卡介苗疫苗：世卫组织立场文件——2018年2月

引言

根据其向会员国提供健康政策指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的关于疫苗及其组合疫苗的立场文件，这些疫苗针对具有国际公共卫生影响的疾病。这些文件主要关注疫苗在大规模国家免疫计划中的使用。它们总结了疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织当前对全球疫苗使用的立场作为结论。

世界卫生组织 日内瓦

引言

根据其向会员国提供健康政策指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的关于疫苗及其组合疫苗的立场文件，这些疫苗针对具有国际公共卫生影响的疾病。这些文件主要关注疫苗在大规模国家免疫计划中的使用。它们总结了疾病和疫苗的基本背景信息，并以世卫组织当前对全球疫苗使用的立场作为结论。

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（http://www.who.int/immunization/sage/en）审查并认可。采用GRADE方法系统评估现有证据的质量。SAGE决策过程反映在证据至推荐表格中。有关疫苗立场文件制定过程的描述可在以下网址查阅：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf

立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫计划管理者使用。国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体以及公众也可能对此感兴趣。

本立场文件取代了世卫组织2004年关于卡介苗（BCG）疫苗的立场文件¹以及2007年世卫组织修订的人免疫缺陷病毒（HIV）感染风险婴儿的BCG疫苗接种指南。² 该文件纳入了结核病领域的最新发展，提供了关于感染HIV的儿童免疫接种的修订指南，并再次强调了BCG出生剂量的重要性。本立场文件还包括了关于使用BCG预防麻风病的建议。世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）于2017年10月讨论了关于使用BCG疫苗的建议；会议中提出的证据可在以下网址查阅：http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/presentations_background_docs/en/。

背景

流行病学

结核病

人类结核病（TB）的致病菌是结核分枝杆菌。结核分枝杆菌复合体的其他成员包括以下物种，它们也能引起人类疾病：牛型结核分枝杆菌、非洲型结核分枝杆菌、卡氏结核分枝杆菌、山羊型结核分枝杆菌、田鼠型结核分枝杆菌和海豹型结核分枝杆菌。

儿童结核病最常见于5岁以下的人群。虽然在大多数人群中，儿童结核病（PTB）是最主要的结核病形式，但肺外结核病也很常见（约占病例的30-40%）。肺外结核病可以表现为多种多样的症状。儿童结核病最常见于5岁以下的人群。虽然在大多数人群中，儿童结核病（PTB）是最主要的结核病形式，但肺外结核病的发生率在人群中也很高³。

婴儿和幼儿（尤其是2岁以下的）有发展为严重播散性疾病的危险，且死亡率较高。婴儿从感染到发病的间隔可能比年长儿童短，症状可能更急性，类似于严重的反复发作或持续性肺炎。当对适当的常规抗生素反应不佳时，应怀疑是结核病。在这种情况下，通常会有一个可识别的原发病例³。

青少年患结核病的风险增加，疾病通常表现为成人型肺结核，并且痰涂片往往呈阳性。因此，青少年的结核病通常具有传染性，并成为传播的源头。

全球估计有17亿人感染了结核分枝杆菌，其中5-15%的人将在一生中发展成活动性结核病^4,5。2016年，估计有1040万人发展成活动性结核病，其中620万人为男性，320万人为女性，大约100万人为儿童（500000名男孩和490000名女孩）。感染HIV的人占总人数的10%⁵。2016年，有170万人死于结核病，其中包括40万艾滋病毒感染者。死亡者中估计有25.3万名儿童（20.1万名艾滋病毒阴性的儿童和5.2万名艾滋病毒感染的儿童）。

2015年全球新诊断结核病患者平均治疗成功率为83%。2000年至2016年间，结核病治疗挽救了全球5300万人的生命，其中2016年超过300万人。结核病的发病率以每年约2%的速度下降，死亡率约为每年3%。然而，尽管取得了成就，结核病在2016年仍然是世界上致死人数最多的传染性疾病。2016年，不同国家的病例死亡率从少数国家的不到5%到世卫组织非洲区域大多数国家的超过20%不等，这反映了各国在获得结核病诊断和治疗上的不平等⁵。

结核分枝杆菌继续在贫困、拥挤且通风不良的环境中传播。艾滋病毒感染、营养不良、吸烟和糖尿病是结核病的易感因素。2016年全球新增结核病病例达1040万，估计有190万与营养不良有关，100万与艾滋病毒感染有关，80万与吸烟有关，80万与糖尿病有关。高风险人群包括儿童、难民、移民、城市贫民和被监禁者⁵。

结核病是可以预防和治愈的，但大多数病例未能得到诊断。2016年，只有大约40%的估计100万结核病儿童被报告至国家结核病项目。在儿童中，咳嗽和产生痰液的情况也较少见，样本可能难以获取。结核病是可以预防和治愈的，但大多数病例中的原发感染多在非常年幼的儿童身上发生，在生命的第一年内有40-60%的风险⁶。5-10岁儿童患结核性脑膜炎（PTB）的风险低于0.5-2%，而10岁以上儿童的风险为10-20%。非常年幼的儿童患严重疾病的风险增加，如结核性脑膜炎或播散性结核，这些通常是儿童因结核病死亡的原因⁷。死于结核病的儿童通常非常年轻，或者从未接受过治疗。接触结核病的儿童通常不接受预防性治疗（由于政策实践差距或缺乏预防性治疗）⁵。2014年，估计有6700万儿童感染了结核分枝杆菌。2016年，只有161740名5岁以下儿童（即130万名符合条件的儿童中的）已知接受了结核病预防治疗⁵。

世界卫生组织估计，2016年全球新增600000例对利福平（最有效的一线药物）耐药的病例，其中490000例为耐多药结核病（MDR-TB）。2016年，仅有22%符合MDR-TB治疗条件的患者被登记并开始接受MDR-TB治疗。全球数据显示，已接受治疗的MDR-TB患者的平均治愈率仅为54%。2016年，估计有6.2%的MDR-TB患者患有广泛耐药结核病（XDR-TB）。2014年，XDR-TB患者的治疗成功率为30%。

