电子健康记录提醒早期接种人乳头瘤病毒疫苗

人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌和细胞学异常的主要病因。 ^{1 它导致约 88.0%的肛门癌、78.0%的阴道癌、50.0%的阴茎癌和 30.8%的头颈癌。 2 HPV 感染十分普遍，目前美国有超过 4200 万居民感染，每年新增病例约 1300 万例，其中包括青少年。 3}

加卫苗 9 价疫苗（Gardasil 9）是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一种疫苗，可预防约 90%的宫颈癌，并降低男性和女性罹患其他 HPV 相关癌症的风险。 ⁴ “健康人群 2030”计划设定了一项全国性目标，即青少年 HPV 疫苗接种完成率达到 80%，即完成推荐的 2 剂次接种。 ⁵ 然而，截至 2024 年，来自“全国青少年免疫调查”（National Immunization Survey–Teen）的数据显示，美国 HPV 疫苗接种覆盖率仍未达到目标水平，仅有 78.2%的青少年开始接种，62.9%完成了全程接种。 6 这些水平仍然低于其他常规推荐的青少年疫苗的覆盖率，例如白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗（≥1 剂：91.3%）以及脑膜炎球菌 ACWY 疫苗（≥1 剂：90.1%）。 6

美国疾病控制与预防中心免疫实践咨询委员会建议在 11 或 12 岁时进行常规 HPV 疫苗接种，并指出最早可从 9 岁开始接种。 ⁷ 9 岁开始接种 HPV 疫苗在预防癌症方面具有战略优势，并得到了美国儿科学会的认可。 ^{8 这可以提高青少年在可能发生性接触之前完成全程接种的可能性，而此时疫苗的有效性最高。更早开始接种可以提供更多临床机会来启动和完成整个疫苗接种程序，并减轻 11 至 12 岁就诊的后勤负担，因为在这个年龄段也建议接种其他几种常规疫苗。此外，在青少年性健康讨论之外提供疫苗接种，可以将 HPV 疫苗接种重新定位为常规预防保健，而不是一种带有污名的干预措施，从而减少父母的犹豫。 9 最后，回顾性的州和国家队列数据表明，早期开始接种可以显著提高在 15 岁之前完成全程接种的可能性。 10、11 然而 ，显然需要确定有效的策略来转变临床实践。}

在不同人群中，已发现多种有效干预措施可以提高 HPV 疫苗接种率，包括对临床医生进行培训以提高其 HPV 知识和沟通技巧、对临床医生进行评估和反馈，以及在电子健康记录（EHR）中设置提醒。 ^12,13 此外，研究表明，与未收到疫苗接种建议相比，高质量的临床医生建议接种疫苗的几率可提高 9 倍，完成整个接种程序的几率可提高 3 倍。 ^14,15 当临床医生具备有效传达疫苗相关信息的知识时，患者及其家长就能做出知情选择，从而提高疫苗接种率。 ^14,15 然而，目前关于如何将 HPV 疫苗接种起始年龄从较大年龄（11 至 14 岁）调整到较小年龄（9 至 10 岁）的数据仍然匮乏。针对 9 至 10 岁青少年 HPV 疫苗接种，已发现一些障碍，例如家长对疫苗有效持续时间的误解以及对给孩子接种 HPV 疫苗的担忧。 16 一项研究 17 通过一项强化质量改进（QI）计划，成功提高了 9 岁儿童的疫苗接种率。该计划包括电子健康记录（EHR）提醒、临床医生审核和反馈、HPV 疫苗接种推广员以及诊所激励措施。该 QI 项目使 11 岁前接种 HPV 疫苗的患者比例绝对提高了 31.1 个百分点，从 4.6%提高到 35.7%。17 然而，该举措需要投入大量资源，限制了其可扩展性。

鉴于早期 HPV 疫苗接种率持续偏低，以及对可扩展、可持续的系统级策略的需求，我们的医疗系统启动了一项资源投入少、干预力度小的质量改进项目，该项目以“改进模型”框架为指导，比较了仅提供最佳实践建议（BPA）警报与 BPA 加医务人员教育两种方案的效果。 ¹⁸ 选择 BPA 作为干预措施的原因在于其易于实施，可在各医疗机构间标准化，成本低，使用方便，对工作流程的干扰极小，且临床团队（尤其是疫苗接种团队）普遍熟悉。教育环节也被纳入干预措施，旨在检验向临床团队提供额外信息和支持是否与疫苗接种率的差异相关。本文分析了该质量改进项目收集的数据。我们的目标是：（1）比较两种干预措施下早期 HPV 疫苗的接种率；（2）比较在 9-10 岁和 11-14 岁青少年中启动疫苗接种的完成率；（3）确定与早期 HPV 疫苗接种启动和完成接种相关的因素。

