HPV 疫苗接种计划对英国社会经济剥夺宫颈癌和 3 级宫颈上皮内瘤变发病率的影响：基于人群的观察性研究
英国医学杂志 2024;385 doi： https://doi.org/10.1136/bmj-2023-077341 （已发布 15 May 2024）引用为： BMJ 2024;385：e077341
- Milena Falcaro，高级统计学家1，
- 凯特·索尔丹（Kate Soldan），科学家和流行病学家2，
- Busani Ndlela，癌症信息分析师3，
- Peter Sasieni
，癌症流行病学教授1
- 通信地址：P Sasieni p.sasieni@qmul.ac.uk（或 X 上的@petersasieni）
- 录用日期： 2024年3月27日
摘要
目标使用额外的 12 个月随访，重复先前对英国人瘤病毒 （HPV） 疫苗接种计划对宫颈癌和 3 级宫颈上皮内瘤变 （CIN3） 发病率的有效性的分析，并调查不同社会经济剥夺水平的有效性。
设计 观察性研究。
设置 英格兰，英国。
参与者 2006 年 1 月至 2020 年 6 月期间居住在英格兰的 20-64 岁女性，包括 29 968 名被诊断为宫颈癌和 335 228 名被诊断为 CIN3 的女性。在英格兰，HPV疫苗接种于2008年在全国范围内推出，并定期提供给12-13岁的女孩，2008-10年期间针对<19岁的年龄较大的青少年开展了追赶运动。
主要结局指标 浸润性宫颈癌和 CIN3 的发病率。
结果 在英格兰，2006年1月1日至2020年6月30日期间，有29 968名20-64岁的妇女被诊断为宫颈癌，335 228名被诊断为CIN3。在12-13岁常规接种疫苗的妇女出生队列中，在额外12个月的随访中（2019年7月1日至2020年6月30日），宫颈癌和CIN3的调整年龄标准化发病率分别为83.9%（95%置信区间（CI）63.8%至92.8%）和94.3%（92.6%至95.7%），低于从未接种过HPV疫苗的参考队列。截至2020年年中，HPV疫苗接种已预防约687例宫颈癌（95%CI 556至819）和23 192例宫颈癌（22 163至24 220例）CIN3。生活在最贫困地区的妇女的发病率仍然最高，但HPV疫苗接种计划在所有五个贫困水平上都产生了很大影响。在接受补种疫苗接种的妇女中，来自最贫困地区的CIN3率比最贫困地区的妇女下降得更多（在16-18岁和14-16岁时接种疫苗的妇女分别下降了40.6%、29.6%和72.8%和67.7%）。在未接种疫苗的参考组中，宫颈癌发病率从高到低的强烈下降梯度在接种疫苗的人群中不再存在。
结论 在另外12个月的随访期间，以前在英格兰看到的国家HPV疫苗接种计划的高效性继续存在。在所有五个剥夺组中，HPV疫苗接种与宫颈癌和CIN3的发病率显着降低有关，特别是在接受常规疫苗接种的妇女中。
介绍
人乳头瘤病毒 （HPV） 包括一个病毒家族，其中一部分病毒导致几乎所有宫颈癌和一些肛门生殖器癌和口咽癌。1 全世界有100多个国家已将预防性HPV疫苗接种作为常规免疫计划的一部分。2 一个尚未报告的重要结果是，疫苗接种是否减少了或加剧了英国和其他地方宫颈疾病的不平等。
在英格兰，国家HPV疫苗接种计划始于2008年，使用二价Cervarix疫苗来预防HPV 16型和18型感染，据估计，HPV导致英国约80%的宫颈癌。3 12-13岁（8学年级）女童常规接种疫苗，并作为<19岁女童补种运动的一部分。4 2012 年 9 月，该计划改用四价疫苗 （Gardasil），该疫苗还可以预防 6 型和 11 型 HPV（导致生殖器疣），并于 2019 年将该计划扩展到 12-13 岁的男孩。那些符合条件但未接种疫苗的人可以从他们的全科医生那里免费接种疫苗，直到他们 25 岁生日。5
以这种方式引入和实施人瘤病毒免疫接种意味着按出生日期接种疫苗的妇女比例存在明显的不连续性，因此可以对该规划的有效性进行严格评估。6 例如，1990年8月出生的妇女不太可能接种人瘤病毒疫苗，而在1990年9月1日出生的妇女中，近70%的人至少接种了一剂疫苗。
关于国家人瘤病毒疫苗接种规划早期效果的研究结果令人鼓舞。有大量真实世界证据表明疫苗接种对 HPV 流行率的影响7、8、9、10、11，并且越来越多的证据表明，疫苗接种在减少接种疫苗的女性中可有效减少高级别宫颈上皮内瘤变 （CIN）12、13、14、15 和宫颈癌。1416171819 例如，我们发现，在英格兰，接受HPV疫苗接种的人中，3级CIN和宫颈癌的发病率大大降低，并且在接种率最高且疫苗接种年龄较小的队列中，下降幅度最大。14 我们估计，截至2019年年中，免疫计划已预防近450名妇女患上宫颈癌，约17 000名妇女预防了CIN3。
