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作者
Divya Sinha¹，Garance Coquant¹，Xinchen Yuan¹，Stéphane Paul¹,2,3,,#,†，Stéphanie Longet¹,,#,†
佐剂对于提升疫苗免疫原性的免疫应答强度、广谱性、功能完整性与长效持久性至关重要。尽管疫苗学已取得长足进步，但长效免疫维持、变异株交叉保护、强效黏膜免疫应答仍是尚未满足的研发目标。这些现实挑战凸显了研发新型、安全、高效佐剂的迫切需求。本综述聚焦靶向特异性免疫通路的新兴佐剂，系统梳理可增强持久体液免疫、细胞免疫与黏膜免疫的佐剂临床及临床前研究进展，探讨当前佐剂研发趋势，并针对儿童与老年人群提出个体化佐剂适配策略。最终，本文旨在总结处于临床前与临床研发阶段的新型疫苗佐剂，展望其构建适配后疫情时代公共卫生未满足临床需求疫苗平台的应用潜力。
后疫情时代疫苗现存短板与佐剂价值
佐剂是决定多款疫苗保护效力的核心要素，其定义为能够增强机体针对抗原免疫应答的功能性物质。佐剂可降低疫苗抗原使用剂量、减少免疫接种剂次，并使既往难以防控的病原体实现疫苗可及性。历经百年疫苗技术革新，目前获批上市的人用佐剂数量仍十分有限，且仅少量应用于特定疫苗品种。
近三十年来，AS01、MF59、CpG 1018 等新型佐剂陆续问世（见专栏 1），但各类佐剂均存在固有局限：
AS01 在疟疾疫苗 RTS,S 的 Ⅲ 期临床试验中仅能提供中等保护效力；
AS03 被证实可在遗传易感人群中诱发发作性睡病；
铝盐佐剂存在炎症小体持续激活及巨噬细胞肌筋膜炎的安全隐患。
目前尚无任何一款获批佐剂经过黏膜递送专属优化，成为抵御呼吸道与肠道病原体入侵的关键技术壁垒。此外，现有佐剂多采用一刀切通用研发模式，忽视年龄、性别、遗传背景等宿主个体差异因素。
新冠疫情进一步暴露了上述短板：疫情期间疫苗评价多聚焦抗体应答水平，却普遍忽视长效免疫记忆的诱导能力。而长期保护不仅依赖循环抗体，更取决于稳态维持的免疫记忆库。其中组织驻留记忆 B 细胞的诱导价值长期被低估，亟需研发可突破抗体峰值局限、主动塑造长效免疫的佐剂策略。
本综述分两部分梳理佐剂设计的研究进展与现存挑战：第一部分阐述新一代佐剂的免疫学研发目标，重点聚焦持久体液免疫、细胞免疫与黏膜免疫记忆构建；第二部分论述后疫情时代疫苗与佐剂向个体化精准适配的发展趋势。
核心亮点
- 目前可诱导长效细胞免疫、体液免疫及黏膜免疫的优质佐剂仍严重匮乏；
- 长效保护依赖长寿浆细胞与记忆 B 细胞介导的免疫应答，新型佐剂需靶向调控该细胞亚群生成；
- 激活TLR2、TLR4、TLR7/TLR8的佐剂，是提升体液免疫应答质量与长效性的重要研发方向；
- 疫苗长效保护同样依赖记忆 T 细胞应答，靶向TLR3、TLR9、STING通路的佐剂可有效促进强效细胞免疫记忆形成；
- 黏膜疫苗接种是构建组织驻留记忆免疫的核心途径，优化黏膜专用佐剂与递送系统是实现局部长效防护的关键；
- 未来精准佐剂研发必须考量宿主关键影响因素，适配特殊人群免疫特征，开发契合后疫情时代公共卫生需求的定制化疫苗。
研究意义
