介绍

疫苗已经改变了公共卫生，特别是自1960年代国家免疫规划首次得到适当建立和协调以来。在疫苗规划覆盖率高的国家，许多以前造成大多数儿童死亡的疾病基本上已经消失1(图。1).世界卫生组织(WHO)估计，目前的免疫规划每年挽救了200万至300万人的生命，使全球5岁以下儿童死亡率显著下降，从1990年的每1000例活产死亡93例降至2018年的每1000例活产死亡39例(参考。2).

图1:英国疫苗接种对选定疾病的影响。
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引入预防白喉等传染病的疫苗接种(部分a)、C群脑膜炎球菌荚膜(部分b)，小儿麻痹症(部分c), 流感嗜血杆菌B型(零件d)、麻疹(部分e)和百日咳(部分f)导致其发病率显著下降。值得注意的是，报告的增长H.流感2001年的B型疫苗引发了一场疫苗接种运动，之后发病率有所下降。对于百日咳，疫苗覆盖率的下降导致了20世纪70年代末和80年代病例的增加，但在疫苗覆盖率增加后，发病率再次下降。经…许可改编绿皮书，公共卫生专业人员免疫信息，英国公共卫生，包含根据开放政府许可证3.0版许可的公共部门信息。

疫苗利用高度进化的人类免疫系统的非凡能力来应对和记忆遇到的病原体抗原。然而，在历史上的大部分时间里，疫苗是在没有免疫学家参与的情况下通过经验研究开发出来的。今天非常需要提高对疫苗接种的免疫学基础的理解以开发针对难以靶向的病原体(例如结核分枝杆菌引起肺结核的细菌)3和抗原性可变的病原体(例如HIV)4，控制威胁全球卫生安全的疫情(如新冠肺炎或伊波拉病毒)5,6并找出如何在老化的免疫系统中恢复免疫反应7保护不断增长的老年人群免受传染病的侵害。

在这篇主要针对广大科学观众的综述中，我们提供了一个历史指南(方框1)，发展，免疫学基础以及疫苗和免疫规划对传染病的显著影响，以深入了解当今免疫学家面临的关键问题。我们还就继续保护世界人口免受常见病原体和新出现的传染性威胁的当前和未来挑战提供了一些观点。向持怀疑态度的公众有效传播疫苗接种科学对所有从事疫苗免疫生物学的人来说都是一个挑战，但迫切需要重新调整对话并确保公共健康8。要做到这一点，就必须对我们知道什么和不知道什么保持透明，并考虑克服我们现有知识差距的战略。

方框1疫苗接种简史

在17和18世纪，天花流行病席卷了整个欧洲，占伦敦儿童死亡率的29%137。最初控制这种疾病的努力导致了变异疗法的实践，这种疗法由玛丽·沃特利·蒙塔古夫人于1722年引入英国，自16世纪中期以来一直在远东使用(见疫苗的自然里程碑).在天花中，从天花病损的痂中提取的物质被刮入皮肤，试图提供对疾病的保护。变异似乎确实诱导了保护，降低了流行病期间的发病率，但可悲的是，一些变异的人发展成了疾病，有时甚至死亡。正是在这种背景下，爱德华·詹纳于1798年写下了《疫苗接种的原因和影响调查》。他的演示是通过从挤奶女工萨拉·内尔姆斯手里取出的牛痘病损上的材料刮入8岁男孩詹姆斯·菲普斯的皮肤进行的，他随后用天花挑战了这个男孩，这提供了疫苗接种可能有效的早期证据。因此，詹纳对医学的贡献不是接种技术，而是他惊人的观察，即患有轻度牛痘感染的挤奶女工不会感染天花，以及偶然发现的假设，即来自牛痘病变的物质可能对天花免疫。此外，詹纳出色地预言，疫苗接种可以导致天花的根除；1980年，世界卫生大会宣布世界上没有自然发生的天花。

在詹纳之后近100年，19世纪80年代路易斯·巴斯德在狂犬病疫苗方面的工作预示着新疫苗开发狂热期的开始，因此到20世纪中期，许多不同疾病(如白喉、百日咳和伤寒)的疫苗已被开发为灭活病原体产品或类毒素疫苗。然而，自1950年代以来，正是协调免疫接种作为一项主要的公共卫生工具，导致了全面疫苗规划的出台，并对我们今天享有的儿童健康产生了显著影响。1974年，世界卫生组织启动了扩大免疫方案，并于1977年设定了一个目标，即到1990年让世界上每一个儿童都接种白喉、百日咳、破伤风、脊髓灰质炎、麻疹和结核病疫苗。不幸的是，这一目标仍未实现；尽管白喉-破伤风-百日咳三剂疫苗的全球覆盖率已上升至85%以上，但仍有超过1900万儿童在2019年没有接受基本疫苗接种(参考。105).

疫苗里有什么？

疫苗是一种生物制品，可用于安全诱导免疫反应保护抵抗随后暴露于病原体时的感染和/或疾病。为了达到这一目的，疫苗必须含有来源于病原体或人工合成的代表病原体成分的抗原。大多数疫苗的基本成分是一种或多种诱导提供保护的免疫反应的蛋白质抗原。然而，多糖抗原也可以诱导保护性免疫反应，并且是已经开发的用于预防几种细菌感染的疫苗的基础，例如由以下细菌引起的肺炎和脑膜炎肺炎链球菌，自20世纪80年代末以来9。疫苗的保护作用是通过临床试验来衡量的，这些临床试验将对疫苗抗原的免疫反应与临床终点(如预防感染、降低疾病严重程度或降低住院率)联系起来。找到与保护相关的免疫反应可以加速新疫苗的开发和获得10(方框2).

疫苗通常分为活疫苗和非活疫苗(有时简称为“灭活疫苗”)，以区分包含以下成分的疫苗稀释从那些只含有病原体成分或被杀死的完整生物体中复制相关病原生物体的菌株(图。2).除了“传统的”活疫苗和非活疫苗之外，过去几十年还开发了其他几种平台，包括病毒载体、基于核酸的RNA和DNA疫苗，以及病毒样颗粒(稍后将详细讨论)。

图2:不同类型的疫苗。
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针对病原体的不同类型疫苗的示意图；该文本指出了针对哪些病原体的某些疫苗获得许可，以及每种类型的疫苗首次推出的时间。卡介苗，牛型结核菌卡介苗-古林。

活疫苗和非活疫苗之间的区别很重要。前者有可能以不受控制的方式在免疫功能低下的个体中复制(例如，患有一些原发性免疫缺陷的儿童，或感染艾滋病毒的个体或接受免疫抑制药物的个体)，导致其使用受到一些限制11。相比之下，非活疫苗对免疫缺陷的个体没有风险(尽管它们可能不会对B细胞或联合免疫缺陷的个体提供保护，这将在后面详细解释)。

开发活疫苗是为了使其在免疫活性宿主中充分复制以产生强烈的免疫反应，但不至于引起显著的疾病表现(例如，麻疹、腮腺炎、风疹和轮状病毒疫苗，口服脊髓灰质炎疫苗)牛型结核菌用于结核病的卡介苗(BCG)和减毒活流感疫苗)。在疫苗病原体的足够复制以诱导强免疫反应和病原体的足够减毒以避免症状性疾病之间存在权衡。因此，一些安全的减毒活疫苗需要多次注射，并诱导相对短期的免疫(例如减毒伤寒活疫苗Ty21a)12和其他减毒活疫苗可能会诱发一些轻微疾病(例如，接种麻疹疫苗后，约5%的儿童会出现皮疹和高达15%的发烧)13.