麻风病

麻风病由麻风分枝杆菌引起，主要影响皮肤和外周神经。麻风病，特别是伴有畸形的麻风病，是一种具有污名的疾病。麻风病例往往呈集群出现。麻风病主要影响成年人，但也出现在儿童身上。在儿童中，麻风病通常在5岁以后出现，但也可能更早发生。在所有地区，报告的麻风病例男性比女性多；这种性别差异的原因尚不清楚。麻风病很少是主要的死亡原因；然而，它与任何时期可能发生的神经炎相关的残疾有关，包括在抗生素治疗完成后数月或数年内。该病的间接效应可能是导致麻风病患者死亡率高于一般人群的原因⁸。

通过实施早期发现和联合抗生素治疗（多药治疗[MDT]），麻风病作为一种公共卫生问题（患病率低于每10000人1例）已在全球层面于2000年实现消除，随后在大多数疫区国家在2005年实现消除。然而，2016年报告了超过200000例病例，其中包括12819例新的可见畸形、被定义为2级残疾（G2Ds）的病例。新病例的发生率以每年大约3%的速度下降^9.10。世界卫生组织东南亚区域麻风病负担最重，但已有114个国家报告了病例。2016年，世卫组织启动了一项为期五年的全球麻风病策略，旨在减轻疾病负担，为2020年设定了三个主要目标：（1）儿童麻风病患者中零残疾等级（G2D）；（2）将带有残疾等级（G2D）的新发麻风病例减少到每百万人不超过一例；（3）没有一个国家存在基于麻风病歧视的法律⁸。

麻风分枝杆菌的传播方式尚不确定¹¹。“可能通过吸入含有麻风分枝杆菌的飞沫传播，但不能排除通过皮肤接触及其他途径传播的可能性。麻风分枝杆菌在犰狳中有动物宿主。

布鲁里溃疡和其他非结核分枝杆菌（NTM）感染

布鲁里溃疡由溃疡分枝杆菌引起，是一种慢性消耗性疾病，影响皮肤，有时还会影响骨骼，可能导致永久性毁容和长期残疾¹²。在世卫组织的非洲区域，布鲁里溃疡的发病率估计为每10万人中有21至320例，尽管报告的比率较低¹³。2016年，有11个国家报告了1864例新发的布鲁里溃疡病例，在2006至2016年间，非洲、南美洲和世界卫生组织西太平洋区域共报告了超过42000例病例^12,14。在2016年报告了超过100例病例的高度流行国家包括澳大利亚、贝宁、喀麦隆、科特迪瓦、刚果民主共和国、加纳和尼日利亚¹⁵。15岁以下儿童和49岁以上成人感染风险最高。早期发现和抗生素治疗是布鲁里溃疡控制策略的基石。传播方式尚未完全明了¹⁴。

其他非结核分枝杆菌感染可引起包括肺部疾病、淋巴结炎和皮肤病变在内的多种疾病，尤其是在免疫功能低下的人群中¹⁶。 大多数肺部感染是由鸟型分枝杆菌复合体（MAC）、堪萨斯分枝杆菌和阿布扎分枝杆菌引起的¹⁷。由于非结核分枝杆菌感染的诊断较为复杂，致病菌株的流行病学尚未完全阐明。非结核分枝杆菌通常是从环境中获得的，而不是通过人际传播¹⁸。

病原体

分枝杆菌属

分枝杆菌属的细菌是细长、无鞭毛的杆状菌，具有复杂的、富含脂质的细胞壁；它们通过抗酸染色法进行鉴定。分枝杆菌是严格需氧的。该属内的物种通常根据生长速率和最佳生长温度、色素产生以及生物学试验来区分。属于结核分枝杆菌复合体的细菌具有生长缓慢的特性，这解释了感染这些微生物后较长的潜伏期。

结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌都是胞内致病菌，而溃疡分枝杆菌则能够在皮下组织的细胞外基质中存活，并在其中引起慢性坏死性感染。环境中的分枝杆菌可能在湿热环境中比在温带环境中更为常见。MAC种是环境分枝杆菌中最普遍的种类。证据表明，环境中暴露于非结核分枝杆菌（NTM），如MAC，可诱导交叉反应，并可能调节结核分枝杆菌感染的进程。通过遗传测试和高压液相色谱法（HPLC）对其分枝菌酸的分析，可以区分不同的分枝杆菌物种。

疾病

结核病

当患有活动性肺结核的个体咳嗽并将细菌随飞沫排入空气时，结核分枝杆菌可通过空气传播。结核通常影响肺部，尽管它也可能影响其他部位（肺外结核，尤其是儿童）。结核的症状和体征随年龄、免疫状态、感染部位和疾病严重程度而有显著差异。

结核分枝杆菌吸入后到达肺部，在肺泡和骨髓来源的局部巨噬细胞中生长，引发局部炎症反应。然而，结核分枝杆菌可能从初次感染部位的淋巴和血液扩散到身体的其他部分。在某些情况下，特别是在幼儿中，血源性扩散可能导致严重的原发性疾病，包括结核性脑膜炎和军事性结核。当结核分枝杆菌被巨噬细胞包围时，它可以潜伏在宿主组织中。潜伏结核感染（LTBI）的重新激活通常与免疫缺陷有关，例如HIV共感染的病人风险更高，但导致重新激活的机制仍不清楚²⁰。在一般人群中，平均有5-15%的潜伏感染可能在数月甚至数十年后进展为活动性结核⁵。在免疫正常个体中，结核分支杆菌（PTB）的重新活化可能源于通常位于肺尖的含有杆菌的肉芽肿（巨噬细胞丰富的团块）。结核的典型临床症状包括慢性咳嗽、中等发热、盗汗、乏力、食欲减退和体重减轻。对结核分枝杆菌感染产生的免疫反应涉及一个复杂的细胞过程，目前尚未完全理解，因此对新结核疫苗的设计提出了挑战²¹。

儿童散发性疾病的保护作用与涉及产生干扰素-γ（IFN-γ）的CD4+ T细胞的Th1型反应有关。免疫系统无法完全控制和清除感染，导致感染进展到潜伏状态。麻风是一种主要影响皮肤和外周神经的慢性传染病，可能导致严重畸形。人们认为绝大多数感染麻风分枝杆菌的人不会发病，这表明宿主免疫在疾病进展和控制中起着重要作用。麻风的临床症状也根据宿主免疫反应而有所不同¹⁹。