佐剂是增强、维持并精准调控疫苗诱导免疫应答的核心制剂，但获批人用佐剂品种稀缺。新冠疫情凸显了不同年龄、不同人群免疫应答的异质性，倒逼疫苗与佐剂向个体化定制转型。本综述系统总结可强化长效免疫与黏膜免疫的佐剂创新成果，强调年龄因素在佐剂设计中的核心地位，为后疫情时代安全高效疫苗的研发与应用提供理论依据。
专栏 1 目前已获批疫苗佐剂及其组成
铝盐佐剂应用历史悠久、获批疫苗使用广泛，相关安全性数据已有大量综述报道。自 20 世纪 90 年代起，多款新型佐剂陆续获批上市：
- AS04 佐剂系统：由脱毒脂多糖衍生物单磷酰脂质 A（MPL，TLR4 激动剂） 吸附于铝盐制备而成，已应用于乙肝疫苗与人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。
- MF59：水包油乳剂，含角鲨烯及吐温 80、司盘 85 稳定表面活性剂，1997 年获批用于流感疫苗，在 65 岁及以上老年人群中仍可维持高效免疫应答。
- AS03：另一款水包油乳剂，2009 年获批作为大流行流感疫苗佐剂，由 α- 生育酚、角鲨烯与聚山梨酯 80 组成，可赋予疫苗高免疫原性。
- AS01：2017 年获批用于重组带状疱疹疫苗，为脂质体配方，含皂树皂苷组分 QS21 与 MPL；后续亦应用于 RTS,S 疟疾疫苗。
- CpG 1018：获批用于乙肝疫苗，为含 CpG 基序的免疫刺激序列，通过激活TLR9发挥作用。一项多中心随机受试者与观察者盲法 Ⅲ 期临床试验显示，相较于上市乙肝疫苗恩适得，CpG 1018 佐剂乙肝疫苗在 40~70 岁健康成人及老年人群中血清保护率最高可达 90%，不良事件以轻中度为主，安全性相当（临床试验注册号：NCT02117934）。
- Matrix-M：近年获批作为 R21 疟疾候选疫苗佐剂；与 AS01 类似，含 QS21 并搭配磷脂与胆固醇制剂；与疟疾抗原衍生物 R21 配伍构成 R21 疟疾疫苗，Ⅲ 期临床试验对临床疟疾保护效力达 75%。
- 脂质纳米颗粒（LNP）：伴随新冠疫苗研发首次作为佐剂应用于获批 mRNA 疫苗；为由特异性磷脂双分子层构成的微囊泡，可负载 mRNA 并实现胞内递送。
新一代佐剂的免疫学研发目标
一、诱导长效体液免疫应答
开发新一代疫苗的核心目标是构建长效体液免疫，即抗原暴露后仍可长期维持的免疫保护。这对于变异快、新发再发病原体防控尤为关键，可避免群体免疫力衰减造成的易感风险。
长效保护的建立依赖强效生发中心（GC）反应，进而分化生成长寿浆细胞（LLPC） 与记忆 B 细胞。两类细胞可在免疫应答消退后长期存活，为机体提供抵御再次感染的长效防护：长寿浆细胞可持续数月至数年分泌高亲和力抗体；记忆 B 细胞作为快速应答储备库，再次遭遇抗原刺激时可重新启动生发中心反应。
两类细胞均起源于淋巴组织中稳定且持续的生发中心应答，而该过程依赖抗原呈递的强度与持续时间、滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）的辅助作用及其他天然免疫信号。生发中心反应的持续时长（而非仅起始激活）直接决定高功能记忆 B 细胞与高亲和力长寿浆细胞的生成效率。