本研究人群包括来自马里兰州巴尔的摩市、周边郊区或农村地区的初级保健机构的患者。研究周期为：2019 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日（干预前阶段）、2020 年 1 月 1 日至 2020 年 6 月 30 日（洗脱期）、2020 年 7 月 31 日至 2021 年 6 月 30 日（干预阶段）以及 2021 年 7 月 31 日至 2023 年 6 月 30 日（维持期）（见补充材料 1 中的电子图）。由于 COVID-19 疫情期间医疗服务中断，设置了洗脱期。在此期间，由于优先采用远程医疗而非面对面就诊，所有参与机构的疫苗接种率均有所下降。这些远程医疗就诊未纳入分析。其他纳入标准包括：(1) 就诊时年龄在 9 至 14 岁之间；(2) 亲自就诊；(3) 之前未接种过 HPV 疫苗；(4) 数据完整。若患者因就诊于两家不同的诊所而接受了两种干预方法（n = 50），或仅在研究的洗脱期就诊（n = 127），则将其排除在外。患者必须在干预期或维持期内至少有一次符合条件的就诊，以便他们有机会接种 HPV 疫苗并对研究结果做出贡献。患者数据提取自电子健康记录 (EHR)。由于数据已匿名化，约翰·霍普金斯大学医学院伦理审查委员会豁免了患者知情同意。这项回顾性质量改进研究已获得约翰·霍普金斯大学医学院伦理审查委员会的批准，并按照质量改进报告卓越标准 ( SQUIRE ) 指南进行。¹⁹

9 个仅服务于儿科的诊所和 10 个同时服务于儿童和成人的诊所被分配到仅接受 BPA 干预的组，另有 1 个儿科诊所和 1 个家庭诊所被分配到接受 BPA 强化教育的组。由于网络研讨会容量有限，BPA 强化教育组仅限 2 个诊所。入选的诊所包括 1 个位于城市地区和 1 个位于农村地区的诊所。此外，入选的诊所还包括 1 个仅由儿科医生组成的诊所和 1 个仅由家庭医生组成的诊所。这两个诊所的年就诊量通常处于中等水平（每年 2 万至 5 万人次）。BPA 强化教育组的诊所的医生和工作人员也只在本诊所执业，因此他们不会影响 BPA 组的结果。这些医生和团队并不知道干预措施的差异。由于这些站点与其他实践站点相互独立，因此将 BPA（最佳实践改进）教育内容共享至 BPA 站点的风险微乎其微。BPA 是对电子病历的一项更改，将 HPV 疫苗接种的推荐起始年龄从 11 至 12 岁改为 9 至 10 岁。该非干扰性 BPA 以提醒的形式出现在患者病历侧边栏的背景中，供临床团队成员（包括临床医生、护士和认证医疗助理）以及患者在其患者门户中查看。它与其他与患者相关的 BPA 一起以黄色高亮显示，并非弹出窗口，也无需任何团队成员确认或回复。教育干预措施包括一系列由医生倡导者和美国癌症协会主持的网络研讨会。 本次线上研讨会的主题包括 ：HPV 入门：101 个知识点 ，介绍了 HPV 的风险、接种疫苗的必要性，以及 9 岁而非 11 岁接种疫苗的安全性和益处； 克服异议及疫苗接种推广，重点关注家长对疫苗的犹豫态度以及基于循证医学的策略，以消除家长的顾虑；以及后续跟进及可持续性计划 ，总结了之前研讨会和讨论的要点，并回顾了继续推荐 9 岁儿童接种 HPV 疫苗的策略。在 BPA Plus 教育指定诊所，共有 20 名临床医生（占临床医生总数的 95%）和 25 名工作人员（占工作人员总数的 89%）参加了这些研讨会。质量改进项目启动一年后，举办了一次后续研讨会，重点提醒大家预约接种第二剂疫苗。所有研讨会均遵循标准化课程，并以直播或录播的形式进行，以确保内容的一致性。虽然网络研讨会后没有进行理解性检查或评估，但在网络研讨会结束后，团队会议期间会进行总结汇报，讨论网络研讨会对工作流程的影响。

主要结果指标是 9 至 10 岁儿童开始接种 HPV 疫苗的情况。次要结果指标包括接种疫苗后 2 年内完成全程接种的情况，以及与早期开始接种和完成全程接种相关的因素。