麻风病

麻风病是一种慢性传染病，主要影响皮肤和周围神经，可导致严重的畸形。据认为，绝大多数感染麻风分枝杆菌的个体不会发病，提示宿主免疫在疾病进展和控制中起着重要作用。麻风病的临床症状也因宿主的免疫反应而有所不同²³。

麻风病例分为（i）少菌型（PB）病例（5个或更少的皮肤病变），以及（ii）多菌型（MB）病例（超过5个皮肤病变和/或至少累及一条神经干和/或涂片阳性）。潜伏期从2年到20年不等，甚至更长。后遗症包括永久性畸形、感觉和视力障碍。麻风很少是致命性疾病。

布鲁里溃疡和其他非结核分枝杆菌（NTM）感染

布鲁里溃疡病是一种皮肤和组织的坏死性疾病。它通常以无痛性丘疹或皮下结节开始，经过数周至数月的发展，形成一个坏死性溃疡；这可能导致永久性毁容和长期残疾。溃疡分枝杆菌产生能引起组织损伤并抑制免疫反应的毒素——分枝杆菌酸酯¹²。其他非结核分枝杆菌感染可引起包括肺部疾病在内的多种临床表现。

诊断

结核病

活动性结核：

活动性肺结核可通过放射学变化和细菌学阳性来诊断，并且通常在结核菌素试验之前出现。对于某些高风险群体，使用结核菌素试验是有用的，也是合理的。

尽管痰涂片显微镜检查是一种相对不敏感的测试，但在许多结核病负担较高的环境中，它仍然是主要的诊断技术。在肺外结核患者、儿童以及同时感染HIV的人群中，由于他们不产生痰液且其他生物样本更难以获取，因此涂片显微镜检查的灵敏度进一步降低。对于肺外结核患者和儿童来说，收集样本进行显微镜检查往往具有挑战性。抗酸杆菌显微镜检查无法区分结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌，也无法区分活体和非活体微生物，并且它无法区分药物敏感株和耐药株。结核病（TB）项目应使用世界卫生组织推荐的快速诊断方法（例如基于Xpert MTB/RIF聚合酶链反应的检测或超快检测），取代显微镜检查作为初步诊断测试。这些方法能在24-48小时内同时检测结核病和耐药结核病²⁴。

儿童通常患有少菌性结核病，因此阴性检测结果不能排除儿童的结核病。儿童结核病的诊断依赖于对暴露史、体格检查和相关调查所得证据的全面评估。尽管细菌学确认结核病并非总是可行，但只要有可能，就应通过显微镜检查、培养或基因型（分子）检测（例如Xpert MTB/RIF）进行，或者根据临床表现采集呼吸道或非呼吸道样本³。

潜伏感染

潜伏结核感染（LTBI）被定义为对结核分枝杆菌抗原持续免疫反应的状态，但没有临床表现为活动性结核病的证据。目前没有针对LTBI的黄金标准检测方法。卡介苗皮肤试验（TST）或干扰素-γ释放试验（IGRA）均可用于检测LTBI；对于HIV感染者或5岁以下的家庭接触者，这些检测并不是开始抗结核预防治疗的必要条件²⁵。世卫组织关于LTBI的指南涉及特定风险群体中活动性结核病进展的可能性、结核病的基础流行病学和负担、资源可用性以及更广泛公共卫生影响的发生概率。

通过皮内注射纯化的蛋白质衍生物（PPD）的TST（结核菌素试验），几十年来一直被用于诊断潜伏性结核感染（LTBI）。皮肤试验阳性是延迟超敏反应的一个标志，针对结核分枝杆菌（M. tuberculosis）及其某些相关分枝杆菌的抗原。测试特异性受到先前接种卡介苗（BCG疫苗）、某些皮肤试验试剂和环境分枝杆菌的影响。随着年龄增长和细胞免疫功能受损，测试敏感性降低。测试结果的解释取决于流行病学情况以及个体的年龄和整体健康状况。

干扰素释放试验（IGRA）是一种较新的检测方法，其原理是对结核分枝杆菌抗原预敏的T细胞在重新刺激时会释放干扰素-γ（IFN-γ）。与TST不同，IGRA需要新鲜血液样本以获得适当的细胞材料，并需要复杂的实验室设备。尽管IGRA比TST具有更高的特异性和对卡介苗交叉反应性更低，但IGRA和TST都不能准确预测发展为活动性结核的风险。这些测试不适用于活动性结核的诊断²⁶。

麻风病

至少出现三个主要症状中的一个对于麻风病的诊断至关重要：(i) 皮肤病变伴有明确的失去感觉，(ii) 外周神经干增粗，或 (iii) 皮肤涂片检查发现抗酸杆菌阳性。在皮肤切片的抗酸杆菌检查和/或皮肤活检的组织病理学检查中，麻风病患者中抗酸杆菌阳性的比例在不同国家之间有所不同。在麻风病控制项目中，大多数病例仅通过临床诊断²⁷。最近一些三级医疗设施还对皮肤样本进行聚合酶链反应（PCR）检测以发现麻风分枝杆菌DNA。

布鲁里溃疡和其他非结核分枝杆菌（NTM）感染

对于布鲁里溃疡的诊断，有各种组织病理学、培养和PCR方法可用，且该疾病可以通过临床诊断²⁸。NTM感染主要通过培养来诊断²⁹。

治疗

结核病

治疗涉及几个月的多药联合疗法（MDT）³⁰。对于药物敏感的肺结核患者，应使用一个为期6个月的基于利福平的方案（2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，随后是4个月的异烟肼和利福平）。如果没有适当的治疗，平均有45%的HIV阴性结核病患者和几乎所有HIV感染的结核病患者会死亡³¹。

耐多药结核病（MDR-TB）是由对两种最强大的第一线抗结核药物——异烟肼和利福平——无反应的细菌引起的。耐多药结核病和利福平耐药结核病（RR-TB）可通过二线治疗方案治疗，这些方案在可用性和有效性方面有限，并且需要更长时间的治疗。为了应对RR-TB和MDR-TB，世卫组织鼓励各国实施以下5项优先行动：（i）通过对药物敏感的结核病进行高质量治疗预防耐药性的发展；（ii）扩大快速检测。以及检测耐药病例；(iii) 提供立即获得有效治疗和适当护理的途径；(iv) 通过有效的感染控制预防传播；以及(v) 增加政治承诺和资金。进一步研究以开发新的工具来应对耐多药结核病，需要倡导和支持免疫治疗干预措施以改善治疗，包括治疗疫苗策略³²。