除了预防健康不良外，NHS的一个主要目标是减少健康不平等。20 为此，我们调查了针对HPV的免疫接种效果是否导致了宫颈疾病不平等的减少或扩大。有人担心，如果宫颈癌风险最高的人群接种HPV疫苗的接种率较低，就像在美国看到的那样，21这可能会加剧健康不平等。一项研究发现，在英格兰引入 HPV 免疫最初可能增加了少数族裔群体中 HPV 相关癌症发病率的不平等，因为在疫苗接种覆盖率不同的亚群中，畜群保护的差异效应。22 先前的研究表明，白人对 HPV 的认识和对免疫接种的接受度更高23，而少数民族和更贫困地区的妇女的疫苗接种率较低。24 然而，使用按当地划分的 HPV 疫苗接种覆盖率数据，一项研究发现，提供常规疫苗接种的妇女的剥夺得分变化不大（大多数和最贫困地区的妇女分别为 83% 和 86%），而提供补种疫苗接种的妇女的剥夺与疫苗接种率之间只有很小的负相关（大多数和最贫困地区的 47% 和 53%， 分别）。25 在最贫困地区的年轻妇女中观察到宫颈筛查的接受率低，导致25岁时筛查出宫颈癌和CIN3的筛查率低于贫困地区的妇女，因此，要充分了解HPV疫苗接种对不同社会经济群体的影响是复杂的。2627
我们复制了基于人群的癌症登记数据分析的结果，以评估在额外一年的随访期间，先前看到的高疫苗接种有效性是否持续。合并数据还用于调查疫苗接种计划对社会经济剥夺的影响。
方法
为了表示社会经济剥夺，我们使用了多重剥夺指数，这是一种基于多个剥夺领域的小区域测量，例如收入、就业和健康。该指数是通过使用一个标准的统计地理单位确定的，称为下超级产出区，该单位将英格兰划分为人口规模相似的小区域（平均约1500名居民，或650个家庭）。28 然后，将超级产出较低的地区从最贫困地区到最贫困地区分成五个相等的组别。第一组和第五组分别对应于英格兰20%最贫困和20%最贫困的低超级产出地区。
我们检索了2006年1月1日至2020年6月30日期间所有居住在英格兰的20-64岁女性的记录，这些女性被诊断为浸润性宫颈癌（ICD-10（国际疾病分类，第10次修订版）代码C53）或CIN3（ICD-10代码D06）。这些记录存储在由英国国家医疗服务系统国家疾病登记服务管理的数据库中，29 并且对于每位患者，都包括诊断时从患者家庭邮政编码得出的多重剥夺指数的信息。为了将这些计数转换为比率，我们使用了按单岁、日历年（2006 年 1 月至 2020 年 6 月）和多重剥夺指数（五组）对英格兰女性人口的年中估计值。这些估计数是从英国国家统计局（ONS）网站上公开的多个表格中检索到的。30 补充材料提供了有关国家疾病登记服务局和国家统计局使用的多种剥夺版本索引的更多详细信息，以及关于我们如何得出统计分析所需的人口估计数的信息。
统计分析
我们分别分析了宫颈癌和 CIN3 的发病率，方法是使用我们之前描述的年龄-时期-队列泊松模型的扩展。143132 癌症或CIN3妇女的数据按单月年龄、日历时间（时期）和出生日期（队列）汇总。我们通过将年中 ONS 人口估计值细分为年龄、时期和队列的一个月间隔来得出相应的人口风险时间。为了分析剥夺的有效性，我们进一步拆分了患有癌症或CIN3的女性的数据和按剥夺组（五分之一）划分的人口估计。然后，我们使用总体风险时间作为计算比率的分母（正式地，细分总体估计值经过对数变换并作为偏移量包含在泊松回归模型中）。使用稳健的标准误差计算置信区间。3334
分析代码由伦敦国王学院的统计学家 （MF） 在合成数据（扩展 Simulacrum 数据集）35 上编写和测试，然后由国家疾病登记服务中心的分析师 （BN） 在真实数据集上运行。
我们首先考虑了一个核心模型，其中我们包括了年龄、经期和出生队列的主要影响，以及选定的按队列年龄和按周期的年龄交互作用（见补充表S1）。包括交互项以解释影响宫颈癌发病率的筛查政策和历史事件的变化。具体而言，我们定义了7个出生队列，以捕捉首次邀请筛查的年龄和提供HPV疫苗接种的学年的差异（见表1）。我们添加了季节性和可能影响宫颈癌和 CIN3 登记的事件的术语，例如 covid-19 封锁、“玉古迪效应”36、37 和 2019 年宫颈筛查宣传活动。在我们之前的论文14中，我们使用了几个类似的回归模型来研究结果对调整潜在混杂因素的精确方式的敏感性。因为我们发现队列特定发病率比率的估计值在各种模型中变化不大，所以在这里我们只报告了混杂因素的单一模型调整。
表1出生队列特征
| 出生队列 | 出生日期 | 首次受邀参加筛选的年龄（岁） | 提供疫苗接种 | HPV疫苗接种 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 系列类型 | 年龄（岁） | 学年 | 疫苗覆盖率（%）* | ||||
| 队列 1 | ≤1984年8月 | 20 | 不 | – | – | – | 0 |
