Some thoughts on Hantavirus
目前问题多于答案。
注：本文内容反映了我截至美国东部时间 2026 年 5 月 6 日凌晨 1 点左右所了解到的情况。疫情形势瞬息万变，本文内容已过时。我会在获得实质性发现后发布更多资料，但本文将不再更新有关 MV Hondius 汉坦病毒疫情流行病学情况的信息。
开门见山地说：
MV Hondius 号邮轮引发的汉坦病毒疫情演变为全球大流行的可能性并非为零，但极低。然而，专家仍需密切监测。目前尚无任何理由要求公众改变现有的感染预防措施。
目前尚未确定汉坦病毒的具体类型，但根据其出现地点判断，很可能是安第斯病毒。
有证据表明，安第斯病毒在长时间密切接触且感染者出现症状的情况下，能够人传人。这被认为是病毒在乘客之间传播的一种途径（而且应该如此）。然而，通过共同的环境暴露也极有可能传播病毒。
安第斯病毒虽然有可能在人与人之间传播，但这种传播方式效率并不高。
此次事件对即将举办世界杯的美国意义重大，届时将有数百万外国旅客到访，他们可能在旅途中携带病原体，并可能在美国寻求医疗救助。在这种情况下，拥有健全的公共卫生体系以应对潜在的疫情爆发至关重要，但在现任政府的领导下，我们应对传染病的能力已遭到严重破坏。 这篇文章值得全文阅读。
我们最好记住，虽然 MV Hondius 号上的疫情对整个世界几乎没有风险，但船上的人确实感到恐惧，理应得到同情和人性的认可。
简要情况概述
“洪迪乌斯”号邮轮载有约 147 人（88 名乘客和 59 名船员），于 2026 年 4 月 1 日停靠阿根廷乌斯怀亚港。4 月 11 日，船上出现首例死亡病例，随后又有两名乘客分别于 4 月 26 日和 5 月 2 日死亡。截至本文撰写之时，其中两例确诊为汉坦病毒感染，另有五例为疑似病例。 目前出现症状的患者中有两名是船员。一名死者的遗体目前仍在船上。首例死者是一名 70 岁的荷兰男子；他的遗体在圣赫勒拿岛被运下船，等待遣返。他的妻子随后出现症状，被送往南非，在机场晕倒后在医院去世。目前有一名患者在南非接受重症监护，其他疑似病例仅出现轻微症状 。 5 月 2 日报告了第三例死亡病例，死者是一名患有肺炎的女性。 据报道 ，船上的医生病情严重，将被医疗专机送往加那利群岛接受治疗。阿根廷确实存在汉坦病毒的宿主物种，但今年所有病例均报告于布宜诺斯艾利斯，MV Hondius 号停靠的省份尚未报告病例。世界卫生组织怀疑首例病例是在登船前感染的。
汉坦病毒是什么？
“汉坦病毒”这个术语容易引起混淆，因为它指的并非一种独立的病毒，而是一个病毒家族 （即汉坦病毒科的病毒 ），其中只有正汉坦病毒属是已知能感染人类的病毒。汉坦病毒已被认定为 25 个具有大流行潜力的病毒家族之一 。汉坦病毒种类繁多，感染人类的汉坦病毒通常以啮齿动物 （通常是小鼠或大鼠；见表 1）为宿主（这些动物感染后不会出现严重症状，因此可以持续作为传染源）。 汉坦病毒通常通过接触受感染啮齿动物的尿液、粪便或其他分泌物而感染，然后吸入这些分泌物；某些汉坦病毒（例如普马拉病毒）的感染具有季节性，冬季病例增多，这表明通风在病毒传播中起着一定的作用。以下是汉坦病毒的复制周期图，由国际病毒分类委员会（ICTV）提供：
这里有几点需要注意。首先，这些病毒是有包膜的单链负义 RNA 病毒（也就是说，病毒基因组本身并不编码蛋白质，而是需要合成一条互补的 mRNA 链才能生成编码蛋白质的 mRNA）。其次，汉坦病毒的基因组是分节段的，包含 3 条线性 RNA（L、M 和 S——大、中、小），末端互补，使其形成环状结构。这意味着汉坦病毒能够发生基因重组——当两个（或多个）汉坦病毒感染同一个细胞时，有可能产生一种混合病毒，其基因组中包含来自两个病毒的片段。这种进化方式比通过随机错误逐渐积累突变要快得多（当流感病毒发生这种情况时，非常令人担忧，因为这是导致流感大流行的主要途径之一）（尽管这些病毒是 RNA 病毒，而且与冠状病毒不同，它们没有校对酶来确保复制的准确性）。然而，这种比较并不完全准确，因为汉坦病毒的感染物种比流感病毒更为局限。这给研发针对汉坦病毒的有效疫苗带来了难题。汉坦病毒基因组编码四种主要产物：
