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Adverse event reports after tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, and acellular pertussis vaccines in pregnant women
研究
《美国妇产科杂志》官网 www.AJOG.org
妇产科领域
摘要
研究目的：本研究旨在分析疫苗不良事件报告系统（VAERS）中，孕妇接种 ** 破伤风类毒素、减量白喉类毒素、无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）** 后的不良事件上报案例特征。
研究设计：检索 2005 年 1 月 1 日至 2010 年 6 月 30 日期间，VAERS 系统中孕妇接种 Tdap 疫苗的相关报告，并对上报病例及可获取的医疗病历开展临床回顾分析。
研究结果：共筛选出 132 例孕妇接种 Tdap 疫苗的上报案例；其中 55 例（42%）未出现任何不良事件。未报告孕产妇及新生儿死亡病例。最常见的妊娠相关不良事件为自然流产，共 22 例（16.7%）；最常见的非妊娠特异性不良事件为接种部位反应，共 6 例（4.5%）。仅检出 1 例胎儿严重先天畸形（腹裂）病例。
研究结论：在 Tdap 疫苗尚未常规推荐用于孕期接种的阶段，对 VAERS 系统孕期接种 Tdap 疫苗的上报病例进行回顾后，未发现孕产妇、胎儿及新生儿结局存在值得警惕的异常规律。
关键词：无细胞百日咳疫苗；不良事件；流行病学；妊娠期；减量白喉类毒素；监测；破伤风类毒素；疫苗安全性
文献引用：Zheteyeva YA, Moro PL, Tepper NK, 等。孕妇接种破伤风减毒白喉无细胞百日咳疫苗后的不良事件报告。美国妇产科杂志，2012;207:59.e1-7.
编辑推荐
为孕妇接种破伤风类毒素、减量白喉类毒素、无细胞百日咳联合疫苗（Tdap），可诱导母体产生抗百日咳抗体，并通过胎盘转运至胎儿体内。经胎盘转运的母体抗体可为低龄婴儿提供百日咳感染保护。此外，孕妇及家庭成员接种 Tdap 疫苗，既可保护自身免受百日咳侵袭，也可通过降低百日咳传播风险间接保护婴儿，该防控策略被称为茧式防护。3 月龄以下婴儿尚不满足百日咳基础免疫接种条件，且百日咳死亡风险最高，因此建立低龄婴儿百日咳预防策略至关重要。
2005 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 Tdap 疫苗用于 10～64 岁人群破伤风、白喉、百日咳加强免疫。美国目前有两款上市产品：安尔宝（Adacel，赛诺菲巴斯德）和保蓓适（Boostrix，葛兰素史克生物制品）。2008 年起，美国疾控中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）建议：未接种过 Tdap 的产妇应在产后立即接种，以同时保护母体与婴儿。彼时 ACIP 并未常规推荐孕期接种 Tdap，但建议临床医师可在特定情形下酌情使用：如孕妇分娩前破伤风、白喉保护性抗体不足，或存在百日咳暴露高风险（11～18 岁青少年、医护人员、机构从业人员、百日咳暴发社区居住人群）。
2011 年，ACIP 评估发现，仅依靠茧式防护策略未能有效降低婴儿百日咳疾病负担。2011 年 10 月，CDC 更新 ACIP 推荐意见：既往未接种过 Tdap 的孕妇，建议在孕晚期或孕中期晚阶段（孕 20 周后）接种。
为给 ACIP 制定孕期 Tdap 接种策略提供安全性循证依据，本研究对 2005—2010 年 VAERS 系统中孕妇接种 Tdap 疫苗的不良事件上报数据进行系统回顾分析。