| 队列 2 | 1984年9月至1985年10月 | 20 或 25 | 不 | – | – | – | 0 |
| 队列 3 | 1985年11月至1989年4月 | 25 | 不 | – | – | – | 0 |
| 队列 4 | 1989年5月至1990年8月 | 24.5 | 不 | – | – | – | 0 |
| 队列 5 | 1990年9月至1993年8月 | 24.5 | 是的 | 追赶 | 16-18 | 12-13 | 38.9-48.1 |
| 队列 6 | 1993年9月至1995年8月 | 24.5 | 是的 | 追赶 | 14-16 | 10-11 | 70.8-75.7 |
| 队列 7 | 1995年9月至2000年6月 | 24.5 | 是的 | 常规 | 12-13 | 8 | 80.9-88.0 |
HPV=人瘤病毒。
*全国每年接种全剂量疫苗，包括有数据可查时的扫荡疫苗接种。
使用所描述的核心模型，我们调查了之前14 年报告的 HPV 免疫计划的高效性是否在另外 12 个月的随访期间继续存在。为此，我们将每个提供疫苗接种的队列的主要效应分为两个亚组效应，具体取决于数据是否与2006年1月1日至2019年6月30日或2019年7月1日至2020年6月30日期间有关;这种方法对应于按周期添加三个队列交互项。
为了评估社会经济剥夺对宫颈癌和 CIN3 发病率的影响，我们通过队列交互添加剥夺和剥夺的主要效应来扩展核心模型。具体来说，我们允许未接种疫苗的女性（队列1-4）和接种疫苗的女性（队列5-7）之间每个剥夺水平的影响有所不同，但我们假设在这两个组中它是恒定的。我们没有包括剥夺和其他协变量之间的进一步相互作用，因为它们不是本分析的主要兴趣。使用拟合的泊松回归模型，我们通过改变一个或多个预测变量的值并保留其他预测变量的观察值来做出“假设”预测。通过这种方式，可以将发生的事情（事实情景）与在替代（反事实）情景下可能发生的情况进行比较。
我们还进行了敏感性分析，其中允许这些队列相互作用的剥夺的影响在提供疫苗接种的三个不同组中有所不同（即，我们使用了 15 个术语而不是 5 个）。对于宫颈癌，由于队列 7 中的人数较少，我们拟合了一个简化模型，其中这些相互作用的影响被限制为队列 6 和 7 的相同。
所有分析均在 Stata 版本 17 中执行。38
患者和公众参与
患者和公众参与的贡献者没有正式参与这项研究。然而，我们确实与英国癌症研究中心 （CRUK）、Jo’s Cervical Cancer Trust 和 HPV 联盟就这些分析的重要性和结果的传播进行了接触。这包括参加ITN Business为2023年世界癌症日制作的视频，为CRUK成立20周年撰写文章，并与国际媒体就我们对英国HPV疫苗接种计划效果的研究结果进行交流。我们还与个别患者、记者以及与更广泛的研究计划相关的患者和公众参与代表讨论了这项研究和本文的草稿。
结果
表1列出了研究中包括的出生队列的特征。我们定义了不同的队列，以便每个队列在女性接受HPV疫苗接种的年龄（如果有的话）和首次被邀请进行宫颈筛查的年龄方面是同质的。
总体而言，在2006年1月1日至2020年6月30日期间，有2.311亿女性对英格兰20-64岁的女性进行了观察。在此期间，29 968例女性被诊断为浸润性宫颈癌，335 228例被诊断为CIN3（表 2）。2019 年 7 月 1 日至 2020 年 6 月 30 日期间的观测结果以前没有报告过。通过这额外的 12 个月的随访，在常规疫苗接种组（队列 7）中，与我们之前研究中的同一组相比，诊断数量大约是两倍（我们现在以前宫颈癌为 13 v 7，CIN3 为 109 v 49;见补充表 S2）。
表2 研究人群汇总统计
| 浸润性宫颈癌 | CIN3的 | 妇女总人口年数（百万） | |
|---|---|---|---|
| 出生队列 | |||
| 队列 1：从 20 岁开始邀请且未接种疫苗 | 25 062 | 211 501 | 186.3 |
| 队列 2：从 20 岁或 25 岁开始邀请且未接种疫苗 | 1021 | 21 629 | 6.2 |
| 队列 3：从 25 岁开始邀请且未接种疫苗 | 2453 | 59 881 | 16.5 |
| 第 4 组：从 24.5 岁开始邀请且未接种疫苗 | 650 | 18 747 | 5.1 |
| 第 5 组：从 24.5 岁开始受邀，并在 12-13 学年（16-18 岁）提供疫苗 | 669 | 19 920 | 9.1 |
| 第 6 组：从 24.5 岁开始受邀，并在 10-11 学年（14-16 岁）提供疫苗 | 100 | 3441 | 4.0 |