核蛋白（N）：包裹病毒 RNA，并帮助确保其被包装到新组装的病毒颗粒中。由 S RNA 片段编码。
糖蛋白（Gn/Gc）：本质上是汉坦病毒的刺突蛋白，相当于冠状病毒的刺突蛋白或流感病毒的血凝素。该糖蛋白由两个亚基组成，分别为 Gn 和 Gc（分别为 N 端和 C 端片段），它们组装成四聚体：中心是 Gn 亚基四聚体，外围是 Gc 亚基四聚体。这些蛋白促进病毒进入细胞。由 M RNA 片段编码。
大蛋白（L）： 能够促进汉坦病毒 RNA 的复制，并参与 “帽捕获” 过程 ，从而（1）促进病毒蛋白的合成，（2）将病毒 RNA 隐藏起来，避免触发抑制病毒复制的免疫反应。由 L RNA 片段编码。
非结构蛋白 ：这些蛋白的功能因汉坦病毒种类而异，但其主要作用是抑制免疫反应的诱导，从而使汉坦病毒有机会复制。它们不被整合到新的病毒颗粒中。这些蛋白存在于 S 片段中（如果存在）。
汉坦病毒可进一步分为新世界汉坦病毒和旧世界汉坦病毒（见下图 《菲尔兹病毒学：新发病毒》 第 7 版中的图 17.3；新世界病毒为蓝色，旧世界病毒为红色）。
临床上，新世界汉坦病毒通常优先侵犯肺部，引起汉坦病毒肺综合征（HPS），又称汉坦病毒心肺综合征（HCPS）；而旧世界汉坦病毒通常优先侵犯肾脏，引起汉坦病毒肾综合征出血热（HFRS）。下图 17.4（摘自 《菲尔兹病毒学：新发病毒》 第 7 版）总结了这两种疾病：
两者之间存在显著的重叠，尽管名称不同，但 HFRS 可出现肺部受累，而 HPS 可出现肾脏受累。这两种疾病可能反映了同一种疾病的不同阶段。然而，它们的疾病阶段截然不同，HFRS 少尿期出现的高血压（可能是由于肾脏灌注不足触发肾素/血管紧张素/醛固酮系统激活所致）是区分这两种疾病的明显特征。
在这种情况下，导致疫情爆发的主要候选病毒是一种名为安第斯病毒的汉坦病毒，这使得情况更加复杂。幸运的是，汉坦病毒通常不会在人与人之间传播。虽然它不像 SARS-CoV-2、流感或麻疹病毒那样容易传播，但安第斯病毒已经证实具有人际传播的能力。 2021 年的一项荟萃分析得出结论，没有足够的证据表明安第斯病毒能够人际传播；然而，该分析并未将之前关联的 2018-2019 年阿根廷丘布特省的疫情纳入其中。在那次疫情中，病例出现的时间和基因组流行病学特征使得很难否认人际传播的存在，因为病例间症状出现的时间与病毒的潜伏期吻合，且测序结果证实了共同的病毒来源。值得注意的是，病毒的传播是由少数超级传播者推动的。病毒似乎会在感染者与未感染者近距离、长时间接触时传播，尤其是在疾病早期出现症状时，例如汉坦病毒肺综合征（HPS）或出血热肾综合征（HFRS）的前驱症状或第二阶段初期（至少在丘布特省的疫情中，传播似乎就是在这些条件下发生的）。 性接触的传播率远高于一般接触（ 17.6% 对 1.2% ），感染后数年仍可在精液中检测到病毒 RNA ；尽管如此，这并不能证明安第斯病毒本身可通过性接触在人与人之间传播（即通过接触感染者的精液或阴道分泌物而感染），因为病毒 RNA 与能够致病的复制型病毒并不相同。目前尚无无症状感染者传播的明确证据，尽管在症状出现前两周即可在血液中检测到病毒 RNA。然而，在游轮上很容易出现这种情况。 此外，安第斯病毒在汉坦病毒中具有特别高的病死率。通常认为约为 40% 。
治疗方法和疫苗？
目前尚无针对汉坦病毒感染的特效疗法。 亚洲（特别是韩国和中国）有一些针对本土汉坦病毒（汉坦病毒和首尔病毒）的灭活疫苗，但其有效性尚不明确（主要是因为这些病毒感染较为罕见）。汉坦病毒心肺综合征的治疗以支持性治疗为主，包括维持足够的血压以保证器官灌注、吸氧、有创机械通气和体外膜肺氧合（ECMO）。 必要时可进行血液滤过以控制体液超负荷。安第斯病毒感染常伴有出血，但汉坦病毒感染通常不会引起出血。早期启动高危支持性治疗与更好的预后相关。