研究证实，生发中心反应通常可维持数月，是保障体细胞高频突变与克隆筛选累积效应的必要条件。一项纳入 41 名新冠 mRNA 疫苗接种者的研究发现，疫苗可诱导长达 15 周的峰值生发中心应答，并伴随大量新冠刺突抗原特异性 B 细胞生成；引流淋巴结中可同时检出刺突特异性生发中心 B 细胞与浆母细胞，41 名受试者中有 14 人可检测到稳定的长寿浆细胞应答。
传统佐剂往往难以维持上述长效免疫信号。临床早已发现不同疫苗诱导的抗体应答持久性差异显著，但其分子机制尚不明确。2014 年一项关键研究证实：相同免疫原搭配不同佐剂，可激活浆细胞完全不同的存活调控通路。铝盐佐剂免疫诱导的长寿浆细胞存活依赖转录因子 ZBTB20；而TLR2、TLR4通路激活可绕过该因子，通过替代存活通路恢复抗体应答长效性。该研究首次证实：佐剂不仅提升体液免疫应答强度，更可烙印浆细胞固有存活程序，直接决定抗体分泌的维持时长。
当前新型佐剂研发聚焦优化抗原 / 佐剂暴露动力学与组织靶向定位，同步实现浆细胞长寿维持与记忆 B 细胞克隆多样性提升。TLR7/8 激动剂 3M-052是代表性候选佐剂：在非人灵长类模型中可诱导骨髓长寿浆细胞生成并提升血清抗体滴度；脂质制剂形式的 3M-052 可激活天然免疫通路，强效活化 CD14⁺CD16⁺中间单核细胞，参与长寿浆细胞的分化调控。
啮齿动物模型中，3M-052 联合铝盐可在接种后持续募集树突状细胞长达 3 天；同时可诱导髓系细胞转录组与表观遗传组持续活化至接种后 28 天，奠定长效免疫应答基础。一项已完成的 Ⅰ 期随机安慰剂对照人体临床试验，以 3M-052 联合铝盐制备 HIV 三聚体疫苗，评价其安全性与免疫原性。结果显示该佐剂疫苗可诱导强效 HIV 特异性中和抗体，部分受试者第二针即可激活循环记忆 B 细胞。但研究样本量有限（n=17），仅 5 名受试者产生中和抗体应答；高剂量组（5 μg）出现 3 级全身反应，整体仍处于安全可控范围（临床试验注册号：NCT04177355）。
铝盐佐剂单独或复合配伍同样具备诱导长效体液免疫的潜力。近期小鼠临床前研究构建复合佐剂策略：磷酸丝氨酸标记抗原结合铝盐实现抗原缓慢缓释，同时皂苷纳米颗粒佐剂增强淋巴引流、促进抗原向淋巴结递送；二者联用可大幅放大生发中心活性，效果显著优于单一佐剂。机制上可提升 B 细胞克隆多样性、促进生发中心 B 细胞增殖及正向筛选信号激活，是生成长寿浆细胞与记忆 B 细胞的关键环节；且可使完整抗原在滤泡树突状细胞表面长期留存，相关结果仍需临床试验进一步验证。
另有研究在恒河猴模型中，采用 AS03 佐剂配伍新冠 Beta 变异株受体结合域（RBD）预制自组装纳米颗粒疫苗。结果显示首针免疫后记忆 B 细胞可维持长达 1 年，诱导的抗体可识别 RBD 保守表位，实现对多种新冠变异株的广谱中和。
该 RBD 纳米颗粒亚单位疫苗在小鼠模型中对比多种佐剂配方（铝盐、AS03、AS37、CpG 1018、角鲨烯基水包油佐剂 O/W 1849101）发现：铝盐仅在复合配伍时可诱导接种后 200 天长效广谱中和抗体应答；而在恒河猴模型中，铝盐单用诱导的特异性抗体水平与 AS37、O/W 1849101 相当；O/W 1849101 虽在小鼠中诱导高滴度中和抗体，在恒河猴体内效力却显著偏低。