麻风病

世卫组织推荐采用多药联合疗法（MDT）治疗麻风病。成人标准治疗方案包括为期6个月的针对单纯性麻风病例的联合疗法和为期12个月的针对多发性麻风病例的联合疗法³³。 来自世卫组织主导的一项持续监测系统数据，该系统旨在评估18个流行国家中麻风病的耐药性，结果显示，在2009至2015年间，有6.8%的麻风分枝杆菌菌株携带与一线和二线和抗生素耐药性相关的突变¹⁰。

布鲁里溃疡和其他非结核分枝杆菌（NTM）感染

布鲁里溃疡通过为期8周的利福平和大环内酯类抗生素疗程进行治疗。尚未报告治疗失败的情况。在疾病广泛的情况下需要进行手术³⁴。其他非结核分枝杆菌感染则通过长期使用抗生素组合进行治疗；当出现耐药性或医学治疗失败时可能需要手术。

预防

结核病

联合国可持续发展目标包括到2030年结束结核病流行（目标3）。为实现这一目标，世卫组织成员国在2015年采纳了《终结结核病战略》，该战略旨在到2035年将结核病死亡人数相比2015年的水平减少95%³⁵。

控制结核分枝杆菌传播的努力结核病及预防相关发病率和死亡率在战略中被分为三个支柱。第一支柱关注综合、以患者为中心的护理和预防，重点是对所有结核病患者进行早期发现和治疗，以及预防高风险人群；该支柱的一个组成部分是接种卡介苗（BCG）。第二支柱侧重于制定政策和支持系统，以加强卫生和社会部门，从而预防和结束结核病。第三支柱呼吁加强研究和创新³⁵。

新生儿出生时或出生后尽早接种卡介苗是《终结结核病战略》第一支柱的关键组成部分之一。据估计，全球高覆盖率（90%）和在常规婴儿免疫计划中广泛使用卡介苗，可以在生命的前15年内预防超过115,000例因结核病导致的死亡³⁵。

麻风病

有证据表明，化学预防接种和接种卡介苗可以各自提供一定程度的麻风病一级预防。一项研究表明，在出生时接种卡介苗后，如果暴露于结核病，再给予利福平预防性治疗，可产生联合保护效果^36,55。

布路里溃疡和其他非结核分枝杆菌（NTM）感染

有限的数据表明，卡介苗对布路里溃疡和其他NTM感染提供了一定程度的保护³⁷。

卡介苗（BCG）疫苗

卡介苗是最古老的疫苗之一，于1921年首次用于人类。卡介苗是一种活减毒细菌疫苗，源自1902年从一匹结核病奶牛身上分离出的牛型结核分枝杆菌（M. bovis）³⁸。 该分离菌株被培养了13年，在此期间失去了其毒性。自20世纪20年代以来，原始的卡介苗（BCG）菌株已在世界各地不同实验室的不同条件下传代，产生了超过10种制造菌株。在向世卫组织报告的各国中，目前最常使用的菌株是俄罗斯的（莫斯科-368）、保加利亚的亚株（索非亚SL222）和东京172-1 ³⁹。

为了引入卡介苗疫苗标准化，世卫组织于1956年引入了一种冻干种子批系统。复原后的疫苗含有活的和死的杆菌。每剂可培养的杆菌数量以及疫苗的生物化学成分可能会因菌株和疫苗生产方法的不同而有所变化。世卫组织已发布建议以确保卡介苗疫苗的质量、安全性和有效性⁴⁰。

世卫组织建议所有用于免疫计划的卡介苗疫苗遵循世卫组织的标准。

目前卡介苗是唯一可用的结核病疫苗。虽然卡介苗已在几个群体中显示出显著的有效性，但其保护效果并不一致，无法对所有形式的结核病和所有年龄组提供保护。然而，没有证据表明卡介苗作为暴露后预防措施有效¹⁹。 因此，正在开发几种新的结核病候选疫苗，其中一些已进入高级临床试验阶段。有些设计用于新生儿接种卡介苗后进行加强接种。对于麻风病，正在开发一些候选疫苗。目前还没有针对布鲁里溃疡或其他非结核分枝杆菌感染的疫苗候选物。卡介苗也用于治疗膀胱癌。

疫苗特性、成分、剂量、接种、储存

全球有多种基于不同卡介苗菌株的卡介苗疫苗。卡介苗通常通过皮内注射接种。部分产品已获许可使用多孔穿刺装置进行经皮给药。由受过培训的医疗工作者正确执行疫苗接种技术，以确保正确的剂量以及卡介苗的最佳效果和安全性。接种卡介苗后通常会在注射部位形成疤痕，这是由于局部炎症过程所致。然而，疤痕的形成并不是保护的标志，大约有10%的疫苗接种者不会形成疤痕^41,42。

复溶疫苗的标准剂量为：1岁以下婴儿为0.05~毫升，1岁及以上婴儿为0.1毫升⁴³ 。卡介苗不能与其他疫苗混合使用。

疫苗不应暴露于直射日光或高温，并应储存在2°C至8°C的温度之间^40,43。

免疫原性、效果与效力

卡介苗疫苗针对肺结核（PTB）的效果与效力——来自随机对照试验和观察性研究的证据

卡介苗接种对结核病的效果与效力在不同研究和人群中的差异很大。一项广泛的系统性综述和18项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析比较了 在接种卡介苗（BCG）和未接种的参与者中发病率，研究结核性脑膜炎（PTB）的效果，并在多个事先定义的试验亚组中检验疫苗的有效性，包括：接种疫苗时的年龄、之前的结核菌素皮肤试验（TST）阳性结果、距离赤道的远近以及研究质量。对不同亚组试验结果的分析显示，总体而言，诊断检测偏差风险较低的研究中疫苗的有效性更高。在新生儿接种的研究中，对PTB的保护率为59%（相对风险比0.41，95%置信区间：0.29-0.58）。在儿童接种BCG且进行严格TST筛查的研究中，对PTB的保护率为74%（相对风险比0.26，95%置信区间：0.18-0.37）。在没有严格TST筛查的试验中，平均对PTB的保护作用降低，因为研究可能包括了TST阳性或接触过分枝杆菌的儿童。在对个别试验结果进行统计分析时，将这些因素考虑在内，发现赤道附近地区更高的表面保护率在多变量分析中降低了（P<0.054）。作者提出，纬度效应的持续可能存在的原因是，TST筛查可能无法排除所有环境分枝杆菌的暴露⁴⁴。

