第8章:脑膜炎球菌疾病

1 第8章:脑膜炎球菌疾病

疫苗可预防疾病监测手册

作者:露西麦克纳马拉，博士，硕士；艾米·布莱恩，公共卫生硕士

疾病描述

脑膜炎球菌病是一种由该细菌引起的严重且可能危及生命的感染脑膜炎奈瑟菌（N. meningitidis）脑膜炎根据荚膜多糖可分为12个血清群；血清群A、B、C、W、X和Y是全世界脑膜炎球菌病的主要原因。

脑膜炎球菌病的体征和症状包括突发高烧、颈部僵硬、意识模糊、恶心、呕吐、嗜睡和/或瘀点或紫癜性皮疹。如果没有及时和适当的治疗，感染会迅速发展并导致死亡。

背景

流行病学

自20世纪90年代末以来，美国脑膜炎球菌病的发病率一直在稳步下降。在2015-2017年期间，美国脑膜炎球菌病的发病率为每10万人口0.11-0.12例，2017年报告了350例。脑膜炎球菌疾病的发病率因年龄而异，在1岁以下的婴儿中发病率最高，尤其是在出生后的前6个月[1，2]。

血清组B目前占美国病例的约40%，血清组C、W和Y以及由不可分组(无包膜)脑膜炎球菌引起的感染各占总病例的较小比例[1，3]。血清群的相对分布因年龄而异；血清群B导致约60%的儿童和25岁以下年轻成人病例，而血清群C、W、Y导致约65%的≥25岁人群脑膜炎球菌病病例[3]。尽管血清群A是二十世纪上半叶大多数大型脑膜炎球菌疾病爆发的原因，但血清群A疾病现在在美国极为罕见[4-6]。在2013-2018年期间，大学校园内发生了10起血清群B脑膜炎球菌疾病爆发，导致39例病例和2例死亡(范围:每次爆发2-9例[7。此外，据报告，在主要大都市地区的男男性行为者中爆发了血清群C脑膜炎球菌病[8，9]。

脑膜炎球菌疾病的发病率历史上有一个循环模式，发病率高峰每7-10年发生一次。然而，过去20年观察到的脑膜炎球菌病发病率下降并不反映以前观察到的疾病周期性。虽然脑膜炎球菌病一年四季都有发生，但它具有季节性，在冬末和初春时发病率最高[1，10]。

自然史

人类是脑膜炎球菌唯一的天然宿主。脑膜炎球菌是革兰氏阴性需氧双球菌，可附着于鼻咽粘膜细胞表面。在鼻咽中，细菌繁殖，与特定受体结合，并被上皮细胞吸收，上皮细胞将脑膜炎球菌运送穿过粘膜上皮。在少数人身上，细菌穿透粘膜进入血液，导致全身性疾病。

脑膜炎球菌可通过无症状携带者或患有侵袭性疾病的人，通过直接接触大滴呼吸道分泌物或唾液在人与人之间传播。

传播

无症状鼻咽携带脑膜炎球菌是常见的；5%-10%的人群是无症状的鼻咽携带者脑膜炎球菌在任何时候[11]。像侵袭性疾病一样，携带的频率因年龄而异。在美洲和西欧，青少年和年轻成年人的脑膜炎球菌携带率最高 [11]。尽管病原和非病原的无症状携带脑膜炎球菌很常见，很少有携带者发展成侵袭性疾病。对大多数人来说，携带是一个免疫过程，导致全身性的血清群特异性保护性抗体反应 [10]。

危险因素

脑膜炎球菌病的危险因素包括有机体、宿主和环境因素。患有解剖性或功能性无脾症、持续性补体成分缺乏症(如C3、C5–C9、备解素或因子D)、人类免疫缺陷病毒(HIV)的人，以及正在接受补体抑制剂如eculizumab (Soliris，Alexion Pharmaceuticals)或ravulizumab (Ultomiris，Alexion Pharmaceuticals)的人患脑膜炎球菌病的风险增加[3，12]。

拥挤的居住环境会促进脑膜炎球菌的呼吸道飞沫传播。已经证明，住在宿舍的大学新生比不住在宿舍的大学生患脑膜炎球菌病的风险更大。[美国疾病预防控制中心未公布的数据，13]主动或被动吸烟以及最近的上呼吸道感染也会增加患病风险 [14]。从历史上看，黑人和社会经济地位低的人比白人和社会经济地位高的人患脑膜炎球菌病的风险更高；然而，近年来这些差异已经缩小 [1，15]。种族和社会经济地位可能是风险因素差异的标志，如家庭拥挤或接触烟草烟雾。