非活疫苗的抗原性成分可以是灭活的全生物体(例如，全细胞百日咳疫苗和灭活的脊髓灰质炎疫苗)、来自生物体的纯化蛋白(例如，无细胞百日咳疫苗)、重组蛋白(例如，乙型肝炎病毒(HBV)疫苗)或多糖(例如，抗肺炎球菌疫苗南肺炎)(图。2).类毒素疫苗(例如破伤风和白喉疫苗)是从病原体中提纯出来的甲醛灭活蛋白毒素。

非活疫苗通常与流感疫苗结合使用助理员以提高它们诱导免疫反应的能力(免疫原性)。在许可的疫苗中只有几种常规使用的佐剂。然而，佐剂的组合正在稳步扩大，在过去几十年中，基于脂质体的佐剂和水包油乳剂获得了许可14。铝盐(明矾)的作用机制，尽管已被广泛用作佐剂超过80年，但仍未完全了解15，但越来越多的证据表明，免疫反应和保护可以通过添加新的佐剂来增强，这些佐剂提供危险信号到先天免疫系统。这些新型佐剂的例子是用于某些流感疫苗的水包油乳剂MF5916; AS01，用于一种带状疱疹疫苗和经许可的疟疾疫苗17；和AS04，用于人类乳头瘤病毒疫苗(人乳头瘤病毒)18.

疫苗包含起防腐剂、乳化剂(如聚山梨醇酯80)或稳定剂(如明胶或山梨醇)作用的其他成分。疫苗生产中使用的各种产品理论上也可以带入最终产品，并作为疫苗的潜在微量成分，包括抗生素、鸡蛋或酵母蛋白、乳胶、甲醛和/或戊二醛以及酸度调节剂(如钾盐或钠盐)。除了对任何这些成分过敏的情况，没有证据表明某些疫苗中的这些微量成分对人类健康有风险19,20.

方框2保护的相关因素

保护相关因素的识别有助于疫苗开发，因为它们可用于比较产品，并预测在新人群(例如，不同的年龄组、医学背景或地理位置)中使用有效疫苗是否可能提供与原始环境中观察到的相同的保护。文献中关于保护相关性的定义相当混乱。为了讨论的目的，区分两种不同的含义是有用的。保护的一个机械关联是被认为提供保护的特定功能性免疫机制。例如，由破伤风类毒素疫苗诱导的抗毒素抗体通过中和毒素的活性直接提供保护。保护的非机械关联本身并不提供保护功能，但与保护机制有统计关系。保护作用的非机械相关性的一个例子是抗肺炎球菌的总IgG抗体水平。这些IgG抗体包含相关的机制(被认为是调理吞噬抗体)但是保护机制没有被直接测量。尽管在III期临床疗效试验中很少进行参与者的大规模血清收集，但如果有来自患病或未患病个体的疫苗接种后血清，则可以在临床试验中测量保护的相关性。另一种方法是通过从接种人群的血清流行病学研究中推断，并将数据与人群中的疾病发病率相关联，来估计保护的相关性。尽管攻击细菌或病毒的剂量和实验条件可能与自然感染不密切相关，这可能会限制这些观察的效用，但人类攻击研究也已用于确定保护的相关性。

疫苗诱导抗体

适应性免疫反应由产生抗体的B细胞(体液免疫)和T细胞(细胞免疫)介导。常规使用的所有疫苗，除了卡介苗(它被认为诱导预防严重疾病的T细胞反应和可能抑制感染的先天免疫反应；见下文)，被认为主要通过诱导抗体来提供保护(图。3).有相当多的支持性证据表明，各种类型的功能性抗体在疫苗诱导的保护中是重要的，这些证据来自三个主要来源:免疫缺陷状态、被动保护研究和免疫学数据。

图3:对疫苗的免疫反应的产生。
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用常规蛋白质抗原免疫后的免疫反应。将疫苗注射到肌肉中，蛋白质抗原被树突细胞吸收，树突细胞通过佐剂中的危险信号通过模式识别受体(PRRs)激活，然后被运输到引流淋巴结。这里，树突状细胞上的MHC分子呈递疫苗蛋白抗原的肽通过T细胞受体(TCR)激活T细胞。结合通过B细胞受体(BCR)的信号(通过可溶性抗原)，T细胞驱动淋巴结中B细胞的发育。这里，依赖T细胞的B细胞发育导致抗体反应的成熟，从而增加抗体亲和力并诱导不同的抗体同种型。短寿命浆细胞积极分泌疫苗蛋白特异性抗体，其产生使血清抗体水平在接下来的2周内迅速升高。还产生记忆B细胞，它介导免疫记忆。能够持续产生抗体达数十年之久的长寿浆细胞会迁移到骨髓龛中。CD8+记忆T细胞在遇到病原体和CD8时可以迅速增殖+效应T细胞对于清除感染细胞非常重要。

免疫缺陷状态

在抗体或相关免疫成分中具有一些已知免疫缺陷的个体特别容易受到某些病原体的感染，这可以提供对针对该特定病原体进行保护所需的抗体特征的洞察。例如，有缺陷的人补体系统特别容易感染脑膜炎球菌疾病脑膜炎奈瑟菌21因为对这种感染的控制依赖于补体介导的对细菌的杀灭，由此补体被IgG抗体导向细菌表面。肺炎球菌疾病在脾功能减退的个体中尤其常见22(可能是先天性的、外伤造成的或与镰状细胞病等病症有关)；南肺炎细菌已经使（细菌）易受调理素的作用抗体和补体通常由脾中的吞噬细胞从血液中清除，脾功能低下的个体中不再存在这种吞噬细胞。抗体缺乏的个体易受水痘带状疱疹病毒(导致水痘)和其他病毒感染的影响，但是，一旦被感染，只要他们具有正常的T细胞反应，他们就可以像免疫正常的个体一样控制疾病23.

被动保护

已经清楚地确定，肌内或静脉内输注外源抗体可以提供针对某些感染的保护。最明显的例子是母体抗体通过胎盘的被动转移，这至少在出生后的几个月内为新生儿提供了抵抗多种病原体的保护。母亲接种百日咳疫苗24，破伤风25和流感26疫苗利用这种重要的保护性适应来降低出生后不久的疾病风险，并清楚地证明了抗体在预防这些疾病中的作用。孕妇接种B组链球菌疫苗27和呼吸道合胞病毒(RSV)28尚未被证明能有效预防新生儿或婴儿感染，但它有可能减轻最小婴儿的疾病负担。其他实例包括使用从免疫供体中纯化的特异性中和抗体来预防各种病毒的传播，包括水痘带状疱疹病毒、HBV病毒和麻疹病毒29。具有遗传性抗体缺陷的个体对严重的病毒和细菌感染没有抵抗力，但是来自免疫活性供体的血清抗体的定期给药可以为抗体缺陷的个体提供几乎完全正常的免疫保护。

免疫学数据

免疫学知识的增加为疫苗介导的保护机制提供了见解。例如多糖疫苗，其由侵入性细菌如脑膜炎球菌(名词（noun的缩写）脑膜炎)30和肺炎球菌(南肺炎)31，对这些疾病提供相当大的保护。现在已知这些疫苗不像多糖那样诱导T细胞反应t细胞非依赖性抗原，因此它们必须通过依赖抗体的机制来调节它们的保护。蛋白质-多糖结合疫苗包含来自细菌表面的相同多糖，但在这种情况下，它们与蛋白质载体(主要是破伤风类毒素或白喉类毒素或由其衍生的突变蛋白，称为CRM)化学结合197)32,33,34。由疫苗诱导的T细胞识别蛋白质载体(at细胞依赖性抗原)并且这些T细胞为识别多糖的B细胞提供帮助，但是没有诱导出识别多糖的T细胞，因此，只有抗体参与了这些疫苗诱导的良好保护35。此外，人类挑战研究提供高效评估保护关联因素的机会(方框2)在受控的情况下36，它们已经被用来证明抗体在预防疟疾中的作用37和伤寒38.

