安东尼·爱泼斯坦(Anthony Epstein,1921-2024),病毒导致人类癌症的发现者
安东尼(托尼)爱泼斯坦是爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)的共同发现者,是研究病毒在人类癌症发展中的作用的奠基人。今天,已知有七种类型的病毒感染(其中不止一种可以通过接种疫苗预防)会导致人类患上特定的癌症。总的来说,病毒相关肿瘤每年占全球癌症病例的 15%。然而,当爱泼斯坦在 1960 年代初开始他的研究时,病毒与人类癌症之间联系的概念非常不合时宜。爱泼斯坦的发现对癌症研究的方向产生了巨大影响,从潜在的机制到新的预防前景。
爱泼斯坦于1921年出生于伦敦,在圣保罗学校接受教育。然后,他就读于英国剑桥的三一学院,随后在伦敦的米德尔塞克斯医院医学院接受医学培训。在伦敦和剑桥从事家庭外科医生工作后,他在皇家陆军医疗队服役了两年,然后在米德尔塞克斯医院的布兰德萨顿研究所专攻病理学。在那里,他对肿瘤病毒产生了兴趣,并开始研究Rous肉瘤病毒。许多年前,纽约市洛克菲勒大学的佩顿·劳斯(Peyton Rous)已经证明这种病毒会导致鸡患癌。
1956年,爱泼斯坦在洛克菲勒工作了一年,在细胞生物学家乔治·帕拉德的实验室工作,他率先使用电子显微镜来研究细胞的结构。该技术使爱泼斯坦能够可视化细胞中的病毒感染,并且是他随后发现EBV的关键。
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1961年,坎帕拉马克雷雷学院(Makerere College)一位鲜为人知的外科医生丹尼斯·伯基特(Denis Burkitt)在米德尔塞克斯医院(Middlesex Hospital)发表了题为“热带非洲最常见的儿童癌症:一种迄今为止未被识别的综合症”的演讲。爱泼斯坦对这个标题很感兴趣,他出席了会议,并被惊呆了。伯基特不仅描述了肿瘤不寻常的解剖学表现,通常在幼儿的下颌,而且还描述了它在赤道非洲的地理限制。爱泼斯坦想知道一种病毒——可能通过昆虫叮咬传播,类似于疟疾寄生虫的传播——是否与肿瘤有关。
在接下来的两年里,两人密切合作。伯基特将培养液中肿瘤(后来命名为伯基特淋巴瘤)的新鲜活检从坎帕拉飞往伦敦,供爱泼斯坦分析。令人沮丧的是,检测已知病毒的细胞培养试验始终呈阴性。在电子显微镜下,细胞没有显示出感染的迹象。肿瘤片段未能在培养物中生长。
经过 20 多次尝试,1963 年 12 月,活检样本在当天晚些时候到达,因伦敦希思罗机场的大雾而延误。不寻常的是,液体是浑浊的。这不是由于人们担心的细菌污染,而是由于自由漂浮的肿瘤细胞。这种肿瘤是第一个在培养物中生长的肿瘤,产生一种名为EB1的细胞系;E以爱泼斯坦为名,B以他的研究助理伊冯娜·巴尔(Yvonne Barr)为名。
在几周内,有足够的细胞使用电子显微镜进行分析。在第一张图像中,其中一个细胞含有疱疹病毒样颗粒。爱泼斯坦将EB1细胞送到宾夕法尼亚州费城儿童医院的病毒学实验室,在那里,Werner和Gertrude Henle使用人类血清对它们进行了测试,这些血清对已知的人类疱疹病毒具有确定的反应模式。针对EB1细胞的模式不同,证明该病毒是独一无二的。Henles将其称为Epstein-Barr病毒,以细胞系的名字命名。
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爱泼斯坦的实验室和许多其他实验室花了几十年的时间,才明确地将EBV确定为第一种人类肿瘤病毒。该病毒被证明在所有人群中广泛传播,伯基特淋巴瘤与非洲的矛盾联系后来得到了解释:疟疾感染促进了EBV在此类肿瘤中的致病作用。Henles继续表明,EBV会导致传染性单核细胞增多症(腺热),该病毒现在与至少六种类型的人类肿瘤有因果关系,每年全球约有20万例新的癌症病例。
发现后不久,爱泼斯坦搬到了英国布里斯托尔大学,在那里他担任病理学教授,陪同他的是他在米德尔塞克斯的同事病理学家伯特·阿冲。在那里,他建立了一个模范的多学科部门,将病毒学、免疫学和肿瘤学的基础研究与医学和兽医病理学实践相结合。他还开设了开创性的细胞病理学本科课程,最后一年的研究项目向科学、医学和兽医专业的学生开放,许多成功的研究生涯都是从这里开始的。所有这些工作都远远领先于时代。
托尼获得了许多荣誉。他于1979年当选为英国皇家学会院士,从1986年起担任该学会的外交秘书五年,并于1991年被封为爵士。然而,我们这些与他密切合作的人记得的不是这个相当正式的公众形象,而是一位引人入胜的健谈者,具有随时的机智和语言能力。和他一起写论文是一次难忘的经历!作为研究人员和导师,他最大的优点是绝对清晰的思想和对长期愿景的承诺。
早在 1970 年代,他就建立了新世界猴子中 EBV 诱导的淋巴瘤动物模型,作为他开发 EBV 疫苗长期目标的试验台。值得注意的是,在COVID-19后世界对疫苗学的兴趣重新抬头之后,他活了足够长的时间,看到这一愿景成为现实(现在至少有两个候选药物正在临床试验中)。
自然 627, 729 (2024)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-00763-9