与其他年龄组相比，脑膜炎球菌病在婴儿、青少年和16-23岁的年轻成人以及65岁以上的成人中更常见。1岁以下的婴儿脑膜炎球菌病发病率最高；大多数婴儿病例发生在出生后的前6个月[1，2]。

那些与患者密切接触的人，如家庭成员，感染带菌和疾病的风险大大增加[16]。在脑膜炎球菌病患者的日托和学前接触者中，继发性疾病的发生率也较高[17]。

临床特征

脑膜炎球菌病的诊断通常具有挑战性，因为其最初的临床表现类似于更常见但不太严重的疾病。然而，脑膜炎球菌疾病可以迅速发展，因此快速、准确的诊断至关重要。

脑膜炎球菌病的常见临床表现包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎。在大约50%的侵袭性病例中观察到脑膜炎，其特征为突然发热、头痛和落枕[1]。这些临床特征可能伴有恶心、呕吐、畏光和精神状态改变。在婴儿中，症状可能出现较慢，体征可能是非特异性的，颈部僵硬可能不存在。大约30%的脑膜炎球菌病病例表现为菌血症，但不伴有脑膜炎[1]。这些病例中的一部分将表现为脑膜炎球菌血症，这是脑膜炎球菌菌血症的最严重表现[15]。脑膜炎球菌血症的症状包括突然发热和特征性的瘀点或紫癜性皮疹，可发展为暴发性紫癜。临床过程可能包括低血压、急性肾上腺出血、多器官衰竭、休克和死亡。患有严重脑膜炎球菌血症的患者通常对治疗反应不佳，并且可在发病数小时内死亡。大约15%的病例发生菌血症性肺炎，最常见于老年人[1]。诊断脑膜炎球菌性肺炎是困难的，因为从痰中分离出病原体并不能区分携带者和由该病原体引起的肺炎患者[18]。

脑膜炎球菌病不太常见的表现包括心肌炎、心内膜炎或心包炎、关节炎或非侵入性感染，如结膜炎或尿道炎。非侵袭性脑膜炎球菌感染无需报告；因此，这些感染的发病率尚不清楚。本章对脑膜炎球菌病的流行病学和风险因素的描述仅指侵袭性脑膜炎球菌病病例。

抗生素的使用大大降低了脑膜炎球菌疾病的死亡率，但即使采用及时和适当的抗菌治疗，病死率仍为10%-15%，在脑膜炎球菌血症患者中可能高达40%[10]。在侵袭性疾病的幸存者中，10%—20%经历了后遗症，包括坏疽导致的肢体缺失、大面积皮肤瘢痕、感觉神经听力丧失、轻度至中度认知缺陷或癫痫发作障碍。

处理

由于存在严重发病和死亡的风险，应及时对怀疑患有脑膜炎球菌病的患者使用有效的抗生素。包括青霉素在内的多种抗菌剂可有效对抗脑膜炎球菌。对疑似脑膜炎球菌疾病的经验性治疗应包括广谱头孢菌素，如头孢噻肟或头孢曲松。一旦确定微生物学诊断，建议使用青霉素G、氨苄青霉素或广谱头孢菌素(头孢噻肟或头孢曲松)进行决定性治疗[19]。头孢曲松1剂后有效清除鼻咽携带；如果使用除头孢曲松或头孢噻肟以外的抗微生物剂治疗脑膜炎球菌疾病，建议在出院前使用利福平(2天内4剂)或单剂环丙沙星或头孢曲松根除鼻咽携带。

化学预防

脑膜炎球菌病患者的密切接触者应接受抗菌化学预防，无论其免疫状况如何，因为他们感染的风险增加[19]。密切接触者包括:1)家庭成员，2)儿童保育中心接触者，以及3)在症状出现前7天内直接接触过受感染患者口腔分泌物(例如，通过接吻、口对口人工呼吸、气管内插管或气管内导管管理)的任何其他人。如果卫生保健人员正在管理呼吸道或接触脑膜炎球菌病患者的呼吸道分泌物，他们应接受化学预防。

不建议与有以下证据的患者密切接触者使用化学预防脑膜炎球菌仅在非无菌部位，如口咽拭子、气管内分泌物或结膜拭子中。此外，没有迹象表明要治疗无症状鼻咽携带者，但没有与脑膜炎球菌病患者密切接触的人。