疫苗需要T细胞的帮助

尽管大多数证据表明抗体是疫苗接种诱导的免疫杀菌的关键介质，但大多数疫苗也诱导T细胞反应。T细胞在保护中的作用很少被描述，除了它们在淋巴结中为B细胞发育和抗体产生提供帮助的作用。对患有遗传性或获得性免疫缺陷的个体的研究清楚地表明，尽管抗体缺陷增加了获得性感染的易感性，但T细胞缺陷导致在感染后无法控制病原体。例如，T细胞缺陷导致不受控制的和致命的水痘带状疱疹病毒感染，而抗体缺陷的个体容易发生感染，但以与免疫活性个体相同的方式恢复。在妊娠末期发生的T细胞反应的相对抑制增加了流感和水痘带状疱疹病毒感染的严重性39.

虽然T细胞参与疫苗诱导的保护作用的证据有限，但这可能部分是由于难以获得T细胞进行研究，因为只有血液容易获得，而许多T细胞存在于组织如淋巴结中。此外，我们还不完全了解应该测量哪种类型的T细胞。传统上，T细胞被分为细胞毒性(杀伤)T细胞或辅助T细胞。辅助性T细胞的亚型(TH细胞)可以通过它们的细胞因子产生谱来区分。T助手1 (TH1)细胞和TH2细胞分别对建立细胞免疫和体液免疫非常重要，尽管TH1细胞也与IgG抗体亚类IgG1和IgG3的产生有关。其他测试H细胞亚型包括TH17细胞(对肠和肺等粘膜表面的免疫很重要)和T滤泡辅助细胞(位于次级淋巴器官，对高亲和力抗体的产生很重要(图。3)).研究表明，杀菌免疫对携带南肺炎可以通过将T细胞从暴露于南肺炎40这表明，对T细胞介导的免疫的进一步研究是有保证的，以更好地了解T细胞反应的性质，这可以用来提高保护性免疫。

尽管有些简单化，但证据表明抗体在预防感染中起主要作用H细胞)，而细胞毒性T细胞需要控制和清除已建立的感染。

疫苗诱导保护的特征

在过去的两个世纪中，已经开发出疫苗，通过上述B细胞依赖性和T细胞依赖性机制为免疫个体提供直接保护。随着我们对疫苗的免疫学认识的发展，很明显这种保护主要是通过抗体的产生来表现的。疫苗诱导保护的另一个重要特征是诱导免疫记忆。开发疫苗通常是为了预防感染的临床表现。然而，一些疫苗除了预防疾病之外，还可以防止无症状感染或定居，从而减少病原体的获得及其向前传播，建立群体免疫。事实上，诱导群体免疫也许是免疫规划最重要的特征，每剂疫苗保护的人比疫苗接受者多得多。一些疫苗还可能通过刺激先天免疫系统激活状态的长期变化，驱动对未来不同病原体感染的反应性变化，即所谓的非特异性效应。

免疫记忆

在遇到病原体时，接种了针对该特定病原体的疫苗的个体的免疫系统能够更迅速和更强有力地产生保护性免疫反应。免疫记忆已被证明足以抵御病原体时潜伏期有足够长的时间产生新的免疫反应(图。4a).例如，在潜伏期为6周至6个月的HBV病例中，接种疫苗的个体在接种疫苗后通常受到保护，即使在接种疫苗后一段时间暴露于病毒，并且疫苗诱导的抗体水平已经下降41。相反，人们认为免疫记忆可能不足以防止快速侵入性细菌感染，这种细菌感染可在获得病原体后数小时或数天内导致严重疾病42(图。4b).例如，在两种情况下都有证据流感嗜血杆菌B型(Hib)和C型荚膜群脑膜炎球菌感染:具有疫苗诱导免疫记忆的个体，一旦其抗体水平下降，尽管记忆反应增强但不够迅速，仍可发病43,44。抗体水平的下降取决于疫苗接受者的年龄(由于缺乏B细胞存活的骨髓环境，婴儿的下降速度非常快)、抗原的性质和加强剂量的施用次数。例如，HPV疫苗中使用的病毒样颗粒诱导可持续数十年的抗体反应，而百日咳疫苗诱导相对短期的抗体反应；并且与减毒活麻疹疫苗相比，灭活麻疹疫苗诱导的抗体应答持续时间较短。

图4:免疫记忆是疫苗诱导保护的重要特征。
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初次接种后，循环中的抗体水平下降，通常低于保护所需的水平。免疫记忆能否防止未来遭遇病原体取决于感染的潜伏期、记忆反应的质量和记忆B细胞诱导的抗体水平。a如果在病原体暴露和症状发作之间有一个较长的潜伏期，以允许记忆B细胞产生高于保护阈值的抗体滴度所需的3-4天时间，则记忆反应可能足以预防疾病。b|如果病原体潜伏期短，并且在抗体水平达到保护阈值之前就迅速出现症状，则记忆反应可能不足以预防疾病。c在某些情况下，初次接种后的抗体水平保持在保护阈值以上，并可提供终身免疫。

因此，对于在获得病原体后很快表现出来的感染，记忆反应可能不足以控制这些感染，并且通过疫苗接种进行个体保护的持续免疫可能难以实现。对此的一个解决方案是提供加强剂量(例如，白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎疫苗的情况)，以试图将抗体水平维持在保护阈值以上。已知提供五或六剂破伤风疫苗45或者白喉46儿童期疫苗可提供终身保护，因此，在大多数能够实现儿童期多剂疫苗高覆盖率的国家，成年期疫苗的加强剂量并不常见。鉴于某些感染的主要负担在幼儿身上，在出生后第二年不再继续加强免疫(例如，包括Hib和B群脑膜炎球菌荚膜在内的侵袭性细菌感染)。

百日咳疫苗是一个例外，疫苗计划的重点是在婴儿时期预防疾病；这是通过对婴儿直接接种疫苗以及对其他年龄组接种疫苗实现的，包括在一些方案中对青少年和孕妇接种疫苗，以减少对婴儿的传播，并通过穿过胎盘的抗体转移提供保护。值得注意的是，在高收入环境中，许多国家(从20世纪90年代开始)已经转而使用无细胞百日咳疫苗，这种疫苗比大多数低收入国家仍在使用的老式全细胞百日咳疫苗的反应原性更低(因此被认为是更好的)。现在很明显，与全细胞百日咳疫苗相比，无细胞百日咳疫苗诱导的针对临床百日咳的保护持续时间较短，并且针对细菌传播的效果可能较差47。自从引入无细胞疫苗以来，许多高收入国家观察到百日咳病例增加，这种现象在使用全细胞疫苗的低收入国家没有观察到48.