铝盐佐剂诱导长效体液免疫的效力同样在人体临床试验中得到验证。一项 Ⅱ 期随机观察者盲平行对照试验，纳入 44 名 18~55 岁健康成人，评价 AS03 佐剂植物源新冠病毒样颗粒疫苗的免疫原性。主要终点为接种后 42 天新冠中和抗体几何平均滴度及 95% 置信区间；次要终点包括记忆 B 细胞应答与 CD4⁺T 细胞活化。结果显示接种后 6 个月仍可检测到强效 RBD 特异性记忆 B 细胞，且随时间推移克隆多样性与体细胞高频突变水平持续提升；早期 CD4⁺T 细胞应答可预测远期记忆 B 细胞频率，提示存在 Tfh 细胞介导的长效调控机制；试验未报告疫苗相关严重不良事件（临床试验注册号：NCT04636697）。
上述研究标志着佐剂设计理念的重大转变：从单纯提升初始抗体滴度，转向主动调控 B 细胞记忆的生成质量与维持时长（图 1）。
二、诱导长效细胞免疫应答
中和抗体是疫苗防护的核心基础，但长效细胞免疫与细胞免疫记忆对长期防护同样不可或缺，尤其针对胞内病原体与慢性病毒感染。不同记忆 T 细胞亚群功能互补：细胞毒性 CD8⁺T 细胞清除感染细胞；记忆 CD4⁺/CD8⁺T 细胞抵御再次感染；Th17 细胞介导黏膜防护并具备干细胞样长效存活特征；组织驻留记忆 T 细胞（TRM） 在黏膜屏障组织形成前沿防御，可快速启动局部免疫回忆应答。
组织驻留记忆 CD8⁺T 细胞可作为局部免疫传感器，灵敏度优于天然免疫细胞，可分泌干扰素 -γ（IFN-γ）募集静息记忆 CD8⁺T 细胞至感染部位。传统局部天然免疫启动适应性免疫应答速度较慢，易给病原体复制侵袭留下窗口期；而疫苗预先诱导记忆 T 细胞，可实现遭遇病原体后快速启动适应性免疫应答，提升防护效率。
疫苗佐剂可精准调控记忆 T、B 细胞的分化命运。传统铝盐佐剂主要诱导Th2 偏向型体液免疫，CD8⁺T 细胞诱导能力极弱；而核酸感知型佐剂在小鼠模型中可强效激活细胞免疫应答：TLR3 激动剂聚肌胞苷酸 Poly (I:C) 可促进 Ⅰ 型干扰素与白介素 12（IL-12）分泌，激活树突状细胞交叉呈递，通过 Bcl-3 依赖通路支持 CD8⁺T 细胞存活。
CpG（TLR9 激动剂）可在疟疾 “初免 – 截留” 免疫策略中同时增强全身与组织局部免疫记忆，优先扩增肝脏驻留记忆 T 细胞，是小鼠模型中实现灭菌防护的关键。
除 TLR 家族外，其他佐剂通路同样可调控免疫记忆。cGAS-STING 通路激动剂（如苦木素 S）可激活 Ⅰ 型干扰素应答，扩增中枢记忆 T 细胞（TCM）与滤泡辅助性 T 细胞亚群，提升生发中心输出效率。C 型凝集素受体配体（如靶向 Mincle 的 CAF®10b 佐剂）可在小鼠与非人灵长类中诱导强效 Th1/Th17 应答及长效黏膜免疫记忆；CAF01 平台可维持 Th17 记忆长达 1 年以上，证实 C 型凝集素受体通路佐剂具备构建组织适配型长效免疫的潜力。
值得注意的是，佐剂联用效应并非简单叠加：Poly (I:C)（TLR3）与 R848（TLR7/8）联用可在小鼠中协同拓宽 T、B 细胞记忆谱；但 CpG（TLR9）或 GLA（TLR4）与卡波姆类纳米乳佐剂 Adjuplex 联用，反而会抑制记忆 CD8⁺T 细胞应答，即便 Adjuplex 单用可强效启动交叉呈递与免疫回忆防护。
