After a year of turmoil, cancer researchers see promising signs for mRNA vaccines
编者按： 本文由全球健康报道中心合作撰写，并得到了普利策中心的支持。
维塔·萨拉·布莱克纳的生活在一个星期六下午发生了改变。这位中学图书管理员当时正在纽约州奥申赛德的家中，突然感到背部一阵剧痛。服用了抗酸药后，这种灼烧般的疼痛并没有缓解，于是她的丈夫建议她去急诊室。
那是 2020 年 3 月 7 日，就在新冠疫情将纽约市的医院变成近乎战区的几天前。如果医生们知道即将发生什么，他们也没有表现出来。他们冷静沉着地为当时 67 岁的布莱克纳做了超声波检查和 CT 扫描。但这些影像彻底颠覆了她的世界。
“他们说我的胰腺上长了肿瘤。我说，‘不，这不可能。这不可能发生在我身上。我不喝酒，不抽烟，我的生活方式很健康。’”
在医院度过了焦虑不安的两天后，布莱克纳回到了家，权衡着自己的选择。但她的选择并不多。胰腺癌的死亡率极高：确诊一年后，只有四分之一的患者能够存活；两年后，也只有十分之一的患者能够存活。
布莱克纳和丈夫以及三个成年的儿子一边打电话，一边上网搜索信息，商量下一步该怎么做，她心里忐忑不安。最终，他们决定投身于癌症研究这个瞬息万变、却又常常被人误解的领域。
信使 RNA（mRNA）是一种单链分子，负责将遗传信息从 DNA 传递到细胞，指导蛋白质的合成。大多数人可能在高中科学课上或新冠疫苗中见过它。但早在新冠疫情爆发之前，mRNA 就已经在癌症研究领域引起了广泛关注。为辉瑞公司研发新冠疫苗的德国公司 BioNTech，正是基于其近十年来用于开发癌症疗法的平台，对疫苗进行了改造。
辉瑞和莫德纳公司生产的基于 mRNA 技术的新冠疫苗帮助缓解了疫情的影响，但也引发了政治反弹，在过去一年里，这种反弹威胁到数十种潜在癌症疗法的研发进程，甚至可能导致其停滞不前。如今，在经历了动荡的 12 个月之后，有迹象表明 mRNA 疫苗的研发仍在按计划进行。
“这令人振奋，”约翰·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心副主任伊丽莎白·贾菲说。“早期试验已经取得了一些积极的成果。”
丹娜·法伯癌症研究所和哈佛医学院的医学教授凯瑟琳·吴博士表示，最近一系列积极的现实世界结果促使美国国家癌症研究所宣布将帮助筹集 2 亿美元，专门用于新型癌症疫苗的研发。
“我们在开发和推广癌症疫苗方面得到了美国国家癌症研究所的大力支持，而 mRNA 疫苗是其中的重要组成部分，”她说。
一个毫不留情的敌人
为了指导治疗，布莱克纳向纪念斯隆-凯特琳癌症中心的医生寻求帮助，其中包括 MSK 奥拉扬癌症疫苗中心主任维诺德·巴拉钱德兰博士。
巴拉钱德兰说，研制抗癌疫苗比研制抗病毒或抗细菌疫苗更具挑战性。“这是因为我们身体的免疫系统天生就能将病毒和病原体识别为外来物，所以疫苗实际上是在教我们的身体去做它本来就想做的事情。相比之下，癌症是我们自身的一部分。它来源于我们自身的组织。”
巴拉钱德兰过去二十年的大部分研究都集中在胰腺肿瘤上，因为这种疾病非常棘手。“这是一种几乎无药可医的癌症，”他说。
布莱克纳来到纪念斯隆-凯特琳癌症中心时，正着手开展 一项针对胰腺癌的实验性 mRNA 疫苗试验 ，该疫苗将与标准免疫疗法和化疗联合使用。他认为，成功的疫苗也具有更广泛的应用潜力。“如果我们能够突破并攻克最难攻克的癌症，就能找到攻克其他癌症的方法，因为它将提供一个蓝图。”
为了研发疫苗，他首先研究了“超级幸存者”：胰腺癌患者中，确诊后存活超过五年的不到 10%。他发现，这些患者的免疫系统特别擅长自发识别癌细胞为外来物。事实上，巴拉钱德兰说，这些患者肿瘤内的 T 细胞（一种特殊的免疫细胞）数量大约是普通患者的 12 倍。在某些情况下，这些 T 细胞甚至在体内循环了十多年。