资料与方法
数据来源
疫苗不良事件报告系统（VAERS）由美国 CDC 与 FDA 联合运营管理，始建于 1990 年，主要用于疫苗安全性监测，接收所有美国获批上市疫苗接种后的不良事件上报。VAERS 无法判定疫苗与不良事件之间的因果关联，核心作用是识别潜在疫苗安全风险信号，为后续特定人群专项研究提供线索。
VAERS 上报表格采集人口学、健康状况、疫苗接种史及不良事件相关信息，但不专门采集妊娠状态信息。系统培训人员采用 ** 国际医学用语词典（MedDRA）** 标准化术语，对每例上报的不良事件症状进行编码分类。
依据《美国联邦法规》标准，满足以下任一情形即定义为严重不良事件：导致死亡、住院、延长住院时长、危及生命、永久性显著残疾、先天畸形。本研究对严重不良事件定义进行小幅修订：单纯分娩住院不纳入严重事件，仅因分娩并发症或产后并发症需延长住院的分娩相关住院病例，才归类为严重不良事件。对于非疫苗企业上报的严重不良事件，研究人员常规调取原始医疗病历复核。
检索 2005 年 1 月 1 日至 2010 年 6 月 30 日，VAERS 数据库中美国境内孕妇单独或联合接种 Tdap 疫苗的所有上报案例。检索标准包括：MedDRA 分类术语中「妊娠、产褥及围生期疾病」「先天性、家族性及遗传性疾病」两大系统器官分类；MedDRA 术语「妊娠期药物暴露」；报告文本关键词「妊娠」。满足任一检索条件的病例均纳入初筛数据集，用于后续复核评估。
临床复核
由 CDC 和 FDA 临床医师对初筛所有美国本土病例进行人工复核，确认接种疫苗时的妊娠状态、核算孕周、界定不良事件类型，并纳入孕期接种 Tdap 产妇所分娩婴儿的相关病例。
每例病例仅核定1 项主要临床诊断；同一受试者出现多项不良事件时，以最具临床关注价值的核心事件作为首要诊断，无特殊证据时默认以妊娠相关事件为主诉事件。复杂疑难病例由具备产科、新生儿科专业背景的研究团队医师共同审核。若单条上报记录涉及多人不良事件，按独立个案拆分统计。排除标准：上报者实际未妊娠、末次月经前已完成 Tdap 接种的病例。
接种时及不良事件发生时的孕周判定优先级：①临床医师孕周诊断；②无临床诊断时以最早超声孕周为准；③无上述资料时，依据 VAERS 报告及病历中的末次月经时间、预估分娩日期、预估受孕日期推算。
孕期分期定义：孕早期 0～13 周、孕中期 14～27 周、孕晚期≥28 周。自然流产定义为孕 20 周前胎儿死亡；死胎定义为孕 20 周及以上胎儿死亡；早产定义为孕 37 周前活产。本研究不评估不良事件与 Tdap 疫苗的因果关系。
比例报告比分析
为评估孕期接种 Tdap 疫苗后不良事件是否存在异常高上报倾向，本研究采用比例报告比（PRR）进行分析。以孕期安全性已被证实的灭活流感疫苗作为对照，对比 Tdap 疫苗与三价灭活流感疫苗、2009 甲型 H1N1 单价流感疫苗（2009—2010 流感大流行使用）孕期接种后的 MedDRA 术语上报占比。
流感疫苗对照数据取自已发表的同类 VAERS 研究数据。剔除无不良事件、同时接种孕期禁忌活疫苗或炭疽疫苗的病例。采用 Evans 判定标准筛选异常高上报信号：PRR≥2.0、耶茨卡方值≥4.0、Tdap 组病例数≥3 例；对所有 PRR≥2.0 的 MedDRA 术语逐一开展临床复核。
VAERS 为政府常规公共卫生监测系统，不属于人体试验研究范畴，无需伦理委员会审批及受试者知情同意。
研究结果
2005 年 1 月 1 日至 2010 年 6 月 30 日，VAERS 共收到美国境内 Tdap 疫苗相关上报 106573 例；经系统初筛得到疑似妊娠相关病例 163 例。剔除 33 例无效病例：28 例实际未妊娠、2 例产后接种、2 例儿童接种、1 例重复上报。2 例报告同时涉及母体与婴儿不良事件，拆分为 2 例独立个案统计。经临床最终复核，共纳入132 例有效孕期接种 Tdap 病例用于后续分析。
