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Safety of Tetanus, Diphtheria, and Pertussis Vaccination During Pregnancy: A Systematic Review
马克・麦克米伦（公共卫生硕士）、米歇尔・克拉克（应用科学学士、公共卫生硕士）、阿德里亚娜・帕雷拉（博士）、德沙因・B・费尔（博士、理学硕士）、盖亚特里・阿密塔林加姆（医学学士、公共卫生硕士）、海伦・S・马歇尔（医学博士、公共卫生硕士）
研究目的
评估孕期接种含百日咳联合疫苗中任一抗原后，对孕妇、胎儿及婴儿的孕期、分娩和婴儿结局的影响。
数据来源
PubMed、EMBASE、拉美及加勒比地区健康科学文献库、ClinicalTrials.gov、考克兰图书馆、世界卫生组织数据库（建库至 2016 年 5 月 5 日）。
研究筛选方法
纳入报道孕妇孕期接种单价或联合破伤风类毒素、减量白喉类毒素、无细胞百日咳疫苗（Tdap）或灭活脊髓灰质炎疫苗后，孕妇、胎儿或婴儿结局的研究。
研究结果
本综述共纳入 21 项研究。
- 早产（孕周＜37 周）效应值范围：0.47~1.50
- 小于胎龄儿（出生体重＜第 10 百分位）效应值范围：0.65~1.00
- 死产效应值范围：0.36~0.85
- 新生儿死亡效应值范围：0.16~1.00
- 低出生体重（＜2500g）效应值范围：0.76~1.20
- 先天畸形效应值范围：0.20~0.91
所有结局 95% 置信区间下限均小于 1.0。三项评估接种后绒毛膜羊膜炎的回顾性研究中，仅一项显示风险小幅但有统计学意义升高。孕期接种破伤风类毒素后所有畸形的效应值为 1.20~1.60，95% 置信区间跨越 1.0。研究以回顾性观察性研究为主，存在显著临床与方法学异质性，整体偏倚风险较高。客观测量发热率低（≤3%），较常见全身反应为头痛、乏力、肌痛。
研究结论
现有证据表明，孕中晚期接种联合 Tdap 疫苗，与胎儿或新生儿发生临床显著不良事件无关联。接种组与未接种组孕妇的医疗就诊事件发生率相似。
尽管全球儿童疫苗接种覆盖率持续维持高位，许多国家仍出现百日咳疫情反弹。2 月龄以下婴儿是最易感人群，因年龄太小无法通过主动免疫获得充分保护。为应对近期疫情，多国推荐并推广孕妇接种含百日咳疫苗，以保护 2 月龄以下婴儿。
尽管在人群中推广孕期接种百日咳疫苗理由充分，但关于孕期接种（及复种）对母体、胎儿和新生儿的安全性信息仍有限。孕期感染引发的炎症反应已被证实会增加胎儿损伤风险，尽管无证据表明灭活疫苗引发的炎症反应存在类似风险，但从生物学角度存在可能性。目前无市售单价百日咳疫苗供孕妇使用，因此推荐孕妇接种的国家均采用含破伤风类毒素、减量白喉类毒素、无细胞百日咳联合疫苗（Tdap），可联合或不联合灭活脊髓灰质炎抗原（Tdap-IPV）。多国建议孕妇每次妊娠均接种该疫苗，包括短间隔妊娠，且可与流感疫苗同时接种。
本系统评价旨在评估孕妇孕期接种含百日咳、白喉、破伤风抗原或灭活脊髓灰质炎疫苗后，对孕妇、胎儿及婴儿的不良影响。本综述方案已在国际前瞻性系统评价注册平台 PROSPERO 注册（编号：CRD42015020851）。
资料来源
本研究按方案采用三步法检索已发表及未发表研究。纳入各数据库建库至 2016 年 5 月 5 日的英文或西班牙文研究。检索数据库包括：PubMed、EMBASE、拉美及加勒比地区健康科学文献库。未发表研究检索来源包括：ClinicalTrials.gov、澳新临床试验注册平台、考克兰图书馆、世界卫生组织国际临床试验注册平台。
研究筛选
检索结果合并去重后，筛选标题与摘要，剔除明显无关文献；剩余文献由两名研究者独立按预设纳入标准进行全文评审。纳入标准：孕妇任一孕期接种含百日咳、白喉、破伤风或灭活脊髓灰质炎疫苗（单价或联合疫苗）的研究；评估接种后胎儿或新生儿不良结局的随机对照试验（RCT）、前瞻性 / 回顾性队列研究、横断面研究、病例对照研究（设安慰剂或未接种对照组）；仅报道自我报告的局部及全身不良事件（发热、头痛、肌痛、乏力）的非对照研究。因孕期 Tdap 频繁接种（间隔＜5 年）及 Tdap 与三价流感疫苗联合接种的临床意义，事后决定纳入含上述对照的研究。
