种的治疗和提供的数据接种研究疫苗的所有随机受试者）进行了疫苗效力分析。疫苗效力（VE）= 1-Flublok/安慰剂感染率之比。

1根据1987年Breslow和Day提出的泊松事件率假设确定。

2符合美国疾病控制与预防中心流感样疾病（美国疾病控制与预防中心-ILI）的定义，即在同一天或连续几天口腔发热≥100℉并伴有咳嗽和/或喉咙痛。

3试验的主要终点。

4所有培养确认的病例都被考虑，无论他们是否符合ILI疾病预防控制中心的标准。

5试验的次要终点。

6试验的探索性（预先指定的）终点。

研究2在2014-2015年流感季节对50岁及以上成年人进行的随机、观察者盲法、活性对照、多中心试验中评估了四价Flublok的疗效。总共8963名健康、医学上稳定的成年人（平均年龄62.5岁）以1:1的比例随机接种单剂四价Flublok疫苗（n=4474）或美国许可的四价灭活流感疫苗（对照疫苗，Fluarix四价，由葛兰素史克公司生产）（n=4489）。在随机受试者中，58%为女性，80%为白人，18%为黑人/非裔美国人，2%为其他种族，5%为西班牙裔/拉丁裔。共有5186名（60%）受试者年龄在50-64岁之间，3486名（40%）年龄≥65岁。实时聚合酶链反应（rt PCR）–通过对流感样疾病的主动和被动监测（ILI）对确诊的流感进行评估，从疫苗接种后2周开始，直到流感季节结束，大约在疫苗接种后6个月。ILI被定义为在两类呼吸系统和全身症状中至少有一种症状（无特定持续时间）。呼吸道症状包括喉咙痛、咳嗽、咳痰、喘息和呼吸困难。全身症状包括口腔发热>99℉（>37℃）、寒战、疲劳、头痛和肌痛。对于有ILI发作的受试者，采集咽拭子样本进行rtPCR检测和rtPCR阳性样本的反射病毒培养。

研究2的主要疗效终点是由任何流感毒株引起的rtPCR阳性、方案规定的ILI。计算了主要疗效终点和几个替代疗效终点的总疗效人群（n=8604）的发病率和相对疫苗疗效（rVE），定义为1–（发病率Flublok四价/发病率对照疫苗）（表4）。未对临床分离株与疫苗抗原的相似性（“匹配”）进行抗原和系统发育评估。美国疾控中心2014-2015年流感季节的流行病学数据表明，甲型流感（H3N2）病毒占主导地位，大多数甲型流感/H3N2病毒在抗原上不相似，而甲型H1N1和乙型流感病毒在抗原上与疫苗抗原相似。

表4:四价Flublok与对照疫苗的相对疫苗效力（rVE）实验室确认的流感，不考虑与疫苗抗原的抗原相似性，50岁及以上成人，研究2（疗效人群）1，2

缩写:rtPCR =逆转录聚合酶链反应；对照疫苗=美国–葛兰素史克公司生产的四价灭活流感疫苗Fluarix四价；n =流感病例数；n =治疗组的受试者人数；RR =相对风险（发病率Flublok/发病率iiv 4）；rVE =（【1-RR】×100）。

1研究2注册为NCT02285998。

2功效人群包括所有接种研究疫苗的随机受试者，并在接种疫苗后至少14天内提供流感样疾病的随访记录。排除可能对疗效产生不利影响的方案偏差受试者。

3初步分析。包括所有经rtPCR确认的流感病例。没有进行抗原表征和基因测序来确定分离株与疫苗抗原的相似性。CDC监测数据表明，在2014-2015年期间，大多数甲型流感/H3N2野生型病毒在抗原上是不同的，而甲型流感/H1N1和乙型流感病毒在抗原上与疫苗抗原相似。研究2符合主要终点的预先指定的成功标准（相对于比较组，四价Flublok疫苗疗效的双侧95% CI下限应不低于–20%）。

4因此分析。所有甲型流感病例均为甲型H3N2流感。乙型流感病例没有按谱系区分。5在MDCK细胞中培养rtPCR阳性样品。

14.2四价Flublok的免疫原性

研究1在2014-2015年流感季节对18-49岁健康成年人进行的一项随机、观察者盲法、活性对照、多中心试验中，评估了四价Flublok与美国许可的四价灭活流感疫苗（对照疫苗）（四价Fluarix，由葛兰素史克公司生产）的免疫原性。共有1350名受试者入组，3:1随机分组，并接种四价Flublok疫苗（998名受试者）或对照疫苗（332名受试者）。受试者主要为女性（65%）、白人（60%）、黑人/非洲裔美国人（37%）和非西班牙裔/拉丁裔美国人（84%），平均年龄为33.5岁。在接种疫苗的总人群中，有1292名受试者（分别为969名四价Flublok受试者和323名IIV4受试者）的免疫反应可进行评估（免疫原性人群）。