其中 6 例（4.5%）归类为严重不良事件：2 例异位妊娠破裂需开腹手术；胎盘早剥致孕 37 周死胎 1 例、流感感染 1 例、新生儿腹裂 1 例、3 月龄婴儿喉气管软化 1 例。所有严重病例均因需住院治疗判定为严重事件，无孕产妇及新生儿死亡病例。
VAERS 上报病例基线特征见表 1。超半数病例（69 例，52.3%）由疫苗企业上报；48 例（36.4%）为单独接种 Tdap，未联合其他疫苗。产妇中位年龄 22 岁。110 例（83.3%）可明确接种所处孕周：其中 85 例（77.3%）于孕早期接种、21 例（19.1%）孕中期接种、4 例（3.6%）孕晚期接种。疫苗剂型以安尔宝为主，共 95 例（72.0%）。
表 1 美国 VAERS 系统孕期接种 Tdap 疫苗病例基线特征（n=132）
表格
| 指标 | 数值 |
|---|---|
| 严重不良事件病例数（%） | 6（4.5） |
| 单独接种 Tdap 病例数（%） | 48（36.4） |
| 产妇中位年龄，岁（范围） | 22（13～42） |
| 接种至不良事件发生中位间隔天数（范围） | 7（0～268） |
| 接种时中位孕周，周（范围） | 6（1～37） |
| 可明确接种孕周病例分布（n=110） | |
| 孕早期（0～13 周），例（%） | 85（77.3） |
| 孕中期（14～27 周），例（%） | 21（19.1） |
| 孕晚期（≥28 周），例（%） | 4（3.6） |
| Tdap 疫苗品牌分布，例（%） | |
| 安尔宝（Adacel） | 95（72.0） |
| 保蓓适（Boostrix） | 20（15.2） |
| 品牌未知 | 17（12.9） |
| 上报来源分布，例（%） | |
| 疫苗企业 | 69（52.3） |
| 临床医疗机构 | 42（31.8） |
| 其他渠道 | 20（15.2） |
| 患者 / 家属 | 1（0.8） |
全部 132 例中，55 例（41.7%）无任何不良事件，仅因孕期非常规时段接种 Tdap 被纳入上报。
妊娠特异性不良事件中，自然流产占比最高，共 22 例（16.7%）；自然流产发生中位孕周 9 周（5～16 周），接种疫苗至流产发生中位间隔 33 天（9～61 天），未发现自然流产病例存在时间聚集性。
共报告 2 例死胎：1 例 20 岁孕妇孕 37 周因胎盘早剥死胎，接种 Tdap 数小时后发生不良结局；另 1 例 27 岁孕妇孕 22 周死胎，接种 Tdap 后 46 天发生，无其他妊娠并发症病史。
共 3 例早产活产：
- 22 岁孕妇既往剖宫产史，孕 36 周再次剖宫产，新生儿结局正常；
- 40 岁多胎次孕妇合并子痫前期，孕 35 周分娩，新生儿正常；
- 18 岁孕妇孕 35 周自然分娩，新生儿正常。
非妊娠特异性不良事件以接种部位反应最常见，共 6 例（4.5%）。
婴儿不良事件共 6 例（4.5%）：腹裂、卵圆孔未闭合并外周肺动脉狭窄、生理性新生儿黄疸、暂时性呼吸急促伴肺下叶浸润、双侧鞘膜积液、喉气管软化各 1 例。仅 1 例为重大先天畸形（腹裂）：15 岁孕妇孕 8 周同时接种 Tdap 及四价人乳头瘤病毒疫苗，无额外母体病史资料。
妊娠结局分布：24 例（18.2%）顺产（含 2 例早产）；8 例（6.1%）剖宫产（含 1 例早产）。8 例剖宫产中 5 例明确手术指征：2 例严重胎儿心动过缓合并胎盘早剥、巨大儿 1 例、胎头下降停滞 1 例、产程延长 1 例。报告 4 例选择性终止妊娠，无不良事件记录，且未说明引产原因。
比例报告比结果
与孕期灭活流感疫苗相比，Tdap 疫苗组贫血、产前出血、妊娠期糖尿病、羊水过少、上呼吸道感染存在异常高上报信号；自然流产、死胎、早产未发现上报比例异常（表 3）。
