登革热疫苗 DENGVAXIA FDA

登革热疫苗 DENGVAXIA FDA

DENGVAXIA (Dengue Tetravalent Vaccine, Live)

Suspension for Subcutaneous Injection

Initial U.S. Approval: 2019

处方信息的重点

这些亮点并不包括需要使用的所有信息

DENGVAXIA安全性和有效性。请查看DENGVAXIA完整的处方信息。

DENGVAXIA（登革热四价疫苗，活疫苗）

皮下注射用混悬液

Initial U.S. Approval: 2019

————-最近的主要的变化————-

适应症和用法（1）XX/2023

警告和注意事项（5.1）XX/2023

————-适应症和使用————-

DENGVAXIA是一种用于预防由登革热病毒血清型1、2、3和4引起的登革热疾病的疫苗。DENGVAXIA被批准用于6至16岁经实验室确认既往感染过登革热并居住在流行区的个人。

使用的局限性:

• DENGVAXIA未被批准用于6岁以下的儿童。这些人，无论以前是否感染过登革热病毒，在接种DENGVAXIA疫苗和随后感染任何登革热病毒血清型后，患严重和住院登革热疾病的风险都增加。(5.1)
• DENGVAXIA未被批准用于既往未感染任何登革热病毒血清型或该信息未知的个体。那些以前没有感染的人在接种疫苗后感染登革热病毒时患严重登革热的风险增加。（5.2）既往登革热感染可通过既往实验室确认的登革热感染病历或通过疫苗接种前的血清学检测进行评估。(1)
• 对于居住在登革热非流行区并前往登革热流行区的个人而言，登革热的安全性和有效性尚未确定。(1)

————-剂量和管理————-

三剂（每剂0.5毫升），间隔6个月（第0、6和12个月）。(2.1)

————-剂量形式和强项————-

注射用混悬剂（0.5 mL）以冻干粉的形式提供，可用所提供的稀释剂复溶。(3)

————-禁忌症————-

• 对先前剂量的DENGVAXIA或DENGVAXIA的任何成分有严重过敏反应史。(4.1)
• 免疫缺陷个体。(4.2)

————-警告信息和预防措施————-

• 在年龄小于6岁的人群中，无论既往是否感染过登革热病毒，接种登革病毒疫苗后以及随后感染任何登革热病毒血清型后，发生严重和住院登革热疾病的风险都会增加。(5.1)
• 在既往未感染过登革热病毒的人群中，接种登革热疫苗并随后感染任何登革热病毒血清型后，发生严重登革热疾病的风险会增加。(5.2)
• 目前还没有美国食品和药物管理局批准的测试来确定既往的消化道感染。(5.2)

————- 不良反应————-

在9至16岁的人群中，无论接种前的登革热血清状态如何，最常报告的不良反应是头痛（40%）、注射部位疼痛（32%）、不适（25%）、乏力（25%）和肌痛（29%）。

无论6至8岁儿童接种前的登革热血清状态如何，最常报告的不良反应为头痛（27%）、注射部位疼痛（28%）、不适（19%）、乏力（13%）和肌痛（15%）。(6.1)

要报告疑似不良反应，请联系药物警戒局部门，赛诺菲巴斯德公司，发现大道，斯威夫特沃特,巴拿马18370在1-800-822-2463 (1-800-疫苗)或者VAERS在1-800-822-7967或者超文本传送协议（Hyper Text Transport Protocol的缩写）://瓦尔斯.卫生和福利部.政府.

————-药相互作用————-

接种DENGVAXIA疫苗后1个月内可能出现假阴性结核菌素纯化蛋白衍生物（PPD）检测结果。(7.3)

看见17获取患者咨询信息

改正，改变，修正(想法):xx/2023

完整的处方信息

1适应症和使用

DENGVAXIA（登革热四价活疫苗）是一种用于预防由登革热病毒血清型1、2、3和4引起的登革热疾病的疫苗。DENGVAXIA被批准用于6至16岁经实验室确认既往感染过登革热并居住在流行区的个人。

使用限制

DENGVAXIA未被批准用于6岁以下儿童。这些人，无论以前是否感染过登革热病毒，在接种DENGVAXIA疫苗和随后感染任何登革热病毒血清型后，患严重和住院登革热疾病的风险都增加。[参见警告和预防措施(5.1).]