巴拉钱德兰也意识到，这些并非通用的抗癌药物。“这些 T 细胞能够识别突变，”他说，“但每个人的免疫系统对自身癌细胞的识别方式都非常独特。要复制这种识别方式，就需要我们教会每个人的免疫系统如何识别自身特有的癌细胞。这需要一种个体化疫苗。我们认为，用于快速定制癌症疫苗的最佳技术是使用 RNA。”
冒险成为研究志愿者
布莱克纳同意参与试验后，第一步是手术。她接受了惠普尔手术，切除了胰头上的肿瘤。在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的实验室里，肿瘤被保存并切成细小的碎片，每一片都比头发丝还细。不到 72 小时，这些碎片就被送往德国，BioNTech 公司的技术人员在那里将这些碎片加工成透明液体：一种为维塔·萨拉·布莱克纳量身定制的个性化疫苗。
确诊两个多月后，从德国运来的疫苗终于抵达纽约。此前，她已经接受过一次免疫检查点抑制剂的治疗，这是一种旨在增强免疫细胞对抗癌症能力的免疫疗法药物。每周一次的疫苗输注，都由她的丈夫西蒙开车送布莱克纳从奥申赛德前往位于曼哈顿东区的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）。当时正值新冠疫情高峰期，所以西蒙送她去医院后，没有像往常那样外出办事或拜访朋友，而是驾车穿过空荡荡的街道，在长岛的家中等候。布莱克纳会在病床上躺八个小时，等待疫苗在她体内发挥作用，直到西蒙回来接她。
九周后，她的疗程结束了，准备进入下一个阶段：化疗。但化疗却以失败告终。布莱克纳痛苦不堪，副作用非常严重，医生不得不停止治疗。“我病得很重，”她回忆道。
“我只做了三次疗程就不得不停止了，期间我三四次进出医院。我的体重降到了90磅（约41公斤）。我没有食欲，一直恶心，肝脏也受到了损伤，”她说。“我的医生告诉我，她觉得再也见不到我了。”
等到她感觉身体足够强壮可以再次尝试时，医生们认为继续训练并不安全。她希望提前停止训练不会造成什么影响。但她只能拭目以待了。
六年多后，她讲述了这个故事：布莱克纳不仅比任何人预期的都活得更久，而且现在身体状况良好，没有出现任何癌症迹象。
她并非个例。在巴拉钱德兰的试验中，16 名患者中有 8 名对基于 mRNA 的疫苗产生了显著的免疫反应。试验开始六年之后，这 8 名患者中有 7 名仍然健康存活，这一发现原定于周一在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会会议上公布。
“这令人兴奋，”巴拉钱德兰说。“这意味着你可以对最顽固的癌症产生非常强烈的免疫反应，而且这种反应可以持续这么长时间。所以，如果你能在这里做到这一点，你或许也能在许多其他癌症中做到这一点。”
虽然一项仅有 16 名患者的研究远未得出最终结论，但一项更大规模的多中心试验已经进行了一年。
此前，胰腺癌患者也传来了一些令人鼓舞的消息。本月初，《纽约时报》刊登了对内布拉斯加州前参议员本·萨斯的采访。萨斯一直在与晚期胰腺癌作斗争，他告诉《纽约时报》，他一直在服用一种实验性药物，这种药物虽然带来了一些痛苦的副作用，但却使他的肿瘤缩小了。上周，总部位于加利福尼亚州的生物技术公司 Revolution Medicines 发布 新闻稿称，对于癌症已经扩散的患者，这种药物使他们的生存期几乎翻了一番，达到 13.2 个月，而未接受该药物治疗的患者的平均生存期仅为 6.7 个月。Revolution Medicines 正在开展萨斯参与的这项三期临床试验。该公司还表示，将向美国食品药品监督管理局（FDA）申请批准这种名为 daraxonrasib 的药物上市。
一项前景广阔的技术正遭受抨击