相比之下，一些减毒活病毒疫苗(如黄热病疫苗)单剂量给药后，终身保护似乎是规则49(图。4c)，虽然和别人在一起明显保护不完整。在水痘-带状疱疹和麻疹-腮腺炎疫苗的情况下，在疾病暴发期间，在那些以前接种过疫苗的个体中描述了一些突破性病例，尽管尚不清楚这是否代表了免疫力减弱(因此需要加强疫苗接种)的群体或初始疫苗没有诱导成功免疫应答的群体。在接种过两剂麻疹-腮腺炎-风疹疫苗的人群中，突破性病例的可能性较小50或水痘带状疱疹疫苗51确实发生的病例通常是轻微的，这表明对病原体有一些持久的免疫力。

“原始抗原罪”的概念说明了免疫记忆的复杂性和理解其潜在免疫机制以改进疫苗接种策略的重要性。这种现象描述了如果宿主先前暴露于密切相关的菌株，免疫系统如何不能产生针对病原体菌株的免疫反应，这已经在包括登革热在内的几种感染中得到证明52和流感53。如果疫苗中只包含单一病原体菌株或病原体抗原，这可能会对疫苗开发产生重要影响，因为疫苗接受者如果后来暴露于同一病原体的不同菌株，可能会损害免疫反应，从而潜在地使他们面临更高的感染风险或更严重的疾病。克服这一问题的策略包括使用刺激先天免疫反应的佐剂，这可以诱导识别同一病原体不同菌株的充分交叉反应的B细胞和T细胞，或者在疫苗中包含尽可能多的菌株，后一种方法显然受到未来出现新菌株的潜力的限制54.

群体免疫

尽管通过疫苗接种对个体的直接保护是大多数疫苗开发的重点，并且对于新疫苗的许可证明是至关重要的，但很明显，疫苗诱导保护的一个关键附加成分是群体免疫，或者更正确地说是“群体保护”(图。5).疫苗不能直接保护人群中的每一个人，因为一些人由于各种原因没有接种疫苗，而其他人尽管接种了疫苗也没有产生免疫反应。然而，幸运的是，如果人群中有足够多的个体接种了疫苗，并且如果疫苗接种不仅防止了疾病的发展，而且防止了感染本身(下面将更详细地讨论)，那么病原体的传播可以被中断，并且疾病的发病率可以比预期的下降得更多，这是对原本易感的个体的间接保护的结果。

图5:群体免疫是疫苗诱导保护的一个重要特征。
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麻疹等高度传染性疾病的群体免疫概念。易感个体包括尚未免疫的人(例如，年龄太小)、不能免疫的人(例如，由于免疫缺陷)、疫苗未诱导免疫的人、疫苗诱导的初始免疫减弱的人和拒绝免疫的人。

对于高传播性病原体，如导致麻疹或百日咳的病原体，约95%的人口必须接种疫苗以防止疾病爆发，但对于传播性较低的生物体，较低的疫苗覆盖率可能足以对疾病产生实质性影响(例如，对于脊髓灰质炎、风疹、腮腺炎或白喉，疫苗覆盖率可≤86%)。对于流感来说，群体免疫的阈值在不同的季节有很大的差异，并且还会受到每年疫苗有效性差异的影响55。30-40%的适度疫苗覆盖率可能会对季节性流感流行产生影响，但≥80%的覆盖率可能是最佳的56。有趣的是，非常高的疫苗接种率可能会有负面影响，因为在这种情况下，病原体的传播将阻止接种个体的自然加强，如果不使用加强剂量的疫苗，可能会导致免疫力下降。

除破伤风疫苗外，常规免疫计划中的所有其他疫苗都诱导一定程度的群体免疫(图。5)，这大大增强了对群体的保护，超过了仅通过对个体进行疫苗接种所能达到的效果。破伤风是一种毒素介导的疾病，通过被产毒素细菌污染的皮肤伤口感染而获得破伤风梭菌从环境中——因此，社区接种破伤风类毒素不会阻止未接种者在暴露于环境中时受到感染。群体免疫成功的一个例子是，在1999年的一次大规模运动中，儿童和青年人(19岁以下)接种C群脑膜炎球菌荚膜疫苗后，英国几乎完全消灭了成人和儿童的疾病57。目前，英国控制A、C、W和Y群脑膜炎球菌荚膜的策略是对青少年进行疫苗接种，因为他们是传播的主要负责人，疫苗介导的对该年龄组的保护通过群体免疫导致社区保护58。最初引入人类乳头瘤病毒疫苗是为了控制人乳头瘤病毒诱发的宫颈癌，疫苗接种计划专门针对女孩，但后来发现，通过群体免疫，该疫苗还可以防止异性恋男孩感染人乳头瘤病毒病毒，从而显著降低了人口中的人乳头瘤病毒总负担59,60.

预防感染和疾病

疫苗是否能预防感染，或者更确切地说，是否能预防病原体感染后疾病的发展，通常很难确定，但加深对这一区别的理解可能会对疫苗设计产生重要影响。卡介苗接种可以作为一个例子来说明这一点，因为有一些证据表明，预防疾病和感染。卡介苗接种可预防严重的疾病表现，如儿童结核性脑膜炎和粟粒性结核61动物研究表明，接种卡介苗可以减少流感的传播米（meter的缩写））肺结核血液中的细菌，由T细胞免疫介导62，从而清楚地表明疫苗接种对感染后疾病的发展具有保护作用。然而，也有很好的证据表明，卡介苗接种可以降低感染的风险。在英国一所学校爆发的结核病疫情中，29%之前接种过卡介苗的儿童对感染产生了记忆性T细胞反应，表现为阳性干扰素-γ释放试验相比之下，47%的未接种疫苗的儿童63。在研究印度尼西亚结核病患者的家庭成员时，也观察到了类似的效果，这些患者出现γ干扰素释放试验阳性反应的几率降低了45%米（meter的缩写））肺结核如果他们以前接种过卡介苗64。在先前接种的个体中缺乏T细胞反应表明，卡介苗诱导了先天免疫反应，导致细菌的“早期清除”并防止了诱导适应性免疫反应的感染。更好地了解这种保护性先天免疫反应的诱导，以便它们可以针对其他病原体进行复制，这对未来的疫苗开发将具有巨大的价值。

在当前新型冠状病毒病毒疫情的情况下，预防严重疾病和疾病导致的住院治疗的疫苗可能会对公共卫生产生重大影响。然而，一种也能阻止病毒感染从而预防无症状和轻度感染的疫苗，将通过减少社区传播和潜在建立群体免疫产生更大的影响。

非特异性效应

一些证据表明，用某些疫苗进行免疫会干扰免疫系统，使免疫反应发生总体变化，从而增强对无关病原体的保护65。这种现象在与卡介苗和麻疹疫苗有关的人类中得到最好的描述，几项研究表明，当这些疫苗用于幼儿时，全因死亡率显著降低，这远远超出了分别由结核病或麻疹引起的死亡率降低的预期影响66。这些非特异性影响在高死亡率环境中可能特别重要，但并非所有研究都发现了这一现象。尽管已经提出了几种免疫学机制，其中最合理的是表观遗传变化可在先天免疫细胞中作为疫苗接种的结果发生，没有在人类中确定的研究将免疫接种后的免疫学变化与重要的临床终点联系起来，并且仍然不清楚当前的免疫接种计划如何通过非特异性效应来改善人群保护。最近的研究表明，麻疹疾病对免疫系统造成了长期的“阴影”,耗尽了现有的免疫记忆，因此患有该疾病的儿童在未来几年死于其他原因的风险增加67,68。在这种情况下，麻疹疫苗可降低麻疹死亡率以及在“阴影”期间可能发生的不相关疾病的死亡率，从而产生一种看似非特异性但实际上与预防麻疹疾病及其后果直接相关的益处。这说明了疫苗研究方案的局限性:由于这些方案通常旨在发现病原体特异性效应，因此无法评估重要的非特异性效应的可能性。