从电子健康记录 (EHR) 中提取人口统计学和临床​​数据，包括种族、民族、保险类型以及研究期间的患者就诊次数。种族和民族群体包括亚裔、黑人或非裔美国人、白人、种族不明以及其他种族（包括美洲印第安人或阿拉斯加原住民、关岛人或查莫罗人以及夏威夷原住民或其他太平洋岛民）。收集种族和民族数据是为了识别健康差异并了解研究结果的普遍适用性。慢性病记录（可能导致更多疫苗接种机会）根据 《国际疾病与相关健康问题统计分类第十版》(ICD-10) 代码进行分类。20 ^位患者的地址经过地理编码，并与国家区域困境指数 (ADI) 关联，ADI 分数越高，表示弱势程度越高 ^。21

采用 ^χ²检验和 Wilcoxon 秩和检验（视情况而定）进行描述性分析，以比较人口统计学和临床​​特征。接下来，进行时间趋势分析，以评估各干预组 HPV 疫苗早期接种率和全程接种率的月度变化。这些变化通过将接种 HPV 疫苗或完成 2 剂 HPV 疫苗的患者人数除以当月就诊的符合条件的患者人数计算得出。全程接种定义为在研究​​期间至少接种 2 剂疫苗。基线时，BPA 联合教育诊所的 HPV 疫苗接种率高于仅 BPA 诊所。因此，对各阶段的粗略百分比比较进行描述性解释。采用调整后的生存模型比较各组接种启动的可能性，并考虑基线差异。采用逆 Kaplan-Meier 生存曲线，并进行 Cox 比例风险回归分析，以评估 HPV 疫苗接种的起始时间和完成时间，同时考虑右删失数据和干预组间的基线差异。使用 Akaike 信息准则（AIC）来避免模型过拟合。模型纳入了性别、种族、民族、就诊次数、保险类型和 ADI 评分作为协变量。双侧 P 值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用Stata软件SE 18.0版（StataCorp）完成。

共有 15743 名符合条件的患者参与了这项研究（平均年龄[四分位距]为 9.9[9.0-11.0]岁；7946 名[50.5%]为男性；1260 名[8.0%]为亚裔，5082 名[32.3%]为黑人或非裔美国人，7621 名[48.4%]为白人，420 名[2.7%]种族不明，1360 名[8.6%]为其他种族）。其中，14077 名患者仅接受了 BPA 治疗，1666 名患者接受了 BPA 联合教育治疗。 表 1 列出了研究样本的特征。两组干预组（BPA 组与 BPA 加教育组）在种族（亚裔：1205 人[8.6%] vs 55 人[3.3%]；黑人或非裔美国人：3982 人[28.3%] vs 1100 人[66.0%]；白人：7248 人[51.5%] vs 373 人[22.4%]）、族裔（非西班牙裔或拉丁裔：12331 人[87.6%] vs 1536 人[92.2%]；西班牙裔、拉丁裔或西班牙语族裔：1087 人[7.7%] vs 79 人[4.7%]）、保险类型（公共保险：1475 人[10.5%] vs 892 人[53.5%]；私人保险：12517 人[88.9%] vs 764 人[45.9%]）以及患者就诊次数（平均值[四分位距]）方面存在显著差异。就诊次数（3.7 [2.0-5.0] vs 3.0 [1.0-4.0]）、ADI 评分（最不贫困组 8577 [60.9%] vs 220 [13.2%]，最贫困组 285 [2.0%] vs 235 [14.2%]）以及慢性病患病率（8222 [58.4%] vs 1131 [67.9%]；所有 P 值均<0.001）均存在显著差异。仅接受BPA治疗组和接受BPA治疗加教育组在年龄或性别分布方面无统计学差异。

两个干预组中共有 10102 名患者（64.2%）至少接种了一剂 HPV 疫苗。在 9 至 10 岁的患者中，仅接受 BPA 干预组的 HPV 疫苗接种率从干预前的 280 例（8.2%）增加到干预后的 2212 例（48.4%）；BPA 联合教育组的疫苗接种率从 89 例（21.4%）增加到 323 例（66.6%）（ P <0.001）。在维持期（干预后1-2年），仅接受BPA干预组的HPV疫苗接种率保持相对稳定，第一年维持期为1959例（42.7%），第二年维持期为1943例（41.9%）。在 BPA 加教育组中，第 1 年维持期的起始率为 300 例（63.8%），第 2 年维持期的起始率为 234 例（54.3%）（ 图 1 A； 补充材料 1 中的电子表格）。

图 1. 按干预组划分的人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗接种启动趋势

查看大图下载

(opens in new tab)