| 第 7 组：24.5 岁之前未被邀请并在 8 学年（12-13 岁）提供疫苗 | 13 | 109 | 3.9 |
| 诊断年龄（岁） | |||
| 20 到 <24.5 | 337 | 9954 | 22.3 |
| 24.5 到 <26 | 1609 | 59 539 | 8.1 |
| 26 到 <30 | 3533 | 92 568 | 21.2 |
| 30 到 <65 | 24 489 | 173 167 | 179.5 |
| 诊断期 | |||
| 2006年1月至2018年12月 | 26 826 | 307 231 | 206.6 |
| 2019年1月至2019年9月 | 1722 | 16 118 | 12.3 |
| 2019年10月至2020年6月 | 1420 | 11 879 | 12.3 |
| 匮乏（五分之一） | |||
| 第一名（最贫困的20%） | 8229 | 83 680 | 46.9 |
| 第二 | 6589 | 73 982 | 48.2 |
| 第三 | 5639 | 66 311 | 46.8 |
| 第4名 | 5091 | 59 514 | 45.4 |
| 第 5 名（最贫困的 20%） | 4420 | 51 741 | 44.0 |
CIN3=3级宫颈上皮内瘤变。
我们之前发表的关于全国HPV疫苗接种效果的研究结果在很大程度上得到了新数据的证实（表 3，另见补充表S3）。分析显示，在1990年9月1日以后出生的妇女中，先前观察到的低发病率和免疫规划的估计高有效性在额外的12个月随访期间（2019年7月至2020年6月诊断）继续存在。特别是，第7组（1995年9月1日以后出生的人群）后期接种疫苗的估计效果表明，宫颈癌的发病率降低了83.9%（95%置信区间（CI）为63.8%-92.8%），CIN3的发病率为94.3%（92.6%-95.7%）（表 3）。早期阶段的相对风险降低估计值与之前报告的估计值不同，因为我们也有影响基线率的未接种疫苗队列的新数据。
| 按出生队列划分的结局 | 相对风险降低 （95% CI） | ||
|---|---|---|---|
| 2019年7月1日前 | 2019年7月1日起 | 合并（所有数据） | |
| 浸润性宫颈癌 | |||
| 第 5 组：从 24.5 岁开始受邀，并在 12-13 学年（16-18 岁）提供疫苗 | 32.5（24.2 至 39.9） | 47.2（34.4至57.6） | 35.5（28.1 至 42.2） |
| 第 6 组：从 24.5 岁开始受邀，并在 10-11 学年（14-16 岁）提供疫苗 | 62.6（51.8 至 71.0） | 80.6（71.7 至 86.6） | 71.3（64.3 至 76.9） |
| 第 7 组：24.5 岁之前未被邀请并在 8 学年（12-13 岁）提供疫苗 | 87.0（72.5 至 93.9） | 83.9（63.8 至 92.8） | 86.0（75.5 至 92.0） |
| CIN3的 | |||
| 第 5 组：从 24.5 岁开始受邀，并在 12-13 学年（16-18 岁）提供疫苗 | 37.9（36.1 至 39.6） | 36.2（33.1 至 39.1） | 37.7（36.0 至 39.3） |
| 第 6 组：从 24.5 岁开始受邀，并在 10-11 学年（14-16 岁）提供疫苗 | 74.7（73.0 至 76.3） | 67.4（65.4至69.4） | 71.50 （70.1 至 72.8） |
| 第 7 组：24.5 岁之前未被邀请并在 8 学年（12-13 岁）提供疫苗 | 97.0（96.0 至 97.7） | 94.3（92.6 至 95.7） | 95.9（95.0 至 96.6） |
2006 年 1 月 1 日至 2019 年 6 月 30 日、2019 年 7 月 1 日至 2020 年 6 月 30 日以及 2006 年 1 月 1 日至 2020 年 6 月 30 日期间的估计值已针对混杂因素进行了调整和报告。
CI=置信区间;CIN3=3级宫颈上皮内瘤变;HPV=人瘤病毒。
补充表S4显示了对疫苗接种对不同社会经济剥夺程度的影响进行建模的完整估计，汇总结果见表4、表5和表6。浸润性宫颈癌的发病率最高的是生活在最贫困地区的妇女（前五分之一），但是，虽然在参考未接种疫苗的组中，从最贫困地区的妇女到最贫困地区的妇女有很强的下降梯度，但在接种疫苗的群体中，第二和五分之一的剥夺率几乎没有差异。在参考队列和疫苗接种队列中，来自最贫困地区的CIN3感染率最高，但在其他五分之四的贫困地区没有观察到明显的趋势（见补充表S5和S6）。
| 预测确诊女性人数*（95% CI） | 预防的癌症数量*：情景A−B（95%CI） | ||