DENGVAXIA未被批准用于以前未感染任何登革热病毒血清型或该信息未知的个体。那些以前没有感染的人在接种疫苗后感染登革热病毒时患严重登革热的风险增加。[参见警告和预防措施(5.1).] 先前的登革热感染可以通过先前实验室确认的登革热感染的医疗记录或通过疫苗接种前的血清学测试进行评估。

DENGVAXIA的安全性和有效性尚未在生活在登革热非流行区并前往登革热流行区的个人中得到证实。

2剂量和用法

仅用于皮下注射。

2.1剂量

三剂（每剂0.5毫升），间隔6个月（第0、6和12个月）。

2.2准备

该包装包含一瓶冻干疫苗抗原和一瓶生理盐水稀释液（0.4% NaCl）。

取下“弹开”瓶盖后，用合适的杀菌剂清洗冻干疫苗抗原和稀释液瓶塞。不要取下瓶塞或固定瓶塞的金属密封。

要重建DENGVAXIA，请使用无菌针头和注射器从稀释液瓶中抽取0.6 mL并将其注入冻干疫苗抗原瓶中。轻轻旋转小瓶。

除非针头已经损坏或被污染，否则在从小瓶中取出疫苗并将其注射到接受者体内的过程中没有必要更换针头。

图1 将注射器针头穿过稀释剂瓶的塞子，抽取0.6毫升液体。	图2 将注射器针头穿过冻干疫苗抗原小瓶的塞子，并将液体注入小瓶。	图3 轻轻旋转小瓶。在旋转药瓶时，不移除注射器针头。	图4 复溶后，抽取0.5毫升。 复溶后应立即使用DENGVAXIA。

复溶后，悬浮液是无色的，并且可能产生痕量的白色至半透明的内源性蛋白质颗粒。[参见描述(11).]

只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果溶液浑浊或含有除微量白色至半透明颗粒以外的颗粒，则丢弃小瓶。

如果未在30分钟内使用，请丢弃复溶疫苗。[看见怎么提供/储存；储备和处理（16.2）。]

DENGVAXIA不应与其他注射用产品在同一注射器中混合。

2.3接种

复溶后，抽取0.5毫升DENGVAXIA，立即皮下注射或冷藏在2℃至8℃(36℉至46℉)下，并在30分钟内使用。不要通过肌肉注射给药。

3剂型和强度

DENGVAXIA是一种注射用混悬剂(以冻干粉的形式提供，用所提供的稀释剂0.4% NaCl复溶)。复溶后的单剂量为0.5毫升。

4禁忌症

4.1超敏反应

请勿将本品用于对之前剂量的本品或本品的任何成分有严重过敏反应史的患者。[看见描述(11).]

4.2免疫受损的个体

请勿将DENGVAXIA用于因疾病或治疗而患有严重免疫缺陷或免疫抑制的患者。

5警告和预防措施

5.1无论既往是否感染登革热病毒，6岁以下人群在接种DENGVAXIA后发生严重登革热的风险增加

DENGVAXIA未被批准用于6岁以下的儿童。在6岁以下的人群中，无论以前是否感染过登革病毒，接种登革病毒疫苗后以及随后感染任何登革病毒血清型，都可能发生严重和住院的登革疾病的风险增加。[看见在特定人群中使用(8.4)]

5.2任何年龄未感染登革热病毒的人在接种DENGVAXIA后患严重登革热的风险增加

在未接种疫苗的个体中，第一次登革热感染很少导致严重的登革热，而具有不同血清型的第二次登革热感染与严重登革热的风险增加相关。当接种的个体随后被任何登革热病毒血清型感染时，对先前未被登革热病毒感染的个体施用DENGVAXIA与严重登革热疾病的风险增加相关。因此，医疗保健专业人员必须评估个体先前的登革热感染，以避免对先前未感染登革热病毒的个体进行疫苗接种。