在对12项队列研究的系统回顾和荟萃分析中，11项研究发现对PTB的保护范围从44%到99%，有一项研究没有发现保护效果。研究发现保护效果随年龄变化，新生儿接种可提供82%的对PTB的保护（相对风险比0.18，95%置信区间：0.15-0.21）。在学龄TST阴性儿童中，卡介苗对预防肺结核的有效性为64%（相对风险0.36，95%置信区间：0.30-0.42）。同一篇综述还评估了8项病例对照研究，结果显示7项研究的新生儿卡介苗疫苗有效率为54%（比值比0.46，95%置信区间：0.40-0.52），但仅在年长儿童中发现了一项病例对照研究，该研究报告的保护作用最小。因此，这些关于疫苗有效性的观察性研究支持了来自随机对照试验的发现，即新生儿接种卡介苗对预防肺结核有高度保护作用，而对学龄TST阴性儿童则有中等程度的保护作用⁴⁵。

卡介苗对预防脑膜炎和粟粒型肺结核的疫苗效能和有效性——来自随机对照试验和病例对照研究的证据

一项对6项随机对照试验进行的荟萃分析表明，疫苗效能很高，可将接种疫苗者的严重结核病发病率降低85%（相对风险0.15，95%置信区间：0.08-0.31）。对于在新生儿期接种疫苗的人群，保护效果最高，严重结核病的发病率降低了90%（相对风险0.10，95%置信区间：0.01-0.77），而在未经过严格TST筛查的学龄儿童中，严重疾病的发病率降低了92%（相对风险0.08，95%置信区间：0.03-0.25）。对未经过严格TST筛查的学龄儿童或年长个体接种疫苗，几乎没有显示出对严重疾病的保护作用。然而，严重结核病病例数量较少（0-3例），导致置信区间较宽和不精确的估计⁴⁴。

一项对14项病例对照研究的系统综述和荟萃分析检验了卡介苗对预防脑膜炎和粟粒型肺结核的有效性⁴⁶。研究显示，结核性脑膜炎的发病率降低了73%（95%置信区间：67-87%），在拉丁美洲的研究中提供的保护更高（疫苗效果87%，95%置信区间：78-92%），相比之下亚洲地区为（疫苗效果69%，95%置信区间：60-76%）。据亚洲和拉丁美洲4项研究报告，军人结核病的发病率降低了77%（95%置信区间：58-87%）。这些研究支持先前的证据，即卡介苗接种对严重形式的结核病提供了高度保护。

新出现的卡介苗疫苗对结核分枝杆菌原发感染的防护证据

直到最近，人们普遍认为卡介苗疫苗虽然可以预防严重的结核病，但不能预防结核分枝杆菌的原发感染。然而，这方面的证据一直很少，主要是因为结核菌素试验（TST）的局限性，它无法区分因结核分枝杆菌感染、卡介苗接种还是非结核分枝杆菌感染而产生的阳性反应。因此，进行了系统综述和荟萃分析，以检验卡介苗疫苗是否通过干扰素-γ释放试验（IGRA）检测提供对结核分枝杆菌原发感染的任何保护⁴⁷。综述发现，接种疫苗的儿童与开放性肺结核患者接触后，感染率比未接种疫苗的儿童低19%（95%置信区间：8-29%）。根据纽卡斯尔-渥太华量表的质量评分以及在中纬度地区进行的研究，对感染的防护程度因研究质量而异，高质量研究的保护效果更好。这一证据显示卡介苗疫苗接种对结核分枝杆菌有适度的保护作用。结核病感染，代表了卡介苗的一个重要额外益处。

卡介苗对麻风的效力和效果

最近有两篇系统性综述分析了卡介苗对麻风的效力和疫苗效力（VE）^48,49。在5项研究中，发现卡介苗能有效预防麻风，整体合并风险比为0.45（95%置信区间：0.34-0.56）。然而，各项试验之间存在显著的异质性（I²=98%），风险降低范围从20%到80%⁴⁸。可能解释这种异质性的因素包括随访持续时间、接种的卡介苗剂量、试验进行的纬度、发表年份、接种卡介苗的人群或其他因素。在一项麻风接触者的试验中，风险降低得更高（风险比0.20，95%置信区间：0.14-0.28）⁵⁰，而在5项一般人群的试验中，风险比为0.52至0.80^51-54。发表年份、接种剂量或试验纬度对卡介苗效力估计没有明显影响。关于年龄对卡介苗接种效力的影响的数据也有限。然而，与晚些时候接种疫苗的人相比，在15岁之前接种疫苗的人中，卡介苗的效果被认为更大。

卡介苗对布鲁里溃疡和非结核分枝杆菌的效力和效果

最近一项系统性综述分析了卡介苗接种对布鲁里溃疡和其他非结核分枝杆菌感染的效果⁵⁵。发现卡介苗在非洲环境中对布鲁里溃疡的效力约为50%（风险比0.5，95%置信区间：0.37-0.69）。分析还显示，卡介苗（BCG）对儿童的非结核分枝杆菌（NTM）淋巴结炎具有保护作用：在高收入国家，接种卡介苗的儿童发生NTM感染的概率较低（相对风险比0.04，95%置信区间：0.01-0.21）。来自欧洲国家的额外证据表明，在停止普遍接种卡介苗后，NTM感染率有所上升^55-57。