BPA 表示最佳实践建议。A 图为折线图，显示 36 个月内 HPV 疫苗接种率。在整个 36 个月的研究期间，BPA 加教育组的接种率始终高于仅接受 BPA 的组。B 图为 Kaplan-Meier 生存曲线图，显示各干预组儿童 HPV 疫苗接种的累积比例。在所有研究阶段，BPA 加教育组的 HPV 疫苗接种累积率均始终高于仅接受 BPA 的组。

在控制了性别、种族、民族、就诊次数、保险类型和 ADI 评分后，接受 BPA 联合教育的 9 至 10 岁患者接种 HPV 疫苗的比例比仅接受 BPA 的患者高 39.0%（调整后风险比[AHR]为 1.39；95%置信区间[CI]为 1.17-1.65； P <0.001）（ 表 2 ）。此外，黑人/非裔美国人患者接种疫苗的可能性比白人患者高 22.0%（AHR 为 1.22；95% CI 为 1.11-1.35； P <0.001）。随着时间的推移，BPA 加教育组的 HPV 疫苗接种启动累积发生率高于仅 BPA 组（946 [84.2%] 对 6394 [68.7%]；绝对差异为 15 个百分点； P < .001）（ 图 1 B）。

两个干预组中共有 5198 名患者（33.0%）完成了 HPV 疫苗接种。在 9 至 10 岁年龄组中，疫苗完成率从干预前的 16 例（2.2%）增加到干预后的 464 例（19.6%）；而在 11 至 14 岁年龄组中，疫苗完成率从 183 例（13.9%）增加到 583 例（66.6%）（ P < .001）。 图 2A 显示了各年龄组 HPV 疫苗接种完成率的月度变化。

图 2. 9 至 14 岁患者人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种完成情况趋势

查看大图下载

(opens in new tab)

A. 折线图比较了两个年龄组的月度疫苗接种完成率。最初，11 至 14 岁组的 HPV 疫苗接种完成率较高，到第一年维持期时，两个年龄组的完成率趋于一致。B. Kaplan-Meier 生存曲线图显示了各年龄组完成两剂 HPV 疫苗接种的累积比例。9 至 10 岁组和 11 至 14 岁组的疫苗接种完成率均稳步上升，到第二年时，两个年龄组的完成率趋于一致。

在调整性别、种族、民族、就诊次数、保险类型和 ADI 评分后，11 至 14 岁患者的疫苗接种完成率比 9 至 10 岁患者高 38.0%（AHR，1.38；95% CI，1.23-1.54； P < .001）。黑人或非裔美国人患者的疫苗接种完成率比白人患者高24.0%（AHR，1.24；95% CI，1.11-1.39； P < .001）。BPA联合教育干预与疫苗接种完成率相关（AHR，1.30；95% CI，1.06-1.60； P < .001）（ 表 2 ）。按年龄组分层，BPA 联合教育干预与 HPV 疫苗全程接种完成率的提高相关（AHR，1.48；95% CI，1.18-1.86； P < .001）。尽管干预前9至10岁组的疫苗接种完成率较低，但根据Kaplan-Meier曲线，到第3年，该组的HPV疫苗接种完成累积发生率高于11至14岁组（3899例[33.9%] vs 1299例[30.7%]）（ 图 2B ）。

在这项质量改进研究中，电子健康记录（EHR）最佳实践策略（BPA）与 9 至 10 岁青少年 HPV 疫苗接种率的提高相关，且当 BPA 与简短、有针对性的临床医生教育相结合时，接种率更高。尽管在维持期内疫苗接种率有所下降，但仍显著高于基线水平：仅采用 BPA 组的接种率从干预前阶段的 8.2%上升至第二年维持期的 41.9%，而 BPA 联合教育组的接种率则从干预前阶段的 21.4%上升至第二年维持期的 54.3%。此外，我们发现两个年龄组的 HPV 疫苗接种完成率均有所提高。虽然我们的模型显示，11 至 14 岁青少年最初的疫苗接种完成率较高，但随着时间的推移，9 至 10 岁年龄组在研究结束时的累积完成率更高。

我们的研究结果建立在先前一项针对 9 至 10 岁儿童的 HPV 疫苗接种质量改进计划的基础上，并对其进行了扩展。在一项前后测设计中，一个项目采用了一系列干预措施，包括常备医嘱（任何医护人员，例如护士、药剂师或其他医护人员，无需医生医嘱即可启动 HPV 疫苗接种）、使用行为预防辅助系统（BPA）提醒医务助理注意未接种过 HPV 疫苗的患者、对医务人员进行培训以及在联邦认证的医疗中心提供反馈。 ²² 该项目显示，疫苗接种启动率从 0.4%提高到 24%。与之前的研究 ²² （需要常备医嘱和持续的反馈机制）不同，我们的模型仅使用单一的 BPA 和限时培训，这表明我们采用的是一种资源投入更少但效果相当的方法，并为更广泛的实施提供了一种可扩展的策略。