影响疫苗保护的因素

疫苗接种提供的保护水平受许多遗传和环境因素的影响，包括年龄、母体抗体水平、既往抗原暴露、疫苗接种时间表和疫苗剂量。虽然这些因素中的大部分不能轻易改变，但接种疫苗的年龄和接种疫苗的时间表是规划免疫规划的重要和关键因素。疫苗剂量是在早期临床开发阶段根据最佳安全性和免疫原性确定的。然而，对于一些人群，如老年人，更高的剂量可能是有益的，正如流感疫苗所显示的那样69,70。此外，对于流感、狂犬病和HBV疫苗，皮内接种的免疫原性比肌内接种低得多(分剂量)71.

接种疫苗的年龄

传染病的最高负担和死亡率发生在出生后的头5年，最小的婴儿受影响最大。因此，免疫规划主要侧重于这一年龄组，因为这一年龄组从疫苗诱导的保护中获益最大。尽管从流行病学的角度来看这是有意义的，但是从免疫学的角度来看这是有些不方便的，因为在生命的第一年诱导强烈的免疫反应是具有挑战性的。事实上，对年龄较大的儿童和成人进行疫苗接种可以诱导更强的免疫反应，但如果那些本来可以从疫苗接种中受益的人已经死于这种疾病，那么疫苗接种就没有什么价值了。

还不完全清楚为什么在婴儿早期对疫苗的免疫反应不如在较大的儿童中那么强烈。越来越多的证据表明，一个因素是母源抗体的干扰72—在子宫内通过胎盘获得—这可能会降低抗原的可用性，减少病毒复制(在麻疹等活病毒疫苗的情况下73)或者调节B细胞的反应。然而，也有证据表明，婴儿期的抗体反应存在生理年龄依赖性增加72。此外，支持B细胞的骨髓龛在婴儿期是有限的，这可能解释了生命第一年中记录的非常短暂的免疫反应74。例如，在婴儿期用2剂C群脑膜炎球菌荚膜疫苗免疫后，仅41%的婴儿在7个月后进行加强剂量时仍具有保护性抗体水平75.

在不依赖于T细胞的抗原的情况下——换句话说，来自Hib、伤寒致病细菌、脑膜炎球菌和肺炎球菌的普通多糖——动物数据表明，抗体反应依赖于脾脏边缘区的发育，这是边缘区B细胞成熟所必需的，并且这种情况直到人类婴儿大约18个月大时才会发生76。这些普通多糖疫苗不诱导记忆B细胞(图。6)并且，即使在成人中，也仅提供2-3年的保护，这种保护是由源自边缘区B细胞的浆细胞产生的抗体产生的77。然而，在过去的三十年里，将普通多糖疫苗转化为T细胞依赖性蛋白-多糖结合疫苗(从2个月大开始具有免疫原性并诱导免疫记忆)已经改变了由被囊细菌(肺炎球菌、Hib和脑膜炎球菌)引起的疾病的预防78。这些是儿童期最重要的侵入性细菌病原体，导致大多数儿童脑膜炎和细菌性肺炎病例，20世纪80年代结合疫苗技术的发展改变了全球儿童健康9.

图6:对多糖和蛋白质-多糖结合疫苗的免疫反应。
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a多糖疫苗通过交联B细胞受体(BCR)诱导产生抗体的浆细胞。然而，抗体反应的亲和力成熟和记忆B细胞的诱导不会发生。b蛋白质-多糖结合疫苗可以与识别载体蛋白的T细胞以及识别多糖的B细胞结合。t细胞为B细胞提供帮助，导致亲和力成熟以及浆细胞和记忆B细胞的产生。T细胞受体。改编自参考文献。35施普林格自然有限公司。

老年人群中的免疫反应也很差，并且用于老年人的大多数疫苗提供有限的保护或有限的保护持续时间，特别是在75岁以上的老年人中。随着年龄的增长，免疫功能会下降(称为免疫衰老),这一点已被充分证明79但是，尽管该年龄组的感染负担和人口规模的增加，到目前为止还没有引起免疫学家和疫苗学家的足够重视。有趣的是，一些人提出了一种假说，即巨细胞病毒(CMV)的慢性感染可能通过对免疫系统的不利影响而在免疫衰老中发挥作用，包括CMV特异性T细胞群体的克隆性扩增，称为“记忆膨胀”，以及初始T细胞多样性的减少80,81.

在高收入国家，许多老年人接种流感、肺炎球菌和水痘带状疱疹疫苗，尽管缺乏数据显示这些疫苗在过去几十年中对老年人(75岁以上)的实质性益处。然而，随着新一代高剂量或含佐剂流感疫苗的开发和部署，新出现的数据82和含佐剂的糖蛋白水痘带状疱疹疫苗83表明通过某些佐剂(如AS01和MF59)向免疫系统提供额外的信号可以克服免疫衰老。现在有必要了解如何和为什么，并利用这一知识来扩大在生命的极端情况下疫苗诱导保护的选择。

疫苗接种时间表

对于在出生后第一年使用的大多数疫苗，在12个月大时注射3-4剂。按照惯例，在人类疫苗学中，“初始”剂量是指所有在6个月龄以下注射的剂量，而“加强”剂量是在9-12个月龄时注射的。因此，举例来说，含白喉-破伤风-百日咳疫苗的标准世卫组织时间表(作为扩大免疫规划的一部分于1974年推出84)由6、10和14周龄的3次初始剂量组成，没有加强剂。选择该时间表是为了在母体抗体水平下降之前提供早期保护(母体抗体的半衰期约为30-40天85因此，对于8-12周以上的婴儿来说，从母亲那里获得的保护非常少),并且因为众所周知，当剂量间隔很近时，疫苗的依从性更好。然而，世界各地的婴儿免疫时间表差异很大——很少有高收入或中等收入国家使用免疫时间表扩大方案——并且在很大程度上没有考虑如何最好地优化免疫反应。事实上，在8-12周龄时开始的时间较晚(此时母体抗体的干扰较少)且剂量间隔较长(8周而非4周)的计划更具免疫原性。自1974年以来，由于技术的显著发展，已经引入了大量新疫苗，但是这些疫苗通常被纳入现有的时间表，而没有考虑这些新产品的最佳时间表。补充表中列出了全球白喉-破伤风-百日咳疫苗使用的主要时间表1补充表格中列出了自1963年以来英国免疫计划的变化2。还应注意的是，调查显示，在许多国家，疫苗很少按时交付，因此，公布的时间表可能不是疫苗在实地的实际交付方式。在偏远地区(例如，卫生专业人员只是偶尔到访)和卫生系统有限或混乱的地区尤其如此，使儿童容易受到感染。