|---|---|---|---|
| 场景 A：反事实 | 方案B：事实 | ||
| 浸润性宫颈癌 | |||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | |||
| 第一名（最贫困） | 463（424 至 501） | 271（238 至 304） | 192 （141 至 242） |
| 第二 | 369（338 至 399） | 170 （144 至 196） | 199 （158 至 239） |
| 第三 | 271 （248 至 294） | 127（105至149） | 144 （112 至 176） |
| 第4名 | 212 （193 至 230） | 120（98 至 142） | 92（63 至 120） |
| 第 5 名（最不贫困） | 155（142至169） | 94（75 至 113） | 61 （38 至 85） |
| 总 | 1469年（1350年至1589年） | 782（727 至 837） | 687（556 至 819） |
| CIN3的 | |||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | |||
| 第一名（最贫困） | 12 023 （11 761 至 12 285） | 6902（6693 至 7111） | 5121（4788 至 5455） |
| 第二 | 11 087 （10 845 至 11 328） | 5314（5138 至 5490） | 5773（5474 至 6071） |
| 第三 | 9341（9135 至 9548） | 4526（4359 至 4693） | 4815（4551 至 5080） |
| 第4名 | 7918（7741 至 8095） | 3745（3601 至 3889） | 4173（3945 至 4401） |
| 第 5 名（最不贫困） | 6292（6150 至 6435） | 2983 （2858 至 3108） | 3309（3120 至 3499） |
| 总 | 46 662 （45 697 至 47 627） | 23 470 （23 097 至 23 843） | 23 192 （22 163 至 24 220） |
在两种情况下报告结果：一种是在数据集中观察到的（情景B：事实），另一种是假设女性没有接种HPV疫苗（情景A：反事实）。
CI=置信区间;HPV=人瘤病毒。
*数字四舍五入到最接近的整数。
| 浸润性宫颈癌的预测数量*（95% CI） | 每100 000名妇女年的预测比率 | 预防的癌症百分比：（A-B）/A | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 场景 A：反事实 | 方案B：事实 | 差异：场景 A-B† | 场景 A：反事实 | 方案B：事实 | 差异：场景 A-B | ||||
| 第 5 组（在 16-18 岁时接种疫苗） | |||||||||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | |||||||||
| 第一名（最贫困） | 331（304 至 358） | 234（205至263） | 97（58 至 137） | 14.8 | 10.4 | 4.3 | 29.4 | ||
| 第 5 名（最不贫困） | 107（98 至 116） | 80（63 至 96） | 27 （9 至 46） | 8.5 | 6.3 | 2.2 | 25.6 | ||
| 队列 6（在 14-16 岁时接种疫苗） | |||||||||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | |||||||||
| 第一名（最贫困） | 105（94 至 115） | 33 （26 至 40） | 71 （59 至 84） | 11.0 | 3.5 | 7.5 | 68.3 | ||
| 第 5 名（最不贫困） | 38 （34 至 42） | 13（9 至 16） | 25 （20 至 30） | 6.5 | 2.2 | 4.3 | 66.8 | ||
| 队列 7（在 12-13 岁时提供疫苗） | |||||||||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | |||||||||
| 第一名（最贫困） | 27 （24 至 31） | 4（2 至 7） | 23 （19 至 27） | 3.0 | 0.5 | 2.6 | 84.6 | ||