先前的登革热病毒感染可通过先前实验室确认的登革热感染的病历或通过接种疫苗前的血清检测来评估。

没有FDA批准的测试可用于确定以前的登革热感染。可用的非FDA批准的测试可能会产生假阳性结果(例如，由于与其他黄病毒的交叉反应)。

5.3急性过敏反应的处理

登革热可能会引起过敏反应，包括过敏反应。在接种DENGVAXIA后，必须提供适当的治疗和监督。

5.4疫苗有效性的局限性

接种DENGVAXIA疫苗可能无法保护所有人。建议接种疫苗后继续采取个人防护措施，防止蚊虫叮咬。

5.5昏厥

晕厥(昏厥)可发生在接种疫苗后，甚至之前，作为对针头注射的心理反应。应当有适当的程序来防止坠落伤害和管理晕厥反应。

6 不良反应

6.1临床试验经验

因为临床试验是在变化很大的条件下进行的，所以在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反映实际观察到的不良反应率。

在12项随机、安慰剂对照、多中心临床试验中评估了DENGVAXIA在6至16岁受试者中的安全性，主要在登革热流行地区(包括亚太和拉丁美洲国家)进行了至少28天的随访。在这些研究中，共有22，924名6至16岁的受试者接受了至少一剂DENGVAXIA，10，668名受试者接受了安慰剂(0.9%氯化钠)。总体而言，接受DENGVAXIA或安慰剂的试验参与者中有51.6%是女性。据报道，亚裔占27%，美洲印第安人或阿拉斯加土著占11.9%，高加索人占5.8%，黑人占2.3%，其他占53%。在最大的研究中(研究1，NCT01374516N = 20，869)，大多数受试者(99.9%)报告为西班牙裔。所有研究都招募了受试者，不管他们是否有登革热感染的证据。

请求的不良反应

在四个拉丁美洲国家和波多黎各进行的两项多中心、观察者盲、随机(2:1)、安慰剂对照试验(研究1，NCT013745169至16岁的受试者)和五个亚太国家(研究2，NCT013732816至14岁的受试者)，研究1中的2，000名受试者和研究2中的1，310名受试者(分别来自总共20，869名受试者和10，278名受试者)在招募的前2个月被纳入致遗传亚组。在每次接种后的14天内，每天记录请求的不良反应。

表1和表2显示了在接受DENGVAXIA或安慰剂后7天内报告的请求注射部位反应和14天内报告的全身不良反应的频率和严重程度。

表1:研究1中9-16岁儿童和青少年接受每剂DENGVAXIA或安慰剂后7天内引起注射部位反应和14天内发生全身不良反应的受试者百分比

N:具有指定终点可用数据的受试者数量范围

研究1，NCT01374516

安慰剂:0.9%氯化钠

*对于9至11岁的受试者——3级:无行为能力，无法进行日常活动。对于12至16岁的受试者，3级:显著；阻止日常活动。

†对于9至11岁的受试者-3级:≥50毫米。对于12至16岁的受试者-3级:> 100毫米。

‡对于所有受试者-3级:显著；阻止日常活动。

§对于所有受试者——任何发烧:≥38.0 ℃。3级:≥39.0 ℃

表2:研究2中6至8岁和9至14岁儿童和青少年接受每剂DENGVAXIA或后7天内发生注射部位反应和14天内发生全身不良反应的受试者百分比

N:具有指定终点可用数据的受试者数量范围

研究2，NCT01373281

安慰剂:0.9%氯化钠

*对于6至11岁的受试者——3级:无行为能力，无法进行日常活动。对于12至14岁的受试者，3级:显著；阻止日常活动。

†对于6至11岁的受试者-3级:≥50毫米。对于12至14岁的受试者-3级:> 100毫米。

‡对于所有受试者-3级:显著；阻止日常活动。

§对于所有受试者——任何发烧:≥38.0 ℃。3级:≥39.0 ℃。

主动提供的非严重副作用反应

在研究1中，DENGVAXIA组中1.2%的受试者(16/1，333)和安慰剂组中0.8%的受试者(5/664)在服用任何剂量后的28天内报告了至少1起未经请求的非严重不良反应。