上述结果表明：佐剂联用可因激活通路不同产生协同增强或拮抗抑制效应（图 2）。目前相关研究多局限于小鼠模型，仍需在非人灵长类与人体中验证。综上，佐剂研发需遵循理性设计原则：匹配天然免疫通路与预期免疫记忆类型；针对全身感染与慢性病毒感染，优先选用激活 TLR 通路、促进 Th1/CD8⁺应答及 STING 增强 Tfh / 长寿浆细胞的佐剂；针对黏膜屏障防护需求，优先选用可塑造组织驻留记忆 T 细胞与 Th17 细胞分化的佐剂。
三、黏膜免疫接种构建长效屏障防护
同步激活局部黏膜记忆、体液免疫与细胞免疫，是启动快速强效黏膜防护的核心。组织驻留记忆 T 细胞亚群在黏膜防护中作用关键，其保护功能与分子机制已有系统综述报道。组织驻留记忆 T 细胞通过细胞裂解与非裂解双重机制发挥防护：CD8⁺组织驻留记忆 T 细胞可通过 IFN-γ 上调周围上皮细胞干扰素刺激基因，在未感染区域也可构建广谱抗病毒防御；生殖道黏膜 CD4⁺组织驻留记忆 T 细胞可与局部巨噬细胞互作，维持保护性趋化因子网络，保障病原体再次入侵时快速启动免疫回忆应答。
黏膜途径免疫是诱导黏膜组织驻留记忆 T 细胞的最优方式。鼻内疫苗可高效诱导黏膜 IgA 分泌与 CD8⁺组织驻留记忆 T 细胞应答；而全身接种需通过 “初免 – 牵拉” 等额外策略，才能实现记忆 T 细胞前体向组织归巢定植。小鼠对比研究证实，肌肉注射途径诱导组织驻留记忆 T 细胞效率显著偏低，凸显局部黏膜递送的重要价值。阐明佐剂介导的免疫激活机制，可为研发既能诱导组织驻留记忆 T 细胞、又可维持其局部稳态的黏膜疫苗提供设计依据。而组织驻留记忆 T 细胞的分化、印记与稳态维持，高度依赖疫苗佐剂激活的特异性天然免疫通路，也是当前黏膜疫苗研发的核心难点。
黏膜表面广泛分布含类胰蛋白酶的颗粒型肥大细胞，参与局部免疫应答启动。肥大细胞激活剂（如蜂毒肽 M7、化合物 48/80）是经典黏膜疫苗佐剂，已在动物模型中广泛应用。如新冠刺突 RBD 抗原联合 M7 佐剂鼻内接种小鼠，免疫效果显著优于皮下注射，可诱导更强全身免疫应答及高水平中枢记忆 T 细胞。M7 亦成功应用于流感候选疫苗黏膜佐剂，但尚未验证其记忆免疫细胞诱导能力。M7 与 CpG 复合纳米佐剂联用，可协同提升小鼠中枢记忆与效应记忆 CD4⁺T 细胞水平，显著优于单一组分，存在明确协同作用机制。
但目前肥大细胞激活调控记忆 T 细胞生成的分子机制研究仍较薄弱；仅有研究证实活化 CD4⁺辅助性 T 细胞可诱导肥大细胞产生特异性转录组重编程，分泌炎症细胞因子与趋化因子，推动肥大细胞向炎症表型极化，并具备抗原呈递细胞功能。
相较于肥大细胞通路，TLR 激动剂调控免疫记忆的分子机制研究更为成熟，且多已在临床前模型验证。在天然免疫感受器中，TLR 是黏膜长效疫苗佐剂的理想靶点：可识别病原体相关分子模式，结合特异性信号衔接蛋白，精准调控干扰素、核因子 κB、丝裂原活化蛋白激酶通路，进而影响 CD8⁺T 细胞交叉呈递与长效体液免疫应答。
TLR3 定位于内体，可识别双链 RNA，激活后诱导 Ⅰ 型干扰素生成，是抗病毒疫苗的核心靶点。Poly (I:C) 及其稳定衍生物已应用数十年，当前研究重点聚焦黏膜制剂开发。一项研究采用生物工程高分子颗粒包覆流感优势 T 细胞表位，联合 Poly (I:C) 佐剂鼻内接种，可诱导强效黏膜与全身免疫应答，生成肺部 CD8⁺组织驻留记忆 T 细胞，抵御流感病毒攻毒。另有新型 TLR3 佐剂 NexaVant 应用于鼻内流感疫苗，在小鼠与雪貂模型中可诱导肺部 CD4⁺组织驻留记忆 T 细胞，依赖 Ⅰ 型干扰素通路产生广谱异型流感防护效果（图 3）。
