疟疾

关键事实

据估计，全球每年约有2.16亿人感染疟疾，而面临疟疾风险的人口高达33亿。疟疾是全球主要的死亡和疾病原因之一，尤其影响5岁以下儿童和孕妇。超过90%的疟疾负担集中在撒哈拉以南非洲地区，那里的气候条件有利于蚊媒的繁殖和生存。然而，疟疾在亚洲和南美洲也造成了相当大的发病率。全球范围内推广疟疾控制措施（例如，提供有效的治疗方法和经杀虫剂处理的蚊帐，以及清除蚊媒的栖息地和繁殖地）的努力，在一些地区已帮助减轻了疟疾负担，但如果没有有效的疫苗，要实现可持续的控制或消除将非常困难。

疟疾生命周期

疟疾是一种由细胞内寄生虫引起的疾病，通过雌性按蚊叮咬传播。已知可感染人类的​​五种疟原虫 （ 恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫）中，恶性疟原虫引起的感染（和死亡）最多。蚊子叮咬时， 子孢子从蚊子的唾液腺释放到宿主的皮肤中，进入血液循环，到达肝脏并侵入肝细胞 ，分化。这被称为红细胞前期 。此时，感染在临床上并不明显。大约一周后，每个受感染的肝细胞都会破裂，释放多达 3 万个裂殖子进入血液，这些裂殖子会侵入红细胞 。在这里，每个寄生虫都会发育，从环状体成熟为滋养体 ，最终发育为完全成熟的裂殖体 （每个裂殖体包含 16-20 个裂殖子），整个过程需要 44-72 小时（取决于寄生虫种类）。最终，裂殖体破裂，释放出更多的裂殖子进入血液，这些裂殖子会侵入新的红细胞，开始新的循环。这就是疟疾的红细胞期或血液期 。疟疾的急性临床症状（发热、头痛、恶心）正是在红细胞破裂和裂殖子释放入血的过程中出现的。重症疟疾是由红细胞过度破裂（导致贫血）、过度炎症以及受感染红细胞（iRBC）在小血管中积聚（导致器官损伤）引起的。 一小部分裂殖子发育为雄性和雌性配子体 ，并被叮咬的蚊子摄入。在蚊子的肠道内，受精发生， 合子进行减数分裂，产生数千个孢子体 ，完成一个生命周期。

对红细胞前期阶段的免疫反应

在疟疾流行区，居民终生反复感染疟疾，这表明自然获得的免疫力在这一阶段并不十分有效。然而，人体最终会产生针对子孢子表面最丰富的蛋白 （ 环子孢子蛋白 ）的抗体 ，这些抗体能够将子孢子捕获在皮肤中，并通过抑制其运动能力来减少其对肝细胞的侵袭。同样，受感染的肝细胞可以通过抗体依赖性细胞毒性作用被破坏，也可以通过产生干扰素-γ的 CD4⁰ 和 CD8¹ T 细胞 、 NK 细胞和 γδ T 细胞的作用被破坏，这些细胞会诱导一氧化氮等最终效应分子的产生。环子孢子蛋白是首个进入 III 期临床试验的疟疾疫苗（葛兰素史克公司开发的 RTS,S 疫苗）的基础：目前的数据表明，抗体和 CD4+ T 细胞共同作用，使该疫苗在预防临床疟疾方面具有约 50%的疗效。

对血液阶段的免疫反应

血液期感染的特征是促炎细胞因子反应， 包括 IL-1β 、 IL-6 、 IFN-γ 、 TNF-α 和 IL-12 ，这些细胞因子增强巨噬细胞对感染红细胞（iRBC）的吞噬和杀伤作用 。然而，这些细胞因子的过度产生会导致疟疾病理，因此，一旦寄生虫血症得到控制，就需要通过 IL-10 和 TGF-β 下调炎症反应，以预防重症疟疾。亲细胞抗体与红细胞表面输出的寄生虫抗原结合，从而增强 iRBC 的吞噬作用。然而，这些抗原具有高度多态性 ，并发生克隆抗原变异，这意味着有效的调理作用（或防止 iRBC 滞留在血管中）可能只有在经历多次不同的疟疾感染后才能形成。裂殖子表面表达的抗原也具有多态性，但针对保守或半保守表位的抗体可以抑制裂殖子入侵红细胞。针对配子体和配子抗原的补体结合抗体可以阻止蚊子体内的感染建立，从而阻断疟疾传播。

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