在这项研究中，DENGVAXIA组中有0.7%的受试者和安慰剂组中有0.5%的受试者报告了至少一次未经请求的非严重注射部位不良反应。主动出现的非严重不良反应是疫苗组的注射部位疼痛（任何剂量后7天）、血肿、瘙痒和麻醉，以及安慰剂组的疼痛和硬结。

在这项研究中，DENGVAXIA组中有0.5%的受试者和安慰剂组中有0.3%的受试者报告了至少一次未经请求的非严重全身不良反应。疫苗组主动出现的非严重全身不良反应为不适、腹痛、呕吐、呼吸困难、全身红斑、眩晕、哮喘危象和荨麻疹，安慰剂组出现瘙痒和淋巴结炎。

大多数主动提供的非严重不良反应在任何注射后3天内开始，并在3天或更短时间内解决。

DENGVAXIA组共有2名受试者（1名受试者在第一次给药当天出现哮喘危象和荨麻疹，1名受试者在第一次给药后20天出现不适）（0.2%），安慰剂组无一人报告未经请求的非严重3级（显著；阻止日常活动）不良反应。

在研究2中，DENGVAXIA组中0.8%的受试者和安慰剂组中0.2%的受试者报告了至少一次未经请求的非严重注射部位不良反应。DENGVAXIA后主动出现的非严重不良反应包括注射部位疼痛（任何剂量后7天）、变色、瘙痒和血肿。

在这项研究中，DENGVAXIA组中有0.9%的受试者和安慰剂组中有0.7%的受试者报告了至少一次未经请求的非严重全身不良反应。灯下黑后主动出现的非严重全身不良反应为不适、荨麻疹和头晕。

大多数主动提供的非严重不良反应在任何注射后3天内开始，并在3天或更短时间内解决。

DENGVAXIA组或安慰剂组中没有受试者报告未经请求的非严重3级（显著；阻止日常活动）不良反应。

接种DENGVAXIA疫苗后的严重登革热和随后的登革热感染

在拉丁美洲和波多黎各（研究1，NCT01374516）以及亚太地区（研究2，NCT01373281）进行的三项多中心、观察者盲法、随机（2:1）安慰剂对照试验中，从第0天（首次研究疫苗接种当天）到第72个月（首次研究疫苗接种后）监测受试者是否患有严重登革热。研究3，NCT00842530）。研究3中招募的3，203名受试者（80.1%）再次同意参加一项延长研究，以评估DENGVAXIA 72个月的安全性（研究4，NCT01983553）。共有21，295名6至16岁的儿童和青少年参加了这些试验，他们至少接受了一剂DENGVAXIA。表3按登革热基线血清状态列出了6至16岁儿童和青少年接种DENGVAXIA或安慰剂后第13个月至第72个月严重登革热的发病率和风险比。在既往未感染过登革热病毒的人群中，接种登革病毒疫苗并随后感染任何登革热病毒血清型后，观察到严重登革热的发病率增加。[参见警告信息和预防措施(5.1).]

表3:在研究1、2、3和4中，6至16岁儿童从第13个月至第-72个月的严重登革热事件数和发病率*

n:患有严重登革热病例的受试者人数

CI:置信区间

研究1，NCT01374516研究2，NCT01373281研究3，NCT00842530研究4，NCT01983553

*根据IDMC（独立数据监测委员会）的定义:经证实的登革热（2天发烧+）病毒学确认)加上以下一项:(a)血小板计数≤100，000/μL和出血加上血浆渗漏(胸部x射线[CXR]显示的积液或临床上明显的腹水，包括成像操作或血细胞比容≥基线恢复水平或年龄标准以上20%，如果只有一个读数)；(b)休克；出血(需要输血)；脑病；肝脏损伤；肾功能受损；心肌炎、心包炎或临床心力衰竭。