TLR7/8 激动剂同样是黏膜免疫记忆的强效调节剂，通过 MyD88 依赖通路激活树突状细胞、B 细胞与 CD8⁺T 细胞。分离近交系雌性转基因小鼠脾脏初始 CD8⁺T 细胞，经 TLR7 激动剂 R848 联合 αCD3 激活后，可上调 TLR7 表达，且该活化过程依赖 MyD88 通路，是 TLR7 激动剂调控 T 细胞应答的潜在机制。研究证实 TLR7/8 激活可扩增记忆样与效应样 B 细胞亚群，丰富抗体库多样性，为疫苗诱导长效免疫记忆奠定基础。
TLR9 激动剂（如 CpG 寡脱氧核苷酸）可在人体接种后诱导记忆细胞生成，主要靶向 B 细胞与树突状细胞。CpG 联合细胞因子可激活 B 细胞增殖，上调表面 CD27 分子（记忆 B 细胞标志）；同时可促进皮肤组织驻留记忆 T 细胞生成，为局部接种策略（尤其皮内疫苗）与全身免疫记忆联动提供支撑。小鼠研究显示，鼻内单独使用 TLR9 激动剂 CpG 仅轻微上调 CD69 表达、调控效应有限；而 CpG 初免 – 加强程序可显著提升呼吸道合胞病毒特异性 CD8⁺T 细胞数量及组织驻留记忆标志分子表达。
疫苗未来：后疫情时代的个体化精准佐剂
人体免疫应答存在高度异质性，年龄、免疫基础等因素可决定基线免疫水平及疫苗应答强度。同一佐剂配方在不同人群中诱导的免疫应答强度、质量与持久性差异显著。
衰老伴随克隆多样性进行性缺失与免疫受体库受限，导致老年人群疫苗防护应答构建难度大幅增加。B 细胞稳态失衡是外周血与淋巴结免疫受体库多样性下降的重要诱因。油包水乳剂佐剂 MF59 在小鼠三价流感亚单位疫苗中，募集免疫细胞能力显著优于铝盐、CpG 及 R848；可上调感染部位白细胞跨内皮迁移相关因子，促进 B 细胞迁移，这也是 MF59 在老年人群中诱导强效体液免疫的重要机制。
另一款角鲨烯基乳剂佐剂 CMS（碳水化合物脂肪酸单硫酸盐衍生物），临床前与临床研究均表现优异。新冠 RBD 纳米颗粒抗原联合 CMS 佐剂肌肉接种，可在 14 月龄老年小鼠中诱导中和抗体，并抵御活病毒攻毒；老年小鼠中仅 CMS-O/W 与 AS01B 佐剂可诱导 CD4⁺T 细胞高表达肿瘤坏死因子 α 与白介素 2，CD8⁺T 细胞应答无显著差异。
一项已完成的 Ⅰb 期双盲阳性对照临床试验，将 18~50 岁与 60 岁以上受试者随机分组，分别接种 0.5 mg、1 mg CMS 佐剂配伍四价灭活流感疫苗，或单独四价流感疫苗。结果显示 CMS 佐剂组第 7 天即可提升血凝抑制抗体滴度，28 天达峰值，180 天仍维持高于基线水平；老年人群中 CMS 佐剂组各流感毒株抗体滴度在 28 天、180 天均显著高于单疫苗组，且两组安全性耐受良好。该佐剂后续还将开展低剂量肺炎球菌结合疫苗联用临床试验（临床试验注册号：NCT06986239）。
AS01B 佐剂同样在老年人群中表现突出，应用于重组带状疱疹疫苗，在 50 岁以上人群 Ⅲ 期多中心随机安慰剂对照 ZOE-50 关键临床试验中，带状疱疹发病风险降低 97.2%，安全性良好（临床试验注册号：NCT01165177）。