| 第 5 名（最不贫困） | 10（9 至 12） | 2（1 至 3） | 9（7 至 10） | 1.8 | 0.3 | 1.5 | 83.5 | ||
在两种情况下报告结果：一种是在数据集中观察到的（情景B：事实），另一种是假设女性没有接种HPV疫苗（情景A：反事实）。
CI=置信区间;HPV=人瘤病毒。
*四舍五入到最接近整数的数字。
†由于四舍五入，差值可能不等于场景 A−B。
| 预测确诊女性人数*（95% CI） | 每100 000名妇女年的预测比率 | 预防百分比：（A−B）/A | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 场景 A：反事实 | 方案B：事实 | 差异：场景 A-B† | 场景 A：反事实 | 方案B：事实 | 差异：方案 A−B | |||||
| 第 5 组（在 16-18 岁时接种疫苗） | ||||||||||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | ||||||||||
| 第一名（最贫困） | 8396（8223 至 8570） | 5909（5725 至 6093） | 2487（2235 至 2739） | 375.3 | 264.1 | 111.2 | 29.6 | |||
| 第 5 名（最不贫困） | 4224（4134 至 4315） | 2508（2401 至 2615） | 1716年（1577年至1856年） | 334.3 | 198.5 | 135.8 | 40.6 | |||
| 队列 6（在 14-16 岁时接种疫苗） | ||||||||||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | ||||||||||
| 第一名（最贫困） | 2981（2901 至 3061） | 963（918年至1008年） | 2019年（1927年至2110年） | 314.6 | 101.6 | 213.0 | 67.7 | |||
| 第 5 名（最不贫困） | 1689年（1642年至1735年） | 460（435 至 485） | 1229年（1176年至1282年） | 288.3 | 78.5 | 209.7 | 72.8 | |||
| 队列 7（在 12-13 岁时提供疫苗） | ||||||||||
| 多重剥夺指数（五分之一）： | ||||||||||
| 第一名（最贫困） | 646 （626 至 665） | 30（24 至 36） | 615 （595 至 636） | 72.0 | 3.4 | 68.6 | 95.3 | |||
| 第 5 名（最不贫困） | 379 （368 至 391） | 15（12 至 18） | 364（352 至 377） | 65.5 | 2.6 | 63.0 | 96.1 | |||
在两种情况下报告结果：一种是在数据集中观察到的（情景B：事实），另一种是假设女性没有接种HPV疫苗（情景A：反事实）。
CI=置信区间;HPV=人瘤病毒。
*四舍五入到最接近整数的数字。
†由于四舍五入，差异可能不等于场景 A-B。
总体而言，我们的模型估计，截至2020年年中，英格兰年轻女性的疫苗接种计划预防了687例宫颈癌（95%CI 556， 819）和23 192例宫颈癌（22 163， 24 220）宫颈癌（表 4）。在最贫困地区的妇女中，预防宫颈癌的人数最多（第一和第二五分之一的妇女分别为192例和199例），而在最贫困的五分之一地区的妇女中预防宫颈癌的人数最少（预防了61种癌症）。在所有贫困群体中，预防CIN3的妇女人数都很高，但生活在较贫困地区的妇女人数最多：第一和第二五分之一分别为5121和5773，而第四和第五五分之一分别为4173和3309。当我们查看相应的队列特定数据（表5和表6）时，我们注意到队列之间的差异，特别是CIN3。在所有三个提供疫苗接种的队列中，最贫困地区妇女预防宫颈癌的人数和发生率都远高于最贫困地区（表 5）。然而，在每组中，预防宫颈癌的妇女比例在五分之一和五分之一的剥夺率之间相似。对于CIN3（表 6），结果更为复杂。在16-18岁接种疫苗的妇女（第5组）中，与最贫困地区（40.6%）相比，最贫困地区（29.6%）预防宫颈癌的比例要低得多。队列 6 和 7 仍然存在不平等，但已大大减少（队列 6 为 67.7% 对 72.8%，队列 7 为 95.3% 对 96.1%）。
讨论