利巴韦林对汉坦病毒感染引起的肾综合征出血热有效， 死亡率降低了七倍 ，但其对其他汉坦病毒的疗效尚不明确。使用利巴韦林后，贫血症状如预期般出现，但停药后即可恢复。一些证据表明 ，利巴韦林对辛诺布雷病毒也有效。然而，一项利巴韦林开放标签研究未能证实其对辛诺布雷病毒的疗效，尽管该研究的设计存在局限性。
使用康复者血浆与安第斯病毒死亡率降低相关 ，但其疗效程度存在显著不确定性，且由于该研究并非随机对照试验，结论也受到限制。同样，数据表明， 包括安第斯病毒在内的汉坦病毒利用 β3 整合素（CD61） 作为受体进入细胞（通常以α 0 β 1 和 α2 β 3 复合物的形式存在 ），因此，靶向β3 整合素以阻止其与 Gn/Gc 结合的抗体（或其抗原结合片段 ）已被提出作为潜在的治疗方法。然而，更新的研究发现 ，原钙黏蛋白-1 是新世界汉坦病毒的关键受体。它在肺内皮细胞上表达，但在肾细胞上不表达，并且不能被旧世界汉坦病毒用于入侵。这可能解释了两组病毒器官嗜性的差异。抗原钙黏蛋白-1 抗体能够阻止新世界汉坦病毒进入肺内皮细胞。
鉴于汉坦病毒种类繁多，研发一种能够覆盖所有（或大部分）汉坦病毒的疫苗十分困难。汉坦病毒的核蛋白相对保守（ 尤其是结合 RNA 的凹槽），但由于核蛋白位于病毒内部，因此通常无法被抗体识别（尽管感染细胞易受 T 细胞杀伤——这可能是一种可行的保护途径），所以将其用作常规疫苗抗原并非易事。然而，针对核蛋白的抗体可能通过另一种机制发挥保护作用。研究表明，针对克里米亚-刚果出血热病毒（一种与汉坦病毒类似的布尼亚病毒）核蛋白的抗体，可通过与 TRIM21 相互作用，在啮齿动物模型中诱导强效保护 。TRIM21 靶向该蛋白，使其被蛋白酶体降解，并通过增强抗原呈递来促进适应性免疫。 此外， 最近的一篇预印本还描述了汉坦病毒 N 蛋白在细胞表面的定位，以及它们在细胞间的转移和分泌。这表明，针对 N 蛋白的抗体可能识别细胞表面的 N 蛋白，并发挥相应的保护作用 （例如，通过抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性），正如其他病毒的情况一样 。然而，先前的研究表明 ，即使基于 N 蛋白的疫苗似乎至少能产生部分保护作用， 但仅靠 N 蛋白抗体可能不足以提供足够的保护 。
汉坦病毒感染的良好预后与针对 Gn/Gc 的中和抗体相关 ，这与病毒免疫学的基本原理相符。这些抗体在幸存者体内似乎具有持久性 。然而，不同汉坦病毒的 Gn/Gc 序列差异很大。尽管如此，目前已发现一种能够中和新旧世界汉坦病毒的抗体，这表明开发针对 Gn/Gc 的泛汉坦病毒疫苗是可能的。 从汉坦病毒感染幸存者体内分离出了多种广谱且强效的中和抗体，这些抗体在动物模型中也显示出保护作用。由于汉坦病毒感染的潜伏期可持续 1-8 周，因此可以设想，感染可以通过记忆 B 细胞反应在致病前得到控制，而无需持续产生高水平的中和抗体。如果这一设想成立， 则可能更容易获得有效的疫苗。
接下来怎么办？
目前，我们仍面临诸多疑问。调查的当务之急包括：确定“洪迪乌斯”号货轮上汉坦病毒的传播途径，识别汉坦病毒的具体类型，隔离接触者并进行密切接触者追踪，以及治疗和隔离出现症状的感染者。包括安第斯病毒在内的汉坦病毒的传播特性表明，隔离措施对于防止病毒进一步传播应该非常有效，但这些措施的实施可能并非易事。世界卫生组织正与南非、塞内加尔、西班牙和荷兰政府协调应对此次疫情。目前，我们只能相信这些杰出的专业人员能够出色地完成工作，并祈祷“洪迪乌斯”号货轮上的乘客和船员能够尽可能平安地度过这次难关。
关于汉坦病毒的一些思考——爱德华·尼伦伯格 — Some thoughts on Hantavirus – by Edward Nirenberg
Hits: 0