†基于首次接种后第13个月测得的登革热抗NS1 IgG ELISA(登革热血清阳性= ≥9EU/mL)。‡从第一次疫苗接种后13个月起5年内的累积发病率。

非致命性严重不良事件

在对6至16岁受试者进行的12项研究中(NCT 01374516、NCT01373281、NCT00842530、NCT00993447、NCT00875524、NCT00788151、NCT00880893、NCT01187433、NCT01254422、NCT02628444、NCT02993757,受试者在最后一剂DENGVAXIA后至少6个月进行严重不良事件（SAEs）监测

在这12项研究中，所有研究均在28天内监测SAE，在服用任何剂量后28天内报告至少1例非致命性SAE的受试者比例在DENGVAXIA组为0.7% (168/22，924)，在安慰剂组为0.9% (98/10，668)。以下事件被认为与DENGVAXIA症有关:哮喘发作(第1次给药当天)、荨麻疹(第2次给药当天)、惊厥(第1次给药当天)和急性播散性脑脊髓炎(第1次给药后7天)。

在最后一次给药后监测6个月的12项研究中，在任何给药后28天和最多6个月报告至少1例非致命性SAE的受试者比例在两组中相似:DENGVAXIA组为3.2%(728/22，924)，安慰剂组为3.8%(404/10，668)。这些SAE均被认为与疫苗接种无关。

死亡

从第一次给药到第72个月，在对6至16岁受试者进行的至少6个月随访的12项研究中，有9项研究报告了接受DENGVAXIA的受试者53例死亡(0.2%)和接受安慰剂的受试者34例死亡(0.3 %)。没有一例死亡被认为与疫苗接种有关。受试者的死亡原因与儿童和青少年人群中普遍报道的死亡原因一致。

6.2上市后经验

除了在DENGVAXIA临床试验中报告的事件外，在批准后使用期间还自发报告了以下不良事件。因为这些事件是由规模不确定的人群自愿报告的，所以并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与疫苗的因果关系。

以下不良事件是根据以下一个或多个因素纳入的:严重性、报告频率或与DENGVAXIA有因果关系的证据强度。

免疫的系统混乱

过敏，包括过敏反应。

感染

严重的登革热感染，包括住院和死亡，患者在接种疫苗前的登革热感染状态未知，接种疫苗后感染登革热。

7药物相互作用

7.1免疫抑制治疗

免疫抑制疗法，包括放射治疗、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒性药物和皮质类固醇(使用超过生理剂量)，可能会降低对登革病毒的免疫反应。

7.2药物/实验室试验之间的相互作用

DENGVAXIA可能导致结核菌素纯化蛋白衍生物(PPD)试验灵敏度暂时降低，导致假阴性结果。结核菌素试验应在施用登革伐夏之前或登革伐夏疫苗接种后至少1个月进行。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

怀孕暴露登记处

有一个妊娠暴露登记处，监测妊娠期间暴露于DENGVAXIA的妇女的妊娠结局。鼓励在怀孕期间接受DENGVAXIA治疗的女性直接联系赛诺菲巴斯德公司（电话:1-800-822-2463（1-800-VACCINE））或让其医疗保健专业人员联系赛诺菲巴斯德公司，以注册或获取有关注册的信息。

风险总结

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

没有对孕妇进行过DENGVAXIA症的具体研究。在临床研究期间，报告了数量有限的妊娠期无意接触病例。在这些暴露妊娠中观察到孤立的不良妊娠结果（例如死产、宫内死亡、自然流产、卵子受损），与对照组相比，接种疫苗的个体的发生频率和性质相似，并且所有病例都存在风险因素。现有的孕妇数据不足以确定DENGVAXIA对妊娠、胚胎-胎儿发育、分娩和产后发育的影响。

在两项发育毒性研究中，在怀孕的兔子和老鼠中评估了DENGVAXIA对胚胎-胎儿和出生后发育的影响。在交配前和怀孕期间通过静脉注射给予雌兔5 log₁₀ 50%细胞培养感染剂量（CCID₅₀）的DENGVAXIA（全人类剂量范围为4.5 log10至6.0 log₁₀ CCID₅₀）进行发育毒性研究。研究显示，没有证据表明DENGVAXIA症会对胎儿造成伤害。在另一项研究中，雌性小鼠在妊娠期通过静脉注射单剂量5 log₁₀ CCID₅₀、6.5 log₁₀ CCID₅₀（约为人类最高剂量的3倍）或8 log₁₀ CCID₅₀（约为人类最高剂量的100倍）的DENGVAXIA。在母体毒性剂量下观察到胎儿毒性。[参见动物数据(8.1).]