然而，我们关于疫苗接种完成率的研究结果与几项回顾性队列研究有所不同。 ^{10 , 11 , 23} 在干预措施实施后，我们并未发现 9 至 10 岁儿童的疫苗接种完成率高于 11 至 14 岁儿童。然而，随着研究的进行，9 至 10 岁儿童的疫苗接种完成率显著提高，并在第二个维持期与年龄较大的组别趋于一致。这种模式表明，干预措施的全面效果需要时间才能显现，并且需要更长的时间才能达到与年龄较大的青少年相当甚至更高的累积完成率。造成所有研究结果差异的一个主要原因是疫苗接种完成的时间段不同。其他一些研究 ¹¹ , 23 以特定年龄（例如 13 岁或 15 岁）作为疫苗接种完成的年龄标​​准，而我们并未将定义限定于特定年龄，而仅以研究时长为限。其他可能导致结果差异的因素包括年龄组别和疫苗接种完成的剂量（2 剂与 3 剂）。 10 这些不同的研究结果强调了评估早期疫苗接种策略的短期和长期影响的必要性，尤其是在疫苗接种起始年龄可能从 9 岁开始的情况下。

为了探究除干预措施和年龄之外的其他因素是否影响 HPV 疫苗的启动和完成，我们扩展了 Cox 比例风险回归模型，纳入了就诊次数、ADI 评分和保险类型等变量。我们的分析表明，较高的启动率和完成率与更频繁的就诊、公共保险和黑人种族相关。这些发现与之前的研究结果一致。 ^{11,24,25 黑人和西班牙裔人群的公共保险覆盖率往往较高， 26 这可能与他们的健康素养较低有关。 27 因此，一些研究 28-30 表明，医生倾向于对某些种族和少数族裔人群采取更具指导性的方法，这可能导致这些人群的 HPV 疫苗接种率更高。此外，我们的结果显示，虽然接受 BPA 加教育的组的 HPV 疫苗启动率高于仅接受 BPA 的组，但维持阶段的启动率比干预阶段下降了 9%。这一发现表明，为了长期维持 HPV 疫苗接种的益处，可能需要开展复训课程。在实施 BPA 加教育的接种点，干预前的 HPV 疫苗接种率高于仅实施 BPA 的接种点，这可能归因于这些接种点的工作流程、接种点特征、黑人患者数量较多或拥有公共医疗保险的患者数量较多（ 表 1 ）。 尽管干预前阶段的基线疫苗接种率较高，但在控制了我们 AHR 模型中的基线差异后，BPA 加教育点的 HPV 疫苗接种率增幅明显高于 BPA 点。}

本研究存在一些局限性。首先，电子健康记录（EHR）数据集主要代表城市人口，因此我们的研究结果可能无法推广至农村地区的患者。虽然选择研究地点旨在涵盖农村地区的高流量临床实践，但城市地点仍然占主导地位。其次，研究地点并非随机分配，这可能引入基于实践特征或其他未知混杂因素的分配偏倚。第三，由于患者在不同时间点加入和退出研究，研究设计引入了时间相关偏倚，包括右删失问题，这可能会影响我们估计的准确性。我们建议未来的研究延长随访期并采用封闭队列设计，以最大限度地减少参与者在不同时间点加入和退出研究带来的变异性，并能够衡量长期持续的影响。第四，由于干预和维持阶段发生在新冠疫情期间，纳入研究地点的现场就诊次数可能受到影响，但这不应改变 HPV 疫苗的启动和完成比例。

在这项旨在促进早期 HPV 疫苗接种的质量改进计划分析中，我们观察到，在电子健康记录最佳实践分析（EHR BPA）中添加一个简短、可扩展的临床医生教育模块，可以提高 9 至 10 岁青少年早期 HPV 疫苗的接种率，并在疫苗全程完成率方面取得显著但延迟的进步。由于该策略所需资源极少，且易于整合到现有工作流程中，因此具有高度可扩展性，适用于各种不同的环境。结合世界卫生组织关于 9 至 14 岁青少年接种单剂 HPV 疫苗的指导意见， ^{31 项}类似我们研究的干预措施有助于缩小免疫接种差距，并加速实现国家和全球癌症预防目标。