在疾病发作后的最初几天，密切接触者继发疾病的风险最高，这要求尽快实施化学预防。如果在疾病发作后超过14天给予，化学预防可能作用有限或没有作用[19]。口咽或鼻咽培养对确定是否需要化学预防没有帮助，并可能不必要地延迟有效预防措施的使用。

利福平、头孢曲松和环丙沙星在降低鼻咽携带率方面有90%-95%的有效性脑膜炎球菌并且都是用于化学预防的可接受的抗微生物剂(表1)。虽然阿奇霉素不被推荐用作一线化学预防药物，但在社区中对环丙沙星持续耐药的罕见情况下，阿奇霉素被推荐用于化学预防。单剂量口服阿奇霉素已被证明可有效根除鼻咽携带，并可在检测到环丙沙星耐药性的情况下有限使用[20]。

表1.侵袭性脑膜炎球菌病患者高危接触者的推荐化学预防方案

高危接触者和侵袭性脑膜炎球菌病患者的推荐化学预防方案
药	年龄	剂量	持续时间	功效(%)	警告
利福平	<1 个月	每12小时口服5毫克/千克	2天		与专家讨论小于1个月的婴儿
利福平	≥1个月	每12小时口服10毫克/千克(最大600毫克)	2天	90–95	会干扰口服避孕药和某些癫痫预防和抗凝药物的功效；可能会污染软性隐形眼镜。不建议孕妇使用。
头孢曲松	<15 岁	125毫克，肌肉注射	单次量	90–95	为了减轻注射部位的疼痛，用1%利多卡因稀释。
头孢曲松	≥15岁	250毫克，肌肉注射	单次量	90–95	为了减轻注射部位的疼痛，用1%利多卡因稀释。
环丙沙星a	≥1个月	20毫克/千克(最大500毫克)，口服	单次量	90-95	不建议孕妇使用。
阿奇霉素		10毫克/千克 (最高500毫克)	单次量	90	不推荐常规使用。相当于利福平用于根除脑膜炎球菌在一项研究中

来源: [19]
a仅在氟喹诺酮耐药菌株脑膜炎球菌还没有在社区中被识别出来。

快速病例识别的重要性

脑膜炎球菌病的及时识别和治疗至关重要。疑似脑膜炎球菌病患者应立即接受治疗，无需等待实验室确认。所有疑似、可能和确诊的脑膜炎球菌病病例应立即报告给适当的卫生部门，以确保实施适当的预防和控制措施。

监督的重要性

高质量的流行病学监测数据以及从广泛且有代表性的人群中收集的侵袭性脑膜炎球菌分离株对于美国脑膜炎球菌病的预防和控制策略至关重要。这些数据用于监控疾病趋势、描述疾病的风险因素和疾病的严重后果、提出疫苗政策建议、监控疫苗影响以及指导新疫苗的开发。

疾病减少目标

这健康人2020目标是将脑膜炎球菌病的发病率降至0.3例/100，000人。

病例定义

以下病例定义已获州和地区流行病学家委员会(CSTE)批准，并于2014年发布[21]。

确诊病例:

检测脑膜炎球菌-使用经过验证的聚合酶链反应(PCR)分析，从正常无菌部位(如血液或脑脊液[CSF])获得的标本中的特定核酸；或者

分离出脑膜炎球菌

o来自通常无菌的身体部位(例如，血液或CSF，或不太常见的滑液、胸膜液或心包液)；或者

o因为紫癜性病变。

可能情况:

检测脑膜炎球菌抗原

o通过免疫组织化学(IHC)在福尔马林固定的组织中；或者

o在脑脊液中通过乳胶凝集。

疑似病例:

缺乏阳性血培养的临床暴发性紫癜:或者
从正常无菌身体部位(如血液或脑脊液)分离出的革兰氏阴性双球菌，尚未鉴定。

实验室测试

快速可靠的实验室结果对于及时诊断和实施适当的预防和控制措施至关重要。参考疾病控制中心网页实验室信息和第22章有关标本采集、识别的具体信息脑膜炎球菌，并确定脑膜炎球菌血清群。

标本收集

标本收集和运送是获得疫苗可预防疾病的实验室诊断或确认的重要步骤。微生物制剂的标本采集和处理指南已经发布[22]。通过使用疾病控制中心实验室作为参考和疾病监测的支持，也可以获得信息[23，24]；这包括