尽管 MSK 试验的规模远小于 Revolution 研究，但它仍然证明了 mRNA 疫苗的可行性。近年来，该领域备受瞩目。然而，疫情爆发后，公众对新冠疫苗的担忧也引发了强烈反弹，尽管大多数专家认为，围绕新冠疫苗的重大安全担忧并无根据。
对于癌症研究人员来说，2025 年 3 月出现了一个早期预警信号，当时科学家报告称，美国国立卫生研究院代理院长马修·梅莫利博士发出了一封信，要求对所有涉及 mRNA 的拨款、合作或合同进行标记。
对一些人来说，最糟糕的时刻出现在 5 月份，当时白宫提议史无前例地削减国家癌症研究所超过 40%的经费。26 天后，看似无关的一件事是，美国卫生与公众服务部取消了与 Moderna 公司价值 5.9 亿美元的合同，该合同旨在开发一种基于 mRNA 技术的疫苗，以对抗新出现的流行性流感。8 月份，卫生与公众服务部又宣布将不再通过生物医学高级研究与发展局（BARDA）资助 mRNA 研究。后一项举措涉及取消 22 份不同的合同。
最近，FDA 取消了对 Moderna 公司基于 mRNA 的流感疫苗的审查，并批评了该公司临床试验的设计，但在遭到强烈批评后，该机构一周后撤回了这一决定。
美国食品药品监督管理局（FDA）局长马蒂·马卡里博士表示，该机构对 mRNA 疫苗并无敌意，去年终止相关合同完全是为了节省纳税人的钱。“生产 mRNA 疫苗的公司赚了超过 500 亿美元。他们完全可以自己资助研究，”马卡里在 2 月份的新闻发布会上说道。
然而，许多曾经对未来充满希望的研究人员感到信心动摇。“外部威胁是真实存在的，”吴说。“这迫使我们认真反思。如果我说我们一点都不担心，那我就不是真心话了。”
麻省总医院布莱根癌症研究所黑色素瘤中心主任瑞安·沙利文博士表示，自疫情爆发以来，人们对 mRNA 疫苗的不信任有时使得招募人员参与临床试验变得更加困难。
“大多数人并没有太大的顾虑，但有些人还是犹豫不决，”苏利文说。“人们对疫苗的普遍怀疑态度在癌症疫苗方面有所减轻，但并未完全消除，有些人甚至在与癌症作斗争时，仍然对疫苗的概念抱有抵触情绪。”
一种技术，多种路径
苏利文参与了多项 mRNA 疫苗研究，其中包括由制药公司 Moderna 和默克联合开展的一项大型试验。该试验旨在测试一种基于 mRNA 的疗法与免疫疗法药物 Keytruda 联合治疗黑色素瘤的效果。今年 1 月，两家公司 宣布 ，该联合疗法使研究参与者的死亡率在五年内降低了 49%。目前，一项更大规模的 3 期临床试验正在进行中，两家公司还在测试该疗法对非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌的疗效。
与帮助布莱克纳的疫苗类似，默克和莫德纳的黑色素瘤治疗方案也是个性化的，这意味着利用患者的肿瘤细胞来构建高度特异性的免疫反应。另一种方法是使用所谓的通用疫苗或现成疫苗，这种疫苗并非针对每位患者量身定制。BioNTech 和莫德纳/默克合作团队都在致力于开发利用 mRNA 编码和递送一组预定义抗原（免疫靶点）的方法，这些抗原通常在患有特定类型肿瘤的患者中共享，目的是刺激免疫系统产生更积极的反应。
佛罗里达大学儿科肿瘤学家兼研究员埃利亚斯·萨尤尔博士在“通用”疫苗的研发方向上更进一步，他测试了一种完全不编码任何特定抗原的 mRNA 疫苗。在去年发表于《自然·生物医学工程》杂志的 一项研究中，萨尤尔博士用一种通用疫苗治疗小鼠，该疫苗利用 mRNA 刺激一种名为 PD-L1 的蛋白质的产生，从而使小鼠的肿瘤更容易受到免疫疗法的攻击。结果证明，这种方法是有效的。
“我们发现，mRNA 不需要具有特异性就能重新编程免疫反应，”Sayour 说。
他补充说：“我们正在尝试创造一种新的模式。研制一种个性化疫苗需要数周时间。而普适疫苗的理念是更快地唤醒免疫系统。”
他表示，理论上这两种方法可以相互补充：新确诊的患者可以先接种现成的疫苗来增强免疫系统，然后在治疗过程中接种个性化疫苗。