3 例贫血病例均为非严重事件，血红蛋白 9.3～10g/dL，经铁剂及孕期维生素补充后均好转。
3 例产前出血均非严重事件：1 例孕早期少量阴道流血先兆流产，后续足月分娩；1 例胎盘下血肿发生于接种疫苗前；1 例孕 6 周少量胎盘下血肿。
7 例妊娠期糖尿病均为非严重事件，产妇中位年龄 31 岁；其中 4 例存在高危因素，3 例体质指数偏高、1 例既往妊娠期糖尿病史，1 例实际为 2 型糖尿病基础病史。
3 例羊水过少病例孕周分别为 33、40、36 周，其中 2 例未达到羊水过少临床诊断标准，3 例均足月分娩健康新生儿，仅 1 例需脐带绕颈松解及新生儿短暂气管插管。
3 例上呼吸道感染分别发生于孕 3、23、20 周，结局包含 1 例自然流产、1 例足月顺产、1 例结局未知。
讨论
2005—2010 年为 Tdap 疫苗未常规推荐孕期接种阶段，本研究纳入的 132 例孕期接种上报病例，仅占同期全美 Tdap 总上报量的 0.1%。经系统回顾，未发现母体、胎儿、新生儿不良事件存在异常或未知风险规律。42% 的上报病例仅记录孕期疫苗暴露，无任何不良事件；4.5% 为严重不良事件，低于同品牌疫苗妊娠登记数据库的严重事件占比。
自然流产为最常见妊娠相关不良事件，占 16.7%，与普通人群 15%～20% 的自然流产基线发生率基本一致，且流感疫苗孕期安全性研究中自然流产亦为最常见不良事件。比例报告比分析证实，Tdap 疫苗组自然流产上报比例与流感疫苗无统计学差异。
本研究仅检出 1 例重大先天畸形（腹裂），该畸形美国人群基线发生率为 3.73 / 万活产，低龄产妇是腹裂最明确的危险因素。因孕期 Tdap 接种总人数未知，无法计算上报发生率，其余婴儿未检出重大先天畸形。
非妊娠特异性不良事件以接种部位反应最常见（4.5%），与非孕期人群疫苗临床试验结果一致，属于疫苗常见局部反应。
比例失衡分析显示，Tdap 组妊娠期糖尿病、贫血、产前出血、羊水过少、上呼吸道感染上报比例高于流感疫苗，但临床复核证实此类事件多为轻症，无需要进一步干预的安全风险聚集特征。
本研究多数病例为孕早期接种，无法单独分析孕中期、孕晚期接种的安全性特征。VAERS 作为被动监测系统，存在漏报、报告偏倚、病例信息质量不均等固有局限：接种后短期事件更易被上报，接种数月后确诊的先天畸形易漏报；严重事件的行政判定标准与临床实际严重程度存在偏差。
因该阶段无孕期 Tdap 常规接种推荐，缺乏全国孕期接种覆盖率数据，无法计算标准化上报率，结果解读存在局限性。Tdap 上市前临床试验未纳入孕妇，药品说明书仅推荐孕期确有必要时使用；ACIP 通常在充分风险获益评估后，批准疫苗超适应症孕期接种。
本研究结论与既往研究一致：破伤风类毒素孕期接种与先天畸形无关联；目前针对 Tdap 孕期安全性研究样本量有限。某疫苗妊娠登记库纳入 539 例孕期接种 Tdap 孕妇，前瞻性病例中严重不良事件占 5.6%、自然流产 3.3%、早产 1.7%；另一项大规模医护人群接种研究中，16 例意外孕期接种者均足月分娩健康新生儿。
2011 年 6 月 ACIP 正式推荐：孕妇 ** 优先于孕中期晚段或孕晚期（孕 20 周后）** 接种 Tdap。随着孕期接种普及，持续开展疫苗安全性监测仍具有重要临床意义。
结论
本研究对 2005—2010 年 VAERS 系统孕期接种 Tdap 疫苗的 5 年上报数据开展全面回顾，在该疫苗尚未常规用于孕期的背景下，未发现明确安全风险信号。尽管受被动监测系统固有局限制约，本研究结果仍可为 ACIP 孕期常规接种 Tdap 新政策的落地实施提供重要基线安全性参考数据。
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