一个中央网站用于请求实验室检测，其中包括CDC传染病实验室检测目录，该目录不仅包含该机构的可订购检测列表，还包含有关适当标本类型、采集方法、标本量和联系点的详细信息。

o脑膜炎球菌疾病诊断测试:参考测试订单CDC-10219并使用50.34表格Cdc-pdf[2页，2.80兆字节]向CDC提交标本时需要，或参见附录23，表格# CDC 50.34.

o仅监督测试:关于装运说明和要求，请参考测试订单CDC-10220。

o请注意，脑膜炎球菌分离株/标本被归类为B类传染性物质。

病原体运输的一般要求信息(附录24 Cdc-pdf[4页])—尽管该信息旨在指导向CDC提交标本，但也适用于向其他实验室提交标本

报告和病例通知

辖区内的病例报告

每个州和地区(管辖区)都有管理重大公共健康疾病和状况报告的法规和法律[25]。这些法规和法律列出了需要报告的疾病，并描述了负责报告的个人或机构，如医疗保健提供者、医院、实验室、学校、日托和儿童保育设施以及其他机构。通过CSTE可获得各管辖区可报告条件的详细信息[26]。

这脑膜炎球菌疾病监测工作表包含在附录9中，作为报告病例调查期间的数据收集指南。

向疾病控制中心通报病例

脑膜炎球菌病疑似、可能和确诊病例的通知应使用国家应报告疾病监测系统(NNDSS)中的事件代码10150发送给CDC[27]。病例信息应在首次向管辖区或当地卫生部门报告后14天内，通过国家电子电信监测系统(NETSS)或国家电子疾病监测系统(NEDSS)通过NNDSS报告。患者诊断时通常居住的管辖区应向CDC提交病例通知。这脑膜炎球菌疾病监测工作表包含在附录9中，作为病例调查和向CDC报告病例时的数据收集指南。值得注意的是，对于大学生来说，这通常意味着学生上学的司法管辖区负责报告病例，而不一定是学生的法律管辖区居住[12页] [28]。病例通知不应因信息不完整或缺乏确认而延迟；随着更多信息的出现，数据可以通过电子方式更新。

接种疫苗

有关脑膜炎球菌疫苗接种的具体信息，请参考粉红色的书，它提供了一般建议，包括疫苗使用和调度、提供者的免疫策略、疫苗内容、不良事件和反应、疫苗储存和处理以及禁忌症和注意事项。

加强监测

基于人群和实验室的积极监测

作为主动细菌核心监测(ABCs)系统的一部分，CDC通过新兴感染项目(EIP)协调对侵袭性脑膜炎球菌病的主动、基于人群和实验室的监测。ABCs在10个站点运营，收集所有患者的数据脑膜炎球菌从正常无菌的身体部位分离或通过PCR检测。该监测计划允许收集关于脑膜炎球菌病例的详细信息，包括关于基础医学状况的广泛信息。ABC数据被用来追踪脑膜炎球菌疾病的发展趋势。

此外，疾病预防控制中心通过流行病学和实验室能力(ELC)疫苗可预防疾病(VPD)监测项目实施了脑膜炎球菌疾病的强化监测。通过这一举措，从大多数州和地区(管辖区)卫生部门定期收集监测脑膜炎球菌疾病流行病学和疫苗政策决策的关键变量数据以及脑膜炎球菌分离株。报告脑膜炎球菌强化监测数据每年在网上公布

使用电子方法简化报告

尽管许多监测系统仍然依赖纸和笔来收集数据，但是使用来自诸如电子医疗记录、电子病例报告 [29-35]，临床实验室信息系统(LIMS)可以显著提高报告速度、增强数据质量并减少工作量。

病案调查

应立即调查所有疑似脑膜炎球菌疾病的报告。病例调查的一个关键组成部分是确保所有密切接触者(见定义)尽快接受适当的化学预防，以根除鼻咽部脑膜炎球菌携带并预防继发性疾病(见上文化学预防)。疾病控制中心可在疾病爆发期间协助流行病学和实验室调查。

爆发

美国大约95%的脑膜炎球菌病病例是散发的；另外5%与疾病爆发有关。[36]关于控制脑膜炎球菌疾病暴发的指南可在CDC上找到脑膜炎球菌爆发网页。

参考

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