老年专用疫苗佐剂研发进展迅速，油包水乳剂佐剂凭借临床与临床前双重证据成为最优潜力方向。其可在免疫衰老状态下仍诱导有效免疫应答，重建淋巴细胞稳态，并促进滤泡辅助性 T 细胞生成，维持小鼠生发中心长效活性。油包水乳剂可稳定募集免疫细胞、增强 B 细胞与 Tfh 细胞功能，弥补老年人群淋巴细胞稳态缺陷，是老年疫苗佐剂的优选平台。
与衰老人群相反，新生儿面临免疫发育不成熟的挑战。早期防护高度依赖胎盘转运的母体 IgG 与母乳分泌 IgA；但母体抗体可通过表位遮蔽、加速疫苗清除、抑制初始 B 细胞信号等机制，干扰新生儿疫苗血清阳转，降低新生婴儿疫苗诱导抗体滴度，使其仍处于易感状态。该免疫干扰现象存在于多数疫苗平台。
铝盐是新生儿疫苗经典佐剂，小鼠模型已证实其即便在母体高抗体背景下仍具备一定效力；如吸附于铝盐的呼吸道合胞病毒 G 蛋白抗原，在母体高抗体滴度下仍可实现 86%~100% 攻毒保护，该效果主要源于抗原非糖基化特性而非铝盐本身。因此新生儿疫苗亟需获批适配的新型佐剂配方。
多项临床前新型佐剂策略有望突破母体抗体干扰：将补体成分 CD3d 与口蹄疫病毒抗原融合，可通过交联 B 细胞补体受体激活初始 B 细胞；在携带母体抗体的 8~6 周龄仔猪模型中，CD3d 融合疫苗可诱导强效抗原特异性体液与细胞免疫应答。
脂质化咪唑并喹啉类 TLR7/8 激动剂，可凭借脂质结构增强树突状细胞摄取，偏向诱导 Ⅰ 型干扰素应答；与无细胞百白破疫苗联用，可在幼鼠中诱导 Th1 偏向型免疫、上调 IgG2c 分泌及抗原特异性 IFN-γ 生成，突破新生儿低应答状态。
新生恒河猴模型中，灭活 H1N1 流感病毒单独或联合鞭毛蛋白、R848 肌肉接种，可诱导高亲和力 IgG 抗体，应答自接种后 100 天可持续 4~6 个月，具备长效体液免疫潜力。
脂质体佐剂 CAF08 通过 3M-052 激活 TLR7/8，并配伍 C 型凝集素受体激动剂海藻糖二山嵛酸酯 TDB；与呼吸道合胞病毒融合前抗原配伍，新生小鼠单针接种即可产生中和抗体，并抵御病毒攻毒。对新生儿单核细胞来源树突状细胞的磷酸化组学分析显示，R848 与 TDB 联用可显著增强内吞作用，激活 PKCδ→STAT1 信号轴，强效启动核因子 κB 与炎症小体活化，上调 Th1 极化细胞因子分泌，提升抗原交叉呈递效率与新生儿免疫应答水平。
STING 激动剂 cGAMP 与 TLR7/8 激动剂 CL075 联用，可在新生小鼠灭活流感疫苗模型中协同诱导 Th1 优势免疫应答。
此外，接种时机同样关键：疫苗接种需匹配婴幼儿免疫组分发育成熟度；依赖强效 T 细胞应答的疫苗，在婴幼儿 T 细胞免疫系统未完善前接种效果有限。γδ T 细胞（尤其 Vy9 亚群）在胎儿期即发育成熟，可在适应性免疫建立前，率先识别败血症等病原体，是新生儿早期免疫防线。激活 γδ T 细胞的佐剂有望提升婴幼儿疫苗效力，衔接天然免疫与适应性免疫。糖脂类分子（如 α- 半乳糖神经酰胺）可通过 iNKT 细胞分泌 IFN-γ 激活 γδ T 细胞，但在猪模型中易诱发疫苗相关呼吸道加重疾病；铝盐、葡聚糖颗粒等安全策略可通过炎症通路间接激活 γδ T 细胞，更适合婴幼儿使用。
除 γδ T 细胞外，新生儿 B 细胞可靶向 MPLA 类佐剂调控，该类佐剂可上调幼鼠 B 细胞 CD40、CD86 等共刺激分子表达，优化多价脑膜炎球菌结合疫苗免疫效果。