临床考虑

疾病–联合的母亲的和/或者胚胎/胎儿的危险

孕妇患登革热感染相关并发症的风险增加,与未怀孕女性相比。患有登革热的孕妇发生不良妊娠结局的风险可能会增加，包括早产和分娩。据报道，登革热病毒在分娩时从患有病毒血症的母亲垂直传播给其婴儿。

胎儿的/新生的不良反应

疫苗病毒血症可在接种疫苗后7至14天发生，持续时间<7天[参见药物动力学(12.3).]。尚不清楚疫苗病毒从母亲传染给婴儿的可能性。

动物数据

在两项发育毒性研究中，在怀孕的兔子和老鼠中评估了DENGVAXIA对胚胎-胎儿和出生后发育的影响。

在交配前30天和10天以及妊娠期间的第6天、第12天和第27天，通过静脉注射给兔子施用人类全剂量的DENGVAXIA【0.5mL（5 log₁₀ CCID₅₀/动物/场合】。本研究中未报告与疫苗相关的胎儿畸形或变异以及对女性生育能力或断奶前发育的不良影响。在妊娠的第6、9或12天，通过静脉注射给予妊娠小鼠单剂量5 log10 CCID50（全人类剂量范围为4.5 log10至6.0 log₁₀ CCID₅₀）、6.5 log₁₀ CCID₅₀（约为最高人类剂量的3倍）或8 log₁₀ CCID₅₀（约为最高人类剂量的100倍）的DENGVAXIA。在DENGVAXIA的剂量为6.5 log₁₀ CCID₅₀或8 log₁₀ CCID₅₀时，观察到母体毒性，这与植入后损失增加有关，在剂量为8 log₁₀ CCID₅₀时，胎儿体重减轻。这一观察结果对人类的意义尚不清楚，尤其是考虑到不同的给药途径（人体给药途径为皮下注射）和超过预期人体剂量的剂量水平。本研究中未发现与疫苗相关的胎儿畸形或其他致畸证据。

8.2哺乳

风险总结

尚无人类数据可用于评估DENGVAXIA对产奶量的影响、其在母乳中的存在或其对母乳喂养儿童的影响。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对腹泻的临床需求以及腹泻或潜在的母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗，潜在的条件是对疫苗预防的疾病的易感性。在一项哺乳研究中，雌性小鼠在哺乳期的第14天服用单剂量DENGVAXIA，但未显示母乳中存在DENGVAXIA。

临床考虑

疾病–联合的母亲的和/或者胚胎/胎儿的危险

据报告，登革热病毒存在垂直传播，包括可能通过母乳传播。

胎儿的/新生的 不良反应

疫苗病毒血症可在接种疫苗后7至14天发生，持续时间<7天。[参见药物动力学(12.3).]疫苗病毒通过母乳传播给婴儿的可能性尚不清楚。

动物数据

在一项发育毒性研究中，在哺乳的第14天通过静脉注射给雌性小鼠单次注射5 log₁₀ CCID₅₀（全人类剂量范围为4.5 log₁₀至6.0 log₁₀ CCID₅₀）、6.5 log₁₀ CCID₅₀或8 log₁₀ CCID₅₀的DENGVAXIA，在疫苗给药后24小时测量时未显示小鼠母乳中存在DENGVAXIA。

8.4儿科的使用

DENGVAXIA未被批准用于6岁以下儿童。来自临床研究的证据强烈表明，DENGVAXIA在6岁以下的个体中不安全，因为无论登革热血清状态如何，严重和住院登革热的风险都增加【看见警告和预防措施(5.1)].