疫苗的安全性和副作用

尽管公众认为疫苗与特定的安全问题有关，但现有数据表明，疫苗作为保护人类健康的干预措施是非常安全的。常见的副作用，特别是那些与疫苗的早期先天免疫反应相关的副作用，在临床试验中被仔细记录。尽管罕见的副作用可能不会在临床试验中被发现，但疫苗开发受到严格控制，许多国家都有强大的上市后监测系统，旨在在这些副作用发生时发现它们。这可能会使疫苗开发过程变得相当费力，但这是适当的，因为与大多数药物不同，疫苗是用于健康人群的预防，而不是用于治疗疾病。也许是因为疫苗效果如此之好，而且它们预防的疾病不再常见，所以在疫苗和人群中自然发生的各种不相关的健康状况之间存在一些虚假的联系。从真正的疫苗相关不良事件中理清疫苗危害的错误主张需要非常仔细的流行病学研究。

常见副作用

一种新疫苗的许可通常需要涉及3000到数万人的安全性研究。因此，常见的副作用是众所周知的，并由监管机构在许可时公布。许多疫苗的常见副作用包括注射部位疼痛、红肿和一些全身症状，如发热、不适和头痛。所有这些副作用都发生在疫苗接种后的前1-2天，反映了导致疫苗诱导保护成功发展的炎症和免疫反应。接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗后约6天，约10%的12个月大婴儿出现轻度病毒血症，可导致发烧和皮疹，偶尔出现热性惊厥(1/3000)86。尽管这些副作用是自限性的且相对温和——与疫苗所保护的疾病的高发病率和死亡率相比是微不足道的——但它们可能会令父母非常担忧，并且它们的重要性经常被为家庭提供免疫咨询的临床医生低估。

免疫缺陷和疫苗接种

目前使用的大多数疫苗是灭活的、纯化的或灭活的生物体或病原体的蛋白质和/或多糖成分；由于它们不能在疫苗接受者体内复制，因此它们不能引起任何显著的副作用，导致它们的使用几乎没有禁忌症。即使在免疫受损的个体中，使用这些疫苗也没有风险，尽管根据免疫系统缺陷的性质，诱导免疫可能是不可能的。在患有T细胞免疫缺陷的个体中，使用减毒复制型活疫苗(如黄热病、水痘带状疱疹、卡介苗和麻疹疫苗)需要更加谨慎，因为理论上存在不受控制的复制风险，并且在这种情况下通常避免使用活疫苗87。特别值得注意的风险来自黄热病疫苗，该疫苗禁用于T细胞免疫缺陷的个体，偶尔会在患有胸腺疾病的个体或胸腺切除术后的婴幼儿和60岁以上的成人中引起严重的嗜内脏性或嗜神经性疾病88。在抗体缺乏的个体中，使用常规活疫苗可能有一些优点，因为可以诱导T细胞记忆，虽然不太可能防止未来的感染，但如果感染发生，可以改善疾病的控制。

抗原超载的神话

父母的一个重要担忧是疫苗可能会压垮孩子的免疫系统。在美国的一项电话调查中，23%的父母同意“儿童接受的免疫接种过多”的说法，25%的父母表示他们担心过多的免疫接种会削弱孩子的免疫系统89。然而，有足够的证据证明这些观点是错误的。尽管免疫方案中的疫苗数量有所增加，但由于停止使用天花疫苗并用无细胞疫苗取代全细胞百日咳疫苗，抗原总数实际上从3200多种减少到大约320种90,91。疫苗只包含儿童在整个正常生活中接触到的抗原的一小部分，出生后细菌在胃肠道中快速定植，多种病毒感染和环境抗原。此外，多项研究表明，接受疫苗接种的儿童在接下来的时间里具有相似的、甚至降低的非关联感染风险92,93,94,95。观察因未纳入疫苗计划的感染而被送至急诊科的儿童，就其先前通过疫苗接种暴露的抗原而言，没有差异96.

显著罕见的副作用

疫苗的严重副作用非常罕见过敏性是这些罕见副作用中最常见的肠胃外疫苗在少于百万分之一的剂量下发生97。患有已知过敏症(如鸡蛋或乳胶)的个人应避免接种可能含有特定过敏原生产过程中残留的这些产品的疫苗，尽管大多数过敏反应病例无法提前预测，但如果由训练有素的卫生保健人员接种疫苗，则容易控制。

疫苗非常罕见的副作用通常在临床开发过程中观察不到，记录在案的也很少，只有通过对接种人群的仔细监测才能发现。例如，以下风险非常低特发性血小板减少性紫癜麻疹疫苗接种后(每24，000名疫苗接种者中有1人)86。AS03辅助的2009年大流行性H1N1流感疫苗的接受者从55，000分之一到16，000分之一98,99，具有特定的遗传易感性(HLA DQB1*0602)100，发达嗜眠发作尽管关于触发因素是疫苗、佐剂还是两者结合的争论仍在继续，也许正在传播的病毒也起了作用。

尽管自20世纪90年代末以来，关于麻疹-腮腺炎-风疹疫苗与自闭症之间联系的误导性报道广泛存在，但没有证据表明任何疫苗或其成分会导致自闭症101,102。事实上，目前压倒性的证据表明，接种疫苗的人群不会增加患自闭症的风险。硫柳汞(也称为硫柳汞)是一种含有乙基汞的防腐剂，自20世纪30年代以来被广泛用于疫苗中，没有任何证据表明与之相关的不良事件，也没有科学证据表明硫柳汞和自闭症之间有任何联系，尽管有虚假的说法102。硫柳汞已被制造商自愿从大多数疫苗中撤出，作为一种预防措施，而不是因为缺乏安全性的任何科学证据，目前主要用于生产全细胞百日咳疫苗。

疫苗所针对的疾病的住院、死亡或长期发病率的风险如此之高，以至于常见的局部和全身副作用(如手臂酸痛和发烧)和罕见的更严重副作用的风险远远超过了通过疫苗接种实现的疾病的大量减少。在获得许可后继续评估疫苗的安全性对于发现罕见的长期副作用非常重要，需要建立有效的报告系统来促进这项工作103。这在疫情的情况下尤其重要，如新冠肺炎疫情，因为几种疫苗的临床开发很可能会很快进行，很可能会有大量的人在短时间内接种疫苗。

疫苗接种成功面临的挑战

疫苗只有用了才有效果。免疫规划面临的最大挑战或许是确保部署面临的强大阻力——从基础设施差、缺乏资金到疫苗犹豫不决和商业优先事项——不会妨碍成功保护社会中最脆弱的群体。值得注意的是，这些都不是典型的科学挑战，尽管关于哪些抗原是保护性的，哪些免疫反应是保护性的，以及如何增强正确的免疫反应(特别是在老年人群中)的有限知识也是重要的考虑因素。

获得疫苗

通过疫苗接种保护人类免受严重传染病的最大挑战仍然是疫苗的获取以及与此相关的获取方面的巨大不平等。由于缺乏提供疫苗的卫生基础设施，缺乏方便家庭的疫苗供应，缺乏购买现有疫苗的财政资源(在国家、地方或个人一级)以及有需要的社区被边缘化，目前不同地区获得疫苗的机会不同程度地受到限制。这也许是公共卫生最紧迫的问题，因为全球疫苗覆盖范围已经停滞；例如，自2010年以来，含白喉-破伤风-百日咳疫苗的覆盖率仅从84%上升到86%(参考。104).然而，这一数字隐藏了巨大的地区差异，一些地区的覆盖率接近100%，而另一些地区几乎没有接种疫苗的儿童。对于世界上最贫穷的国家，疫苗联盟Gavi提供资金，帮助引进新疫苗，并大大加快了新疫苗的普及，以前只有高收入国家才能获得新疫苗。然而，这仍然给那些不符合获得免疫联盟资助资格标准但仍无力购买新疫苗的国家带来了重大的财政挑战。不平等依然存在，2019年，约有1400万儿童没有接受任何疫苗接种，另有570万儿童仅接受了部分疫苗接种(参考。105).