在英格兰，宫颈癌的社会阶层梯度是所有癌症中最陡峭的癌症之一：最贫困的五分之一妇女的风险是贫困程度最低的五分之一妇女的两倍。3940 其中一些是由于暴露于人状瘤病毒和感染持续存在的风险不同造成的，41 但宫颈筛查的差异也是一个重要因素。先前的研究强调，需要制定新的参与策略，以提高生活在社会贫困地区的年轻女性进行宫颈筛查的出勤率。42 令人鼓舞的是，HPV疫苗接种的覆盖率（至少在常规运动中和covid-19大流行之前）一直很高。43 然而，重要的是要调查免疫接种——包括高接种率所达到的间接影响——是否有助于减少健康不平等。
使用更新到 2020 年年中的基于人群的癌症登记，该登记提供了 12-13 岁女性接种 HPV 疫苗的预期癌症数量比我们之前的分析高出一倍的信息，我们能够证明之前看到的高疫苗接种有效性得到了最近数据的证实。新旧数据之间的最大差异出现在队列6（追赶组在14-16岁时提供疫苗）：对于宫颈癌，估计有效性增加，而对于CIN3，估计有效性下降。这些差异背后的原因尚不清楚。新数据中队列 6 和 7 的结果更符合我们的预期，因为 HPV 16 型和 18 型引起的疾病比例在浸润性癌症中高于 CIN3。
我们还调查了HPV免疫计划对社会经济剥夺的影响。总体而言，我们发现该计划与所有五分之一的剥夺中患有宫颈癌和 CIN3 的妇女的预期人数大幅减少有关。对于接种疫苗前的宫颈癌，随着剥夺程度的降低，下降梯度很强。在所有提供疫苗接种的队列中，生活在最贫困地区的妇女的接种率仍然最高，但生活在第二至第五贫困地区的妇女之间几乎没有差异。对于 CIN3，参考未接种疫苗组观察到类似的模式，并且三个队列都提供了疫苗接种，但后者所有五分之一的剥夺率都大大降低。当我们比较最贫困地区的妇女与最贫困地区的妇女避免疾病的百分比时，我们观察到 CIN3 队列之间的差异，在老年追赶队列（16-18 岁时提供疫苗）中，最贫困地区的妇女在 HPV 免疫接种后避免 CIN3 的比例高于最贫困地区的妇女（40.6% v29.6%).在较年轻的追赶队列中观察到相同，尽管程度要小得多（72.8% v 67.7%）。对于浸润性宫颈癌，我们没有发现任何证据表明疫苗接种对生活在最贫困地区的妇女的有益影响（就避免的病例百分比而言）;事实上，特别是对于年龄较大的追赶人群，与最贫困地区妇女相比，最贫困地区妇女的百分比略高。
观察到的宫颈癌和 CIN3 的发病率取决于三个关键因素：暴露于 HPV 感染的强度（包括首次暴露的年龄）、宫颈筛查的接受率和 HPV 疫苗接种覆盖率。因此，很难用手头的数据来分清这三个驱动因素对多重剥夺特定比率指数的影响。队列 5 中 CIN3 的健康不平等可能是由于最贫困地区妇女的疫苗接种覆盖率较低造成的，因为在 16-18 岁时，当她们有资格接种疫苗时，来自最贫困的第五组的更多人可能没有上学，或者由于其他原因，可能错过了 HPV 免疫接种。这些观察结果与先前的理解一致，即补种疫苗接种的接种率较高与贫困程度较低有关，尽管不像某些国家那样强烈。25 然而，令人欣慰的是，队列 6 和 7 在癌症相对减少方面几乎没有不平等（如疫苗接种覆盖率）。
然而，由于英国最近宣布改变常规HPV疫苗接种的一剂时间表，确保这一变化实现高覆盖率（包括目前由于covid-19相关的学校教育和免疫服务中断而覆盖率较低的出生队列）对于维持我们看到的对宫颈疾病和不平等的影响非常重要。未来可以进行进一步的调查，以检查covid-19、性别中立疫苗接种（自2019年以来）、所用疫苗类型的变化或减少剂量计划对癌症发病率的任何影响。
本研究的优势和局限性
我们的分析有几个优势。我们的研究为公共卫生干预（如HPV疫苗接种）对剥夺癌症发病率的影响提供了直接证据。我们使用了来自基于人群的癌症登记处的高质量数据，并能够调查提供疫苗接种的队列中社会经济不平等的程度，以及HPV免疫的有效性是否在额外一年的随访中持续存在。分析代码是使用模拟数据编写和测试的，独立分析师随后在真实数据集上运行代码，保证了可靠和稳健的结果，并保护了患者的机密性。
我们研究的主要局限性是它是观察性的，没有关于疫苗接种状况的个人水平数据。然而，先前发表的研究14 提供了有关潜在混杂因素的详细信息以及在分析中调整这些因素的最佳方法。此外，与基于HPV疫苗接种状况的个体水平数据的分析相比，疫苗摄取与出生日期的不连续性使这项研究更加强大，并且不容易受到未观察到的混杂因素的偏差。
从2012年9月1日起，1999年9月1日以后出生的妇女接种了Gardasil疫苗。由于这些女性在研究随访结束时（2020 年 6 月 30 日）最多年龄为 20 岁零 10 个月，因此尚无法根据现有数据比较提供 Cervarix 和提供 Gardasil 的患者之间的计划有效性。随着对Gardasil接受者进行更长时间的随访，这种额外的比较分析将变得可行。
政策影响