8.5老人的使用

65岁及以上成人接种DENGVAXIA的安全性和有效性尚未确定。

11描述

DENGVAXIA（登革热四价疫苗，活疫苗）是一种用于皮下注射的无菌混悬液。DENGVAXIA以冻干疫苗抗原小瓶的形式提供，在使用时必须用随附小瓶中的0.6 mL稀释剂（0.4%氯化钠）进行复溶。复溶后，DENGVAXIA为透明、无色的悬浮液（可能存在痕量的白色至半透明蛋白质颗粒）。[看见剂量和管理(2.3).]

复溶后，每0.5 mL剂量的DENGVAXIA含有4.5-6.0 log₁₀ CCID₅₀的每种嵌合黄热病登革热（CYD）病毒血清型1、2、3和4。每0.5毫升剂量配制成含有2毫克氯化钠和以下成分作为稳定剂:0.56毫克必需氨基酸（包括L-苯丙氨酸）、0.2毫克非必需氨基酸、2.5毫克L-精氨酸盐酸盐、18.75毫克蔗糖、13.75毫克D-海藻糖二水合物、9.38毫克D-山梨醇、0.18毫克氨丁三醇和0.63毫克尿素。

DENGVAXIA的四种CYD病毒（CYD- 1、CYD-2、CYD-3和CYD-4）中的每一种都是使用重组DNA技术通过分别用编码登革热病毒血清型1、2、3和4的同源序列替换黄热病（YF）17d 204疫苗病毒基因组中编码前膜（prM）和包膜（E）蛋白的序列而构建的。在无血清条件下，在Vero细胞（非洲绿猴肾）中分别培养每种CYD病毒，从Vero细胞的上清液中收获并通过膜色谱和超滤进行纯化。然后将每种CYD病毒的纯化和浓缩收获物在稳定剂溶液中稀释，以产生四种单价药物。最终的原料药是在稳定剂溶液中稀释的四种单价药物的混合物。最终的散装产品通过0.22 m过滤灭菌，装入小瓶并冷冻干燥。

DENGVAXIA不含防腐剂。

DENGVAXIA冻干疫苗抗原和稀释液瓶的瓶塞不是由天然橡胶乳胶制成的。

12临床药理学

12.1作用机理

给药后，DENGVAXIA引发针对四种登革热病毒血清型的登革热特异性免疫反应。确切的保护机制尚未确定。

12.3药物动力学

病毒血症

在预先指定的时间点系统评估疫苗病毒血症发生率的研究中，5.6%的受试者在接种DENGVAXIA疫苗后观察到疫苗病毒血症（通过基因组扩增方法测量），其中90%的发生率记录在第一次注射后。在接种疫苗后7至14天观察到疫苗病毒血症，持续时间<7天。

13非临床毒理学

13.1致癌作用，诱变，生育能力受损

尚未对DENGVAXIA的致癌性或致突变性或对男性生育能力的损害进行评估。母兔在怀孕前和怀孕期间暴露于DENGVAXIA不会损害生育能力。[参见在特定人群中使用(8.1).]

14临床研究

14.1有效性

在两项随机、观察者盲法、安慰剂对照、多中心研究中评估了DENGVAXIA的疗效。研究1（N = 20，869）在四个拉丁美洲国家和波多黎各的9至16岁人群中进行；第二项研究（N=10，275）在五个亚太国家2至14岁的人群中进行。每项研究中的受试者子集（研究1中10%；研究2中的20%）在登记时和以后的时间点评估登革热病毒抗体。这两项研究的受试者都没有既往登革热感染的证据。受试者以2:1的比例随机接受DENGVAXIA或生理盐水安慰剂治疗，并从第0天开始监测经病毒学证实的登革热（VCD）症状。在12个月内，从第三次接种后28天开始评估方案疫苗效力。VCD被定义为经登革热RT-PCR和/或登革热非结构蛋白1（NS1）ELISA抗原检测证实的急性发烧性疾病（至少连续2天温度≥38℃）。对于每项研究，在预先指定的疫苗效力分析（包括所有年龄范围的入组受试者）中，符合证明DENGVAXIA对任何登革热病毒血清型引起的VCD的效力的预先指定标准，且与既往登革热病毒感染无关（疫苗效力的95% CI下限>25%）。这些研究不是为了证明DENGVAXIA对单个登革热血清型的疗效。