其他重要问题可能会损害疫苗的可用性和可获得性。例如，大多数疫苗必须冷藏在2—8°C，这需要冷藏的基础设施和能力，以及到交付疫苗的诊所的冷链，而这在许多低收入国家是有限的。给药途径也可以限制接触；口服疫苗(如轮状病毒、脊髓灰质炎或霍乱疫苗)和鼻用疫苗(如流感减毒活疫苗)可以由技能较低的工人大规模快速提供，而大多数疫苗是注射疫苗，这需要更多的管理培训和更长的时间。尽管如此，这些障碍是可以克服的:在巴基斯坦信德省，在2019年底的短短几周内，向儿童注射了1000万剂伤寒结合疫苗，以控制广泛耐药伤寒的爆发(参考文献1)。106).

反疫苗接种运动

尽管获取是影响全球疫苗覆盖面的主要问题，但目前相当大的关注点是反疫苗接种运动带来的挑战，这主要是由于高收入环境中疫苗覆盖面下降的趋势令人担忧，导致麻疹等威胁生命的传染病爆发。2018年，全球有14万人死于麻疹，2019年的病例数是2006年以来的最高水平(参考文献。107).关于社交媒体和在线搜索引擎在传播关于疫苗的错误信息和反疫苗接种运动兴起方面的危险作用，已经有很多报道，但科学家也有责任未能有效地向非专业公众传达疫苗接种的好处。如果要改变这种情况，科学家不需要反击或参与反疫苗接种运动，而是需要利用他们的专业知识和理解来确保关于科学的有效沟通，这种沟通支撑着我们通过疫苗接种来利用免疫系统的力量以保护我们儿童健康的非凡能力。

商业可行性

第三个重要问题是缺乏针对某些疾病的疫苗，这些疾病没有商业开发动机。通常，这些疾病具有有限的地理传播范围(如裂谷热、埃博拉、马尔堡病或鼠疫)，或以零星爆发的形式出现，仅影响贫困或流离失所的社区(如埃博拉和霍乱)。包括世卫组织在内的多个机构已经公布了疫情病原体清单108最近的资助计划，包括来自美国和欧洲政府的资助，增加了对发展孤儿疫苗。流行病预防创新联盟(CEPI)将在资助和推动针对这些病原体的疫苗开发方面发挥重要作用。

免疫学挑战

对于其他病原体，可能有一个商业市场，但开发新疫苗面临免疫学挑战。例如，高度多变的病原体，包括一些在全球广泛分布的病原体，如艾滋病毒和丙型肝炎病毒，构成了特殊的挑战。这些病原体在宿主之间和宿主内部都存在遗传多样性，这使得很难识别可用于免疫抗感染的抗原。就艾滋病毒而言，可以产生中和病毒的抗体，但病毒基因组的快速突变意味着病毒可以在同一宿主内逃避这些反应。一些个体确实天然产生广泛中和抗体，这些抗体针对病毒的更保守区域，导致病毒控制，但尚不清楚如何用疫苗强有力地诱导这些抗体。事实上，已经在临床试验中测试了几种能够诱导抗体反应的HIV疫苗(例如，RV144疫苗显示31%的保护作用109)和/或T细胞反应，但是这些疫苗在后续研究中没有显示出一致的保护证据，并且一些研究发现疫苗接受者中感染的风险增加110.

对于其他病原体，如淋病奈瑟氏菌(导致淋病)和苍白密螺旋体(其导致梅毒)，保护性免疫反应的抗原靶点尚未确定，部分原因是投资有限和对粘膜表面免疫机制的了解不足，或者迄今为止仅产生有限的保护。例如，获得许可的疟疾疫苗RTSS只能提供30-40%的保护，需要进一步努力开发合适的产品111。正在开发的新疟疾疫苗针对寄生虫表面更保守的抗原，或者针对寄生虫生命周期的不同阶段。这些方法在疫苗中的组合(也许针对生命周期的多个阶段)，以及抗病媒策略，例如使用转基因蚊子或沃尔巴克氏体细菌来感染蚊子，并降低它们携带蚊子寄生虫的能力112以及避免蚊虫叮咬，有可能显著减少疟原虫传播。

近几十年来，季节性流感疫苗一直被用于保护高收入国家的弱势人群，包括老年人、儿童和患有增加严重流感风险的共病的人。这些疫苗是由在鸡蛋中生长的病毒制成的；纯化的抗原、分裂的病毒体或完整的病毒体可以包含在最终的疫苗产品中。疫苗需要大约6个月的时间来制造，并且从一个季节到另一个季节具有高度可变的效力，部分原因是难以预测哪种病毒株将在下一个流感季节传播，因此疫苗株可能与致病株不匹配113。另一个越来越被认识到的问题是卵适应，即病毒疫苗株适应用于生产的卵，导致关键突变，这意味着它不能很好地与流行的病毒株匹配，也不能抵御流行的病毒株114。通过开发哺乳动物或昆虫细胞培养系统来培养流感病毒以避免卵适应，以及使用MF59佐剂疫苗和高剂量流感疫苗来改善免疫反应，可以改善疫苗诱导的保护作用。由于每年购买季节性流感疫苗的成本，以及抗原变异的问题，寻找通用流感疫苗受到了相当大的关注，特别关注于诱导T细胞凋亡的疫苗。H针对保守表位的细胞或抗体115，但目前还没有后期开发的产品。

虽然卡介苗是全球使用最广泛的疫苗，2018年有89%的世界人口接受它(参考文献。105)，但全球仍面临巨大的结核病负担，显然需要更有效的结核病疫苗。然而，尽管对结核病疫苗的研究已经进行了100多年，预防性结核病疫苗的最佳特征、应该包括哪些抗原以及保护性免疫的性质仍然未知。一种表达结核蛋白的病毒载体85A已经在南非的一项大型结核病预防试验中进行了测试，但这种疫苗没有显示出保护作用，作者将其归因于接种疫苗的儿童免疫原性差116。然而，2019年发表的一项研究表明，一种新的结核病疫苗M72/AS01E(一种含AS01佐剂的疫苗，含有米（meter的缩写））肺结核抗原MTB32A和MTB39A)可以在3年内以50%的效率限制潜伏感染个体发展为活动性TB疾病，这给未来通过新的疫苗方法实现TB控制带来了一线希望117。关于这种效果的持续时间仍有疑问，但现在可以彻底研究这种被证明的效果，以确定抗结核保护性免疫的性质。

未来疫苗的发展

有几种重要疾病需要新的疫苗来降低全球发病率和死亡率，这些疫苗可能在高收入和低收入国家都有市场，包括B组疫苗链球菌(新生儿脑膜炎的主要原因)，RSV和CMV。B组链球菌疫苗目前正处于母体接种的试验阶段，目的是诱导穿过胎盘的母体抗体，被动保护新生儿118。RSV在婴儿期引起下呼吸道感染(细支气管炎),是发达国家婴儿住院的最常见原因，也是全球小于12个月婴儿死亡的主要原因之一。多达60种新的RSV候选疫苗正在开发中，作为母体疫苗或婴儿疫苗，或涉及用具有延长半衰期的RSV特异性单克隆抗体进行免疫。获得许可的RSV疫苗将对婴儿健康和儿科住院产生巨大影响。CMV是一种普遍存在的疱疹病毒，是婴儿疾病的主要原因；15-20%的先天性感染儿童会产生长期后遗症，最重要的是感音神经性听力损失，因此巨细胞病毒比任何其他单一感染因子导致更多的先天性疾病。有效预防先天性感染的疫苗将为个人和公共健康带来重大益处。过去，对CMV保护性免疫的本质缺乏了解阻碍了疫苗的开发，但现在这一管道更有希望119,120.