卡介苗的非特异性效应

已有几项研究探讨了卡介苗疫苗可能具有的非特异性效应，除了其对目标疾病的特定作用之外¹⁹。项关于卡介苗对所有原因死亡率的潜在非特异性效应的发现表明可能有有益的效果。在5项临床试验中，接种卡介苗与所有原因死亡率降低有关（相对风险比0.70，95%置信区间：0.49-1.01）。从9项观察性研究（随访主要在出生后的第一年）得出的平均相对风险为0.47（95%置信区间：0.32-0.69；I2=63%），尽管这些研究被认为存在高偏倚风险^58,59 。在研究体外干扰素-γ反应时，报告了卡介苗非特异性免疫效应的一致方向。然而，证据的质量并未提供对接种卡介苗后非特异性免疫效应的性质、大小或时间以及研究发现的临床重要性的信心^60-62 。进一步的分析需要整合流行病学和免疫学的研究⁶³。 接种卡介苗对婴儿和儿童全因死亡率的影响估计值得进一步研究。已开发出严谨的研究设计来评估此类问题，并将公布研究方案。

保护期限和复种

一项系统评价得出结论，婴儿接种卡介苗后的保护可长达15年⁴⁵ 。在接种疫苗前结核菌素皮肤试验结果为阴性的个体中，以及在接种新生儿卡介苗的个体中，发现保护期限更长。然而，随着时间的推移，保护作用被发现会下降。在北美北部的一项研究发现，对那些在新生儿时期接种过卡介苗的成人进行长期随访，发现在50-60年后对所有结核病结果的保护⁶⁴ 。挪威的一项回顾性研究数据也提供了保护期限较长的证据，但在20年后开始下降⁶⁵。 后一观察结果得到了英格兰最近一项观察性研究的证实，该研究发现，在学龄期间接种疫苗的儿童，20年后对所有结核病结果的保护，之后保护作用开始下降⁶⁶。

试验、队列和病例对照研究显示，青少年和成年人在婴儿期接种卡介苗后，复种卡介苗对预防结核分枝杆菌感染或结核病的影响几乎没有或没有证据^67-72 。在暴露后预防的背景下研究了卡介苗复种。接触病例者的预防麻风病的预防措施，但这些研究并未提供获益的证据。在巴西进行的一项针对学龄儿童的随机对照试验显示没有保护效果，而马拉维的一项研究发现，对儿童和成人重新接种卡介苗（BCG）能提供额外的49%的保护（95%置信区间：0-75%）⁷⁰。研究之间和人群之间的这种差异可能反映了不同的自然暴露于多种分枝杆菌菌株的模式。

疫苗安全性

大约95%的卡介苗接种者会在注射部位出现反应，表现为丘疹，可能会发展成溃疡，并在2-5个月后愈合，留下浅表疤痕。这被认为是正常的。卡介苗接种后的不良事件（AEFI）取决于多种因素，包括疫苗中使用的菌株、批次中活菌的数量以及注射技术的变化。严重的不良事件包括局部反应，如注射部位脓肿、严重的溃疡或化脓性淋巴结炎，通常是由于不小心皮下注射疫苗造成的。分子测试的出现有助于识别罕见事件，例如播散性卡介苗病，每百万剂疫苗可能会出现1.56到4.29例⁷⁴，且具有较高的病例死亡率。卡介苗病也随菌株的不同而变化，婴儿和HIV感染儿童的发病率可高达1%^75,76。卡介苗疫苗接种相关的并发症可能在接种疫苗后12个月以上，在皮肤、肠道、骨骼（骨炎）或骨髓（骨髓炎）的接种部位远端发生。卡介苗免疫重建炎症综合征（IRIS）也与HIV感染相关发生。其他已知的卡介苗综合征包括葡萄膜炎和皮肤病变，如寻常狼疮。

澳大利亚一份报告记录了7岁以下儿童接种卡介苗后所有被动通知的不良事件（AEFI），按发生频率降序排列，事件包括：脓肿、注射部位反应、淋巴结病。其他与卡介苗同时报告的事件（即未识别为卡介苗不良事件或未评估因果关系）包括感染、皮肤反应、皮疹、红斑、愈合受损、发热、疫苗错误、疼痛、食欲减退、低张高敏反应发作、易怒、川崎病、疱疹性脑炎和骨髓炎。

关于卡介苗接种后不良事件发生率的证据有限，大多基于被动报告。然而，丹麦最近的一项随机对照试验指出，每1000名接种者中有6.1例（95% 置信区间：3.3-10）区域性淋巴结炎。所有儿童，即使出现紫癜，在保守治疗下4-6个月内均可康复且无后遗症。然而，在某些情况下可能需要通过抽吸或手术来治疗这些状况⁷⁷。已发布的证据仅针对丹麦菌株的SSI，其不良事件发生率在不同地区有变化，从2009-2010年在新加坡的0.71例每千人，到2007-2010年在沙特的10.14例每千人78-80。卡介苗引起的骨炎或骨髓炎通常影响长骨，较为罕见，预后良好。公布的AEFI率从每百万疫苗接种者0.01到30不等，因批次而异⁸¹。已报告每百万剂接种者有700例疑似疫苗相关不良事件发生率，可能是由于批次差异所致⁸²。播散性卡介苗病主要见于原发性免疫缺陷患者（如果未在所有人接种卡介苗前识别出此并发症，则可能发生家庭爆发），或HIV感染者⁸¹。据估计，发生率为每百万分之2至34，但在加拿大原住民（加拿大第一民族）的爆发中，报告的发生率为每百万分之205（95%置信区间：42-600）⁸³。有几篇报道称，在麻风流行区对儿童和成人接种卡介苗可能会偶尔诱发少菌型麻风病变⁸⁴。

特殊人群

孕妇及哺乳期妇女

尽管尚未观察到对胎儿的任何有害影响，但关于妊娠期间接种卡介苗的安全性证据不足⁴³。没有哺乳期妇女接种卡介苗的禁忌症^43,85。

HIV感染婴儿

有证据表明，出生时即感染HIV且出生时接种了卡介苗的儿童，如果后来发展为艾滋病，其发生播散性卡介苗病的风险增加²。尽管卡介苗在免疫正常的婴儿中是安全的疫苗，但在HIV感染的婴儿中可能会出现严重的不良事件。早期开始抗逆转录病毒治疗（ART），在免疫学和/或临床HIV进展之前，已被证明可显著降低卡介苗诱导的区域性腺炎风险⁸⁶。来自南非一项队列研究的观察数据证实了低风险：12 748 名接受抗逆转录病毒治疗并接种卡介苗的儿童中，0.6%发生了淋巴结炎^55,86。在某些国家，对暴露于HIV的婴儿进行HIV感染诊断的延迟导致BCG疫苗接种的延迟。这种延迟对HIV阳性儿童以及结核病发病率的影响尚未确定。