最近，由 MD 安德森癌症中心的亚当·格里平博士和史蒂文·林博士领导的 一项研究， 为“通用疫苗”策略提供了例证。他们回顾了 1000 多名接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者的病历，发现接种基于 mRNA 的新冠疫苗与癌症药物疗效显著提高相关。
在开始治疗前100天内接种新冠疫苗的小细胞肺癌患者的生存期几乎是未接种疫苗患者的两倍。对于黑色素瘤患者，由于许多接种过新冠疫苗的患者仍然存活，研究人员无法计算生存时间的差异。
“大多数人把疫苗想象成激光制导导弹，”格里平说道，他在来到 MD 安德森癌症中心之前是萨尤尔实验室的研究生。“这或许没错，但我们的研究表明，mRNA 也能像海妖的歌声一样，唤醒整个免疫系统。”
Grippin 目前正与 Sayour 合作，计划开展一项试验，让患者在开始癌症治疗前接种新冠疫苗。
资金流动，但依然紧张。
宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心主任、美国癌症研究协会候任主席罗伯特·冯德海德博士表示，癌症研究领域去年遭受重创，但公众的压力扭转了局面。“全国都在问：‘癌症研究对我们社会究竟有多大价值？’我们从公众和患者那里听到的答案是：癌症研究至关重要。”
经过几个月的严重中断后，联邦科研拨款已开始恢复发放。上周，美国国家癌症研究所所长安东尼·莱泰在“癌症通讯”播客节目 中表示 ，3 月 17 日发放了 22 项竞争性拨款，未来三周多还将发放 167 项。
美国卫生与公众服务部发言人艾米丽·希利亚德周一在一封电子邮件中表示：“美国国立卫生研究院（NIH）和国家癌症研究所（NCI）正着力于高影响力创新领域，包括基于 mRNA 的癌症疫苗，同时更加重视预防和早期检测。这项举措有望通过联邦和私营部门的协调投资，加速转化研究，并更快地将有前景的免疫疗法带给患者。患者将有更多机会参与基于细胞和 mRNA 的癌症疫苗的临床试验。”
然而，伤痕依然存在。萨尤尔提出的其中一项提案——测试一种基于 mRNA 的疫苗，用于治疗一种罕见的儿童脑瘤——去年获得了美国国家癌症研究所（NCI）的批准。但他表示，由于该机构削减了近一半的资助项目，资金最终未能到位。
他表示，他预计这项工作最终会推进，但筹集资金需要时间。“正如你所想，我已经改变了我的财务策略，”萨尤尔说。“现实情况是，我们对联邦政府的依赖程度很高，如果你把所有希望都寄托在一只股票上，你很快就会破产。”
尽管联邦资金依然紧张，但最引人注目的 mRNA 癌症疫苗已获得业界支持，并不依赖于拨款。Moderna 公司表示，预计将于今年公布其黑色素瘤三期临床试验的数据。基因泰克和 BioNTech 公司正在赞助一项全球多中心试验，该试验正是布莱克纳接种的疫苗，巴拉钱德兰在纪念斯隆-凯特琳癌症中心领导着相关工作。
巴拉钱德兰说：“你需要一个快速高效、灵活且可扩展的平台。虽然还有其他方法可以产生免疫反应，但就目前而言，RNA 平台似乎更胜一筹。”
尽管目前还没有任何癌症疫苗平台引发重大安全隐患，但贾菲指出，得益于新冠疫情的经验，mRNA 疫苗拥有特别丰富的应用记录。“我们已经进行了超过 20 亿次的注射，没有任何数据显示 mRNA 疫苗会造成任何严重问题，”她说道。
维塔·萨拉·布莱克纳不再提心吊胆地等待厄运降临。“我想，当我抗癌成功五年后，我才真正意识到自己恢复得很好。我说，‘我战胜了病魔。’现在我每天都心怀感恩，”她说。“我非常期待儿子们的婚礼。我也很期待假期，因为我有精力做家务，也能招待大家。一周前我们刚举行了一次家庭聚会，大家跳舞、吃饭，玩得很开心。每一天都如此美好。”
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