新疫苗开发的另一条主线是对抗医院获得性感染，特别是对抗生素耐药的革兰氏阳性菌(例如金黄色葡萄球菌)与伤口感染和静脉导管以及各种革兰氏阴性微生物(例如克雷伯氏菌物种和铜绿假单胞菌).这一领域的进展缓慢，一个重要的考虑因素将是在入院或手术前将产品瞄准有风险的患者群体。

也许疫苗开发增长最大的领域是老年人，目前很少有产品专门针对这一人群。随着老年人口的大量增加(预计到2050年，60岁以上人口的比例将从12%增加到22%(参考。121))，预防这一人群的感染应该是公共卫生的优先事项。努力更好地了解免疫衰老以及如何提高最年长成人的疫苗应答是当今免疫学家面临的一个主要挑战。

新技术

今后几年需要克服的重要挑战是遗传多样性(例如，艾滋病毒、丙型肝炎病毒和流感等病毒的遗传多样性)，需要更广泛的免疫反应，包括针对结核病和疟疾等疾病的T细胞保护，以及需要迅速应对新出现的病原体和疫情。传统上，疫苗开发需要10年以上的时间122，但是新冠肺炎疫情已经证明了对灵活且有利于快速开发、生产和扩大规模的疫苗技术的紧迫性123.

克服这些障碍的新技术将包括允许改善抗原递送、简化和加快生产的平台、应用结构生物学和免疫学知识来帮助增强抗原设计以及发现更好的佐剂来改善免疫原性。幸运的是，免疫学、系统生物学、基因组学和生物信息学的最新进展提供了很大的机会，可以提高我们对疫苗诱导免疫反应的理解，并通过日益合理的设计来改变疫苗的开发124.

新平台包括病毒载体疫苗和基于核酸的疫苗。抗原呈递细胞如树突状细胞、基于T细胞的疫苗和细菌载体也在探索中，但仍处于用于抗传染性病原体的早期开发阶段。传统的全生物体疫苗平台需要培养病原体，而下一代病毒载体或基于核酸的疫苗可以仅使用病原体基因序列来构建，从而显著提高开发和生产过程的速度125.

病毒载体疫苗基于重组病毒(复制型或非复制型)，其中基因组被改变以表达靶病原体抗原。病原体抗原的呈递与来自模拟自然感染的病毒载体的刺激相结合，导致诱导强烈的体液和细胞免疫应答，而不需要佐剂。病毒载体疫苗的一个潜在缺点是，当使用通常导致人类感染的载体如人腺病毒时，存在预先存在的免疫力。这可以通过使用诸如猿猴腺病毒的载体来克服，对于这种载体，人类中几乎不存在预先存在的免疫力126。针对该载体的免疫反应是否会限制其在不同抗原重复接种中的应用，还需要进一步研究。

基于核酸的疫苗由编码靶抗原的DNA或RNA组成，一旦疫苗接受者在其细胞摄取核酸后表达了编码的抗原，其潜在地允许诱导体液和细胞免疫应答。这些疫苗的一个巨大优势是，它们具有高度的通用性，并且在出现病原体的情况下能够快速、容易地适应和生产。事实上，基于新型冠状病毒mRNA的疫苗mRNA-1273在新型冠状病毒基因序列被确定后仅两个月就进入了临床测试127BNT162b2脂质纳米粒配方的核苷修饰RNA疫苗是第一个获得许可的新型冠状病毒疫苗128。这些疫苗的一个缺点是它们需要被直接递送到细胞中，这需要特定的注射装置、电穿孔或载体分子，并带来低转染率和有限免疫原性的风险129。此外，RNA疫苗的应用因其缺乏稳定性和对冷链的要求而受到限制，但不断努力改进制剂有望克服这些限制130,131.

新型RSV疫苗DS-Cav1是免疫学见解如何革新疫苗开发的一个很好的例子。RSV表面融合(F)蛋白可以以促进病毒进入的融合前(前F)构象或融合后(后F)形式存在。虽然以前的疫苗主要包含后F形式，但对蛋白质原子水平结构的深入了解使得前F蛋白能够稳定表达，从而大大增强了免疫反应，并为基于结构的疫苗设计提供了概念证明132,133.

除了上面提到的新型疫苗平台，正在努力开发抗原递送的改进方法，例如脂质体(球形脂质双层)、聚合物颗粒、无机颗粒，外膜泡和免疫刺激复合物。这些方法和其他方法，如自组装蛋白质纳米颗粒，有可能最佳地增强和扭曲对病原体的免疫反应，而传统的疫苗方法已被证明是不成功的129,134。此外，正在开发创新的给药方法，如微针贴片，其潜在优势是提高了热稳定性，易于给药，疼痛最小，给药和处置更安全135。通过微针贴片递送的灭活流感疫苗在I期试验中显示出良好的耐受性和免疫原性136。这可能允许自我给药，尽管如果存在严重副作用如过敏反应的风险，提供专业的医疗护理是很重要的。

结论和未来方向

免疫接种保护人们免受疾病的侵害，这些疾病以前每年夺去数百万人的生命，其中大多数是儿童。根据《联合国儿童权利公约》,每个儿童都有权获得尽可能好的健康，并由此推断有权接种疫苗。

尽管疫苗接种在保护儿童健康方面取得了巨大成功，但仍有重要的知识差距和挑战需要解决。对免疫保护机制的不完全了解和缺乏克服抗原变异的解决方案阻碍了针对主要疾病(如艾滋病毒/艾滋病和结核病)的有效疫苗的设计。巨大的努力使得部分有效的疟疾疫苗获得了许可，但是需要更有效的疫苗来战胜这种疾病。此外，越来越清楚的是，宿主反应的变化是一个需要考虑的重要因素。新技术和分析方法将有助于描述复杂的免疫机制，这一知识对于未来设计有效的疫苗非常重要。

除了科学挑战之外，社会政治障碍也阻碍了全民安全有效的疫苗接种。获得疫苗是最大的障碍之一，改善基础设施、继续教育和加强社区参与对改善这一点至关重要，消除冷链需求的新型交付平台可能会产生重大影响。越来越多的人对疫苗接种持怀疑态度，这需要科学界做出回应，提供关于现有知识差距和克服这些差距的战略的透明度。科学家之间以及科学机构、政府和行业之间的建设性合作对于向前发展至关重要。新冠肺炎疫情确实表明，在紧急情况下，许多有不同动机的方面可以走到一起，确保疫苗以前所未有的速度发展，但也突出了国家和商业利益的一些挑战。作为免疫学家，我们有责任创造一个环境，在这个环境中，免疫接种是正常的，科学是可获得的和强大的，获得疫苗是一种权利和期望。