早产儿和低出生体重婴儿

根据在不同高结核病流行环境中进行的有限的小规模观察性研究提供的证据，在孕期为32-36周的健康早产儿出生时接种BCG被证实是安全有效的^55,87-92。关于对非常早产和极度早产婴儿接种BCG的证据有限⁹³。

在西非同一高结核病流行环境中进行的3项随机对照试验（RCT）发现，早期接种BCG对体重降至约1500克的低出生体重婴儿的整体婴儿死亡率具有有益影响；然而，未报告安全性和有效性研究^55,94-96。对于极低出生体重和极度低出生体重婴儿接种BCG⁹⁷，评估其安全性、免疫原性和有效性的数据不足。

旅行者

旅行期间感染结核分枝杆菌的情况已有充分记录。一项研究报告称，成人经长期前往高结核病发病率国家旅行后，结核菌素皮肤试验转换率为每1000人月旅行发生35例（置信区间：20-62）⁹⁸。旅行相关结核病的风险取决于多个因素，包括到访国家的结核病发病率、旅行持续时间、与当地居民的接触程度，特别是旅行者的年龄。那些到访结核病发病率高国家的亲属面临更高的风险。关于出行前接种卡介苗（BCG）疫苗的潜在预防效果，证据不足⁹⁹。

疫苗联合接种

有证据表明，卡介苗可以与白喉-破伤风-百日咳（DTP）、脊髓灰质炎、乙型肝炎、b型流感嗜血杆菌（Hib）以及麻疹和风疹疫苗安全地联合接种^43,55 。没有证据表明会降低免疫原性，也没有报告安全问题⁵⁵。

成本效益

对卡介苗疫苗经济性分析的研究表明，在发展中国家以及在结核病发病率超过每10万人20例或每年每10万人超过5例涂片阳性病例的环境下，婴儿接种疫苗是成本效益高的^55,100 。此外，在高风险环境中对学校年龄儿童进行卡介苗补种可以具有成本效益¹⁰¹ 。在结核病发病率低的国家，研究发现，针对特定人群的选择性接种，如来自高发病率国家的移民和医疗工作者，比普遍接种卡介苗更具成本效益^55,101 。然而，这一策略的有效实施依赖于强大的监测系统以确保数据的准确性，并仔细识别高风险群体。全面评估卡介苗（BCG）的成本效益需要考虑当前证据摘要中未包括的发现，例如：保护期限超过10年、一些对原发性感染的保护作用的新证据、以及对麻风和其他非结核分枝杆菌病（NTM）状况的保护⁵⁵。没有找到关于卡介苗预防麻风的成本效益研究。

世界卫生组织立场

在高结核病（TB）发病率和/或高麻风负担的国家或环境中推荐接种卡介苗^102,103。在发生布鲁里溃疡的环境中也可以考虑接种卡介苗。现有的活疫苗是安全有效的，特别是预防最严重的结核病形式，如儿童结核性脑膜炎和军人结核病，并且也能提供对麻风的保护。

出生时普遍接种策略

在高结核病发病率和/或高麻风负担的国家或环境中^102，103，所有健康的新生儿应在出生时接种一剂卡介苗¹⁰⁴，以预防结核病和麻风^105,106。如果新生儿无法在出生时接种卡介苗，则应尽早接种，不应延迟，以便在暴露于感染之前保护孩子。

卡介苗与乙肝疫苗首剂量共同接种是安全的，并强烈推荐。为了避免新生儿接种的遗漏机会，即使有未使用疫苗的浪费，也应打开并使用多剂量卡介苗小瓶。需要解决卫生工作者不愿意打开卡介苗（BCG）瓶和浪费疫苗的问题。

对高风险出生群体的选择性疫苗接种策略¹⁰⁷

结核病或麻风发病率低的国家¹⁰⁸可以选择针对高风险结核病和/或麻风群体的婴儿进行选择性接种。应考虑接种的高风险群体包括：

● 父母（或其他密切接触者/亲属）目前有或过去患有结核病或麻风的婴儿

● 出生在有与结核病和/或高麻风负担国家接触的家庭中的婴儿

● 任何其他当地确定的高风险结核病和/或麻风病的婴儿群体。

从普遍接种转为对高风险出生群体的选择性接种

鼓励结核病发病率下降的国家定期评估结核病的流行病学情况，并考虑是否从普遍接种转为选择性高风险群体接种是合适的。在转为选择性接种卡介苗之前，国家还应考虑这种转变对预防麻风的影响。由于麻风倾向于在地理上定义的簇中出现，应在国家和亚国家层面进行流行病学评估。

在考虑是否从普遍接种转为选择性高风险群体接种时，建议建立一种有效的疾病监测系统，能够提供经细菌学确诊的肺结核病例的通知率。关于5岁以下儿童平均每年结核性脑膜炎发病率的数据也将是有价值的。

老年人疫苗接种

对未接种卡介苗（BCG）、结核菌素试验（TST）阴性或干扰素-γ释放试验（IGRA）阴性的学龄儿童进行BCG疫苗接种可能提供长期保护（长达20年或更久）。建议对以下人群接种BCG疫苗：

● 未接种的、TST或IGRA阴性的老年人、青少年和成人，来自结核病发病率高和/或麻风负担重的地区

● 从未接种的、TST或IGRA阴性的老年人、青少年和成人，从高结核病发病率/麻风负担低的地区迁移到高负担地区

● 在低和高结核病发病率地区有职业暴露风险的未接种的、TST或IGRA阴性的个人（例如医疗工作者、实验室工作人员、医学生、监狱工作人员、其他有职业暴露的个人）

移民 – 来自高结核病发病率国家的移民，如果尚未接种疫苗，应检测结核分枝杆菌感染。不建议接种疫苗。然而，如果返回原籍国，应咨询是否需要接种BCG疫苗。

重复接种 ¹⁰⁹

研究显示，重复接种BCG疫苗对预防结核病或麻风的额外益处极小或没有证据。因此，即使TST反应或IGRA结果为阴性，也不建议复种。接种疫苗后没有BCG疤痕并不表示缺乏保护，也不是复种的指征。