鉴于既往未感染过登革热病毒的人在接种登革病毒疫苗后感染登革热病毒的风险增加[参见不良反应(6.1)]表4显示了针对任何登革热病毒血清型导致的VCD的疫苗效力分析，仅限于评估了基线血清且基线时登革热血清反应阳性的受试者。这些分析包括研究1中9至16岁的受试者和研究2中6至14岁的受试者。

表4:在剂量3疫苗后28天的登革热血清阳性患者中，为期12个月-研究1（9至16岁）和研究2（6至14岁）-mFASE*-纳入免疫原性亚群的受试者中，DENGVAXIA对有症状性VCD的疗效观察

* mFASE（修改后的全分析数据集）:按照随机化原则接受3次注射的受试者集，包括存在方案偏差的受试者。

†VE计算为1-DENGVAXIA组和安慰剂组之间登革热密度发病率的比率。

14.2同时接种疫苗的免疫原性

在一项随机、多中心、开放标签研究（NCT02992418）中，菲律宾688名年龄从9岁到60岁的受试者以1:1的比例随机分为两组。在第1组中，参与者在接受第一剂DENGVAXIA的同时接受Adacel。在第二组中，参与者在一个月后接受了第一剂Adacel和第一剂DENGVAXIA。进行了亚组分析，包括在基线时对登革热免疫的9至16岁受试者（第1组N=137，第2组N=133）。通过疫苗中所含百日咳抗原抗体的几何平均浓度和疫苗给药28天后白喉和破伤风类毒素的血清保护率评估，在与第一剂DENGVAXIA同时给药时，没有证据表明对Adacel的免疫反应受到干扰。在三剂疫苗接种计划后，尚无关于同时使用阿达塞尔和DENGVAXIA的信息。

由于研究提前终止，无法评估第三剂DENGVAXIA后的免疫反应。

16如何供应/储存和处理

16.1如何供应

1剂（NDC 49281-605-01）的外包装包含1瓶单剂量冻干疫苗抗原（NDC 49281-606-58）和1瓶单剂量生理盐水稀释剂（NDC 49281-549-58）。

DENGVAXIA的冻干疫苗抗原瓶和生理盐水稀释液瓶的瓶塞不是由天然橡胶乳胶制成的。

16.2存储和处理

将冻干疫苗抗原和生理盐水稀释液储存在2℃至8℃（36℉至46℉）的冰箱中。不要冻结。避光。

请勿在冻干疫苗抗原和生理盐水稀释液的药瓶标签上显示的过期日期后使用。

复溶后，立即接种DENGVAXIA或在2℃至8℃（36℉至46℉）下冷藏储存，并在30分钟内使用。如果未在30分钟内使用，请丢弃重组疫苗。

17病人咨询信息

教育疫苗接种者了解在接种DENGVAXIA后14天内发生的最常见的不良反应（头痛、注射部位疼痛、不适、无力和肌痛）。

如果个人出现登革热的体征和症状，请通知他们寻求医疗护理，并特别注意严重的登革热警告体征（例如高烧、严重腹痛或触痛、持续呕吐、粘膜出血、嗜睡和多动）。

通过拨打1-800-822-2463（1-800-VACCINE），在怀孕登记处登记怀孕期间接受DENGVAXIA的妇女。【参见怀孕(8.1).]

指导疫苗接受者向其医疗保健提供者报告不良反应。

制造商和经销商:

赛诺菲巴斯德公司。

美国宾夕法尼亚州斯威夫特沃特18370

DENGVAXIA是赛诺菲及其附属公司和/或子公司的注册商标。Adacel是赛诺菲及其附属公司和/或子公司的注册商标。

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