接种单剂研究疫苗28天后，对获得的血清进行接种后免疫原性评估。对于每种疫苗抗原，测定两个疫苗组的血凝抑制（HI）几何平均滴度（GMT）。通过计算血清转化率（SCR）的差异和比较组与四价Flublok的GMT比率来比较免疫原性。血清转化定义为接种前HI滴度<1:10且接种后HI滴度≥1:40，或接种前HI滴度≥1:10且接种后HI滴度在第28天至少升高4倍。

研究1有八个共同主要终点:研究疫苗中包含的四种抗原的第28天HI血清转化率和GMT。根据比较组与Flublok四价药的GMT比率的双侧95% CI上限比较GMT。成功达到这一终点被预先定义为对照疫苗GMT /Flublok四价 GMT的双侧95% CI的上限（UB）≤1.5。四价Flublok符合四种抗原中三种的GMT成功标准，但不符合B/Victoria谱系抗原的标准（表5）。

表5:研究1（免疫原性）中18-49岁成年人接种四价Flublok疫苗后第28天的几何平均滴度（GMT）与对照疫苗比较）^1,2,3,4

缩写:CI，置信区间；GMT,几何平均滴度。

1研究1注册为NCT02290509。

2免疫原性人群包括接种一剂研究疫苗的所有随机受试者，在指定窗口内提供第0天和第28天的血清样本，并且没有可能对免疫反应产生不利影响的重大方案偏差。对照品与四价Flublok的GMT比率的预定义成功标准是，在接种后28天，GMT比率的双侧95% CI上限(GMT对照品/四价Flublok)不得超过1.5。

3用鸡蛋来源的抗原测定HI滴度。

4对照:美国许可的四价流感疫苗，Fluarix四价，由葛兰素史克公司生产。

成功达到血清转换率(SCR)终点被预先定义为SCR对照的双侧95%CI的上限(UB)——SCR Flublok四价≤10%。四价Flublok符合四种抗原中三种的SCR成功标准，但不符合B/Victoria谱系抗原的成功标准(表6)。免疫原性的亚群体分析没有揭示性别间的显著差异。根据种族和民族进行的子分析不能提供信息，因为子集的大小不足以得出有意义的结论。两个疫苗组对B/Victoria谱系抗原的HI反应都较低。

表6:研究1(免疫原性人群)中18-49岁成人的四价Flublok和对照疫苗的第28天血清转化率的比较^{1，2，3，4}

缩写:CI，置信区间；SCR,血清转化率

血清转化定义为接种前HI滴度< 1:10，接种后HI滴度≥1:40或接种前HI滴度≥1:10，接种后HI抗体滴度至少升高4倍。

1研究1注册为NCT02290509。

2免疫原性人群包括接种一剂研究疫苗的所有随机受试者，在指定窗口内提供第0天和第28天的血清样本，并且没有可能对免疫反应产生不利影响的重大方案偏差。比较组和四价Flublok之间的SCR差异的预定义成功标准是，接种后28天的SCR差异IIV4四价Flublok的双侧95% CI的上限不得超过10%。

3用鸡蛋来源的抗原测定HI滴度。

4对照药物是葛兰素史克公司生产的美国许可的四价流感疫苗Fluarix四价流感疫苗。

16如何供应/储存和搬运

16.1供货方式

四价Flublok以单剂量0.5 mL注射器的形式提供，每盒10支注射器:

16.2储存和搬运

在2℃至8℃(36℉至46℉)之间冷藏储存。

不要冻结。如果产品被冷冻，请丢弃。

保护注射器免受光照。

请勿在标签所示的过期日期后使用。

17患者咨询信息

告知疫苗接种者接种四价Flublok疫苗的潜在益处和风险。

告知疫苗接种者:

Flublok四价包含不会导致流感的非传染性蛋白质。

四价Flublok刺激免疫系统产生抗体，有助于抵御携带疫苗所含蛋白质的流感病毒，但不能预防其他呼吸道感染。

指导疫苗接种者向其医疗服务提供者和/或疫苗不良事件报告系统报告任何不良事件(VAERS)。

向疫苗接种者提供疫苗信息声明，这是1986年国家儿童疫苗伤害法案要求在接种疫苗前提供的。这些材料可在美国疾病控制中心(CDC)网站(www.cdc.gov/vaccines)上免费获得。

鼓励在怀孕期间服用Flublok或Flublok四价药的女性致电1-800-822-2463通知赛诺菲巴斯德公司。

告知疫苗接种者建议每年接种疫苗以预防流感。

由蛋白质科学公司(康涅狄格州梅里登)制造。

美国许可证号1795。

由赛诺菲巴斯德公司发行。

Flublok是蛋白质科学公司的注册商标。