特殊人群的疫苗接种、禁忌症和注意事项

卡介苗接种对于已知对疫苗任何成分过敏的个体是禁忌的。

孕妇和哺乳期妇女——作为一种预防措施，在没有足够安全性证据的情况下，不推荐在怀孕期间接种卡介苗。尽管关于哺乳期妇女接种卡介苗的安全性和免疫原性数据有限，但仍可以给哺乳期妇女接种卡介苗。

免疫功能低下者和HIV感染者¹⁰¹——对于患有先天性细胞介导或严重联合免疫缺陷、免疫缺陷综合征（例如HIV/AIDS、已知或疑似先天性免疫缺陷、白血病、淋巴瘤或其他恶性肿瘤）的患者，以及正在接受免疫抑制治疗（例如皮质类固醇、烷化剂、生物反应调节剂、抗代谢药、放疗）的患者，不推荐接种卡介苗。如果在子宫内或通过母乳喂养暴露于免疫抑制治疗的婴儿不应接种卡介苗。

出生时使用卡介苗接种的HIV感染儿童患播散性卡介苗病的风险增加。然而，如果包括儿童在内的HIV感染者正在接受抗逆转录病毒治疗，且临床状况良好、免疫学稳定（对于年龄<5岁的儿童，CD4%>25%；对于年龄≥5岁的儿童，CD4计数≥200），则应接种卡介苗。

通常，HIV感染率高的人群也承担着最重的结核病负担；在这些人群中，通过出生时接种疫苗预防严重结核病的好处被使用卡介苗疫苗的风险所抵消。因此，建议在这些人群中：

● 对于母亲HIV状态不明的新生儿，应接种疫苗，因为卡介苗接种的好处大于风险。

●对于母亲感染HIV且无临床证据表明婴儿感染HIV的新生儿，无论母亲是否接受抗逆转录病毒治疗（ART），都应接种疫苗。

● 尽管证据有限，但对于早期通过病毒学检测确诊的HIV感染新生儿，应推迟接种卡介苗，直到开始ART且婴儿被证实免疫稳定（CD4计数>25%）。

旅行者 – 在接种前，应对未接种过卡介苗或干扰素释放试验（IGRA）阴性的非结核病流行国家旅行者进行个体风险评估，评估因素包括旅行时长和访问国家的结核病发病率。特别是那些可能在儿童时期多次旅行的年轻未接种儿童，应接种疫苗。

早产儿和低出生体重婴儿 – 尽管证据有限，但健康且临床稳定的中晚期早产儿（胎龄>31周）和低出生体重婴儿（<2500克）可以在出生时接种卡介苗，或在最迟情况下，在从新生儿病房出院后到社区时接种。应按正常剂量给予卡介苗，且无需复种。对其他低出生体重婴儿（特别是极低出生体重和极超低出生体重婴儿）的临床状况进行个体评估，将确定接种疫苗的最佳时间点。

对于母亲有肺部的结核病、母亲有经细菌学证实的早产胎膜早破的新生儿，如果排除了结核病，则应接受预防性治疗，并应定期随访以确认无结核病。如果婴儿无症状，在预防性治疗结束时没有结核病的免疫学证据，且为HIV阴性，则应使用正常婴儿剂量接种卡介苗。

卡介苗接种方法

由于复溶后的卡介苗不含防腐剂，所有开启的多剂量瓶必须在接种活动结束时丢弃，或在6小时内丢弃，以先到者为准。卡介苗的标准剂量为：对<1岁的婴儿使用复溶疫苗0.05毫升，对≥1岁的婴儿使用0.1毫升。卡介苗必须通过皮内注射给药。可通过水疱形成来验证正确的皮内注射。应在清洁健康的皮肤区域注射疫苗。最好在上臂外侧给予疫苗。关于其他接种部位的有效性/效果及安全性尚无已发表的数据。在众多可用的卡介苗产品中，没有针对任何年龄或风险群体的首选产品。

与其他疫苗共同接种

卡介苗可以与其他常规儿童疫苗安全地联合接种。

监测

目前，儿童结核病例按两个年龄段向世卫组织报告：0-4岁和5-14岁。为了更好地了解不同年龄接种卡介苗的有效性，应鼓励按年龄（最好是按月）报告结核病例，对于1岁以下的婴儿，如果可能的话。应记录结核病例的卡介苗接种状况，最好能提供所使用产品/批次的信息。也鼓励类似地报告麻风病例。

研究优先事项

开发新疫苗是高度优先的研究领域。需要开发比卡介苗提供更大保护的疫苗，预防包括耐药结核在内的所有形式的结核病以及结核病的复发，并且对所有年龄组人群（包括感染HIV的人）都有效，并且在所有人群中表现一致。也鼓励开发更有效的抗麻风疫苗。

应监测对HIV感染儿童的卡介苗接种情况，包括接受抗逆转录病毒治疗（ART）的儿童，以生成更多关于安全性和有效性的数据。

需要进一步证据来改进卡介苗接种及时性的策略，并限制多剂量制剂中疫苗的浪费。长期研究可有益地探索卡介苗疫苗的有效性、特别是温带气候环境下卡介苗衍生保护的持续时间，以及卡介苗接种对所有原因发病率和死亡率的影响。■

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102 Countries with high incidence of TB are those with a TB notification rate >40 TB  cases (all forms) per 100 000 population per year.

103 Due to the clustering of leprosy, high leprosy burden cannot be defined for entire  countries, and has to be assessed on subnational level.

104 WHO. Evidence to recommendation table: Need for vaccination at birth vs at 6  weeks. Available at http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/ bcg_vaccination_birth_vs_6weeks.pdf, accessed January 2018.

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108 Countries with low-incidence of TB are those with a TB notification rate of <10 TB  cases (all forms) per 100 000 population per year.

109 WHO. Evidence to recommendation table: Need for revaccination. Available at  http://www.who.int/entity/immunization/policy/position_papers/bcg_evidence_recommendation_table_revaccination.pdf, accessed January 2018.

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