我们发现，在额外的一年（2019 年 7 月至 2020 年 6 月）中，全国 HPV 免疫接种的高效性仍在继续。这是令人鼓舞的，因为它验证了先前发表的结果，并进一步支持考虑对12-13岁疫苗接种覆盖率高的人群进行更有限的宫颈筛查。此外，尽管生活在最贫困地区的妇女患宫颈癌的风险仍然高于贫困地区的妇女，但HPV疫苗接种计划与社会经济贫困地区所有五分之一的疾病发生率大幅降低有关。对于宫颈癌，这导致剥夺五分之二至五分之五的比率上升，因此在参考未接种疫苗的队列中观察到的强烈向下梯度在接种疫苗的队列中不再存在。对于CIN3，在年龄较大的追赶队列中，生活在最贫困地区的妇女似乎比生活在最贫困地区的妇女从疫苗接种中受益更多，但所有社会经济群体的接种率仍然大大降低。对接种疫苗的妇女进行宫颈筛查策略时，应仔细考虑对补种疫苗妇女的发病率和不平等现象的差异影响。
结论
英格兰的HPV疫苗接种计划不仅与目标队列中宫颈肿瘤发病率的大幅降低有关，而且与所有社会经济群体的宫颈瘤变发病率有关。这表明，精心策划和执行的公共卫生干预措施既可以改善健康，又可以减少健康不平等。
关于这个话题已经知道什么
在英格兰，截至 2019 年 6 月，人瘤病毒 （HPV） 免疫接种与宫颈癌和 3 级宫颈上皮内瘤变 （CIN3） 的发病率大幅降低有关，尤其是在 12-13 岁接受常规疫苗接种的女性中
宫颈癌发病率的社会阶层梯度是所有癌症中最陡峭的癌症之一
有人担心，HPV疫苗接种对宫颈癌风险最高的人的益处最小
本研究补充的内容
在2019年7月至2020年6月的额外一年随访期间，先前看到的HPV疫苗接种的高效性仍在继续
英国人瘤病毒疫苗接种计划与宫颈癌和CIN3的发病率大大降低有关，尽管在最贫困地区的妇女中，宫颈癌和CIN3的发病率仍然最高
对于宫颈癌，在未接种疫苗的参考队列中观察到的从高到低剥夺的强烈下降梯度在接种疫苗的人群中不再存在
道德声明
道德认可
不需要，因为该研究使用了来自国家疾病登记局的汇总数据以及来自国家统计局网站的公开信息。
数据可用性声明
本文分析的癌症登记数据由国家疾病登记服务局（NDRS）安全保存。可以通过英国国家医疗服务体系（NHS）的DARS服务（https://digital.nhs.uk/services/data-access-request-service-dars）提出访问数据的请求。模拟 （https://simulacrum.healthdatainsight.org.uk/） 是由 Health Data Insight 开发的合成数据集，源自 NHS England 的 NDRS 提供的匿名癌症数据。年中人口估计数可从国家统计局网站（https://www.ons.gov.uk/）免费下载。
确认
我们感谢 Alejandra Castañon （LCP Health Analytics）、Marta Checchi （英国卫生安全局） 和 Lucy Elliss-Brookes （英国 NHS 对研究方案的有益评论），以及 Kwok Wong （英国 NHS） 为数据提取代码的质量保证做出贡献。
脚注
贡献者：PS有最初的想法。他是担保人。MF 和 PS 对研究进行了概念化并准备了研究方案，随后由其他合著者审查。MF 编写并测试了用于数据分析的 Stata 代码（由 PS 检查）并起草了手稿。BN 提取了数据集并在其上运行了 Stata 代码。所有作者都严格审查并批准了最终提交的版本。通讯作者证明所有列出的作者都符合作者标准，并且没有遗漏其他符合标准的作者。
资金：这项工作得到了英国癌症研究中心的支持（批准号C8162 / A27047）。资助者在研究设计或收集、分析、数据解释、撰写报告或决定提交文章发表方面没有任何作用。
利益争夺：所有作者均已 www.icmje.org/disclosure-of-interest/ 填写ICMJE统一披露表，并声明英国癌症研究中心对所提交工作的支持;在过去三年中，与任何可能对提交的作品感兴趣的组织没有财务关系;没有其他关系或活动似乎影响了提交的作品。
透明度：主要作者（稿件的担保人）确认稿件是对所报告研究的诚实、准确和透明的描述;没有遗漏研究的重要方面;并且已经解释了与计划研究（如果相关，已注册）的任何差异。
向参与者以及相关的患者和公共社区传播：这项研究的结果将通过媒体、博客和科学会议传播，并将为减少健康不平等的干预措施的设计和实施提供信息。我们还将与其他人合作，为公众提供信息，以支持人瘤病毒免疫和宫颈筛查计划，并在有机会时为类似研究的国际荟萃分析提供摘要数据。
出处和同行评审：未委托;外部同行评审。
这是一篇根据知识共享署名 （CC BY 4.0） 许可条款分发的开放获取文章，该许可允许他人分发、重新混合、改编和构建本作品用于商业用途，前提是正确引用原始作品。请参见：http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。