综上，年龄、发育阶段与免疫背景可显著调控疫苗特异性应答质量；健康成人适用的佐剂方案，往往无法满足老年人与新生儿的免疫需求。新一代佐剂设计必须针对性突破特殊人群免疫短板，通过优化细胞募集、增强抗原呈递、促进 T/B 细胞高效应答，实现人群精准适配。
总结与展望
新冠疫情重塑了全球公共卫生应急体系与疫苗研发认知。佐剂疫苗已被证实可挽救生命、遏制传染病传播、避免医疗资源挤兑。疫苗佐剂是现代疫苗平台的技术基石，当前复杂病原体流行背景下，研发重心必须转向长效免疫记忆应答构建，依托长寿浆细胞分泌中和抗体、记忆 B/T 细胞形成广谱防护，抵御快速变异病原体侵袭。
本文梳理了聚焦长效防护免疫应答的疫苗佐剂重点研发方向。扩充获批佐剂目录仍是首要任务：既要优化现有佐剂平台，也要推动临床前研究向临床转化；未来人体临床试验需采用相同抗原配伍不同新型佐剂进行头对头对比，明确优劣。安全性始终是佐剂研发的核心考量，STING 激动剂的全身反应风险已逐步通过激活后快速降解、局部递送策略得到解决；铝盐百年临床应用为佐剂安全评价提供了成熟参照体系。
本综述重点以年龄作为疫苗应答的核心决定因素，而性别、遗传背景、基础疾病、肠道菌群等同样可显著影响佐剂与疫苗效果。未来佐剂研发需跳出仅适配健康青壮年的通用配方模式，转向匹配目标人群免疫特征的个体化精准佐剂策略，这也是当前临床前与临床研究的核心发展方向。
下一阶段研究重点：解析不同年龄人群天然免疫与适应性免疫的佐剂调控机制，明确长效防护所需关键信号通路；多通路佐剂联用弥补单一佐剂效能短板；临床前研究必须纳入不同年龄、性别动物模型，精准预测佐剂人群适配性，识别低应答易感群体。
同时，黏膜佐剂作为病原体入侵第一道防线的关键技术仍发展滞后，黏膜递送新装置研发是黏膜佐剂临床转化的前置条件，黏膜佐剂的安全性评价亦需重点完善。
总体而言，未来疫苗将迈入人群生物学特征精准匹配佐剂的新时代，告别一刀切通用模式；扩充获批佐剂种类、阐明佐剂调控免疫的分子机制，是构建全民适配型疫苗体系、筑牢全球公共卫生防线的核心关键。
待解决关键科学问题
- 新冠疫情暴露现有疫苗可防重症、难阻黏膜感染与传播的短板，亟需开发可诱导强效黏膜免疫的新型佐剂及疫苗配方，如何加速黏膜佐剂临床转化？
- 长效免疫防护是疫苗核心研发目标，新型佐剂如何优化配方，同步诱导局部与全身免疫记忆？
- 年龄、性别、种族可显著影响疫苗应答，如何依托佐剂开发人群靶向定制化疫苗？
- 目前人用获批佐剂品种稀缺，类器官、计算机模拟等新技术如何加速新型佐剂效力与安全性评价？
- 新冠疫情推动疫苗审批监管体系变革，未来如何适配个体化佐剂疫苗的复杂监管需求？
- 疫情期间全球疫苗供应分配矛盾凸显，佐剂如何发挥抗原节约作用，保障新型佐剂疫苗全球可及性？
【标题】：Postpandemic adjuvants to tailor vaccine-induced immunity.
【作者】：[“Sinha, Divya”,”Coquant, Garance”,”Yuan, Xinchen”
【刊名】：TRENDS IMMUNOL
【出版年】：2026
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