排除采用上市后被动安全性监测且无明确分母的研究（如疫苗不良事件报告系统数据）；排除以破伤风类毒素为结合抗原的疫苗（如 b 型流感嗜血杆菌、C 群脑膜炎球菌、B 族链球菌疫苗）相关研究；排除含油佐剂破伤风疫苗及含猿猴病毒 40 污染的灭活脊髓灰质炎疫苗；排除以新生儿或婴儿全因死亡作为结局评估新生儿破伤风预防效果的研究。
采用世界卫生组织 “关键术语优先级与概念定义” 及布莱顿协作组病例定义。主要关注结局：
- 胎儿及新生儿结局：包括但不限于胎死宫内、围生期死亡、婴儿死亡、早产、低出生体重、小于胎龄儿、先天畸形
- 孕期医疗就诊事件：包括但不限于子痫前期、子痫、绒毛膜羊膜炎、先兆早产（需专业医护人员诊断，可通过医疗编码识别）
- 孕期非医疗就诊不良事件：发热、头痛、肌痛、乏力、疼痛、肿胀、红斑（通常为自我报告，无需医护确认）
- 婴幼儿事件：无年龄限制的恶性肿瘤、儿童发育情况
共导入 4594 篇文献筛选，去重后 4174 篇，剔除 4072 篇，102 篇进行全文 eligibility 评估，最终 81 篇排除，21 篇纳入研究。排除原因：结局错误 42 项、仅免疫原性 33 项、仅有效性 5 项、仅疫苗接种率 4 项、疫苗类型错误 13 项、研究人群错误 8 项、分母不明确 6 项、研究设计错误 4 项、猿猴病毒 40 污染 3 项、对照错误 1 项、数据不足 1 项、方法学不明确 1 项、仅摘要无全文 1 项、试验完成无结果 1 项。
研究质量评估与数据提取
两名独立研究者评估纳入研究方法学质量，提取或验证结局数据。评估临床与方法学异质性以确定是否可行 Meta 分析。因各结局研究数量少、临床异质性（疫苗类型、人群、结局定义、判定方法）及设计异质性（研究设计、分析方法、混杂因素控制程度），无法进行数据合并，采用描述性总结及表格呈现。报告风险比与比值比，使用考克兰 Review Manager 5.2.5 软件计算未报道的比值比。采用考克兰偏倚风险工具评估 RCT，纽卡斯尔 – 渥太华量表评估病例对照与队列研究，麦克马斯特危害评估量表评估前瞻性研究。
结果
研究概况
21 项研究中，13 项评估 Tdap、1 项评估 Tdap-IPV，其余研究评估破伤风类毒素、破伤风 – 白喉类毒素（Td）、单价灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）。研究人群主要来自美国，4 项采用疫苗安全数据链数据（存在人群重叠可能），其余 10 项来自欧洲、南美、亚太及中东地区。4 项研究仅纳入健康孕妇。
多数研究为回顾性队列研究，数据来自医疗数据库 ICD-9 编码或地区 / 国家数据库。队列研究中纽卡斯尔 – 渥太华量表评分最低项为接种与未接种孕妇的可比性。四项回顾性队列研究未采用全面统计方法控制偏倚，仅两项回顾性队列研究将接种时机纳入分娩结局分析。研究整体存在较高错分偏倚与混杂偏倚风险，从病史与数据库收集疫苗暴露、混杂因素及结局数据可能导致非差异性错分偏倚，使效应值趋近无效值，低估潜在危害。疫苗安全数据链研究采用的医保与出生证明数据经病例笔记验证，早产阳性预测值 87%（95% CI 81~92%），出生体重 93%（95% CI 90~95%）。
评估先天畸形与儿童恶性肿瘤的病例对照研究同样存在较高混杂与错分偏倚风险，采用回忆法确定疫苗暴露或已知结局后回顾病例笔记可能导致差异性错分偏倚。
前瞻性研究质量评估显示，三项研究充分预设严重不良事件与不良反应，九项前瞻性试验中八项主动收集危害数据，主动随访方式包括接种后 30 分钟观察、症状日记、电话 / 邮件访谈、在线调查、短信 + 电话调查。其中一项为设安慰剂对照的 RCT，所有前瞻性研究的危害收集时机与频率均合格。
胎儿与新生儿结局
七项研究比较 Tdap/Tdap-IPV 接种与未接种孕妇的胎儿新生儿结局。四项回顾性队列研究显示，Tdap 接种与早产风险升高无关，效应值均低于或接近无效值（0.47~1.03），95% 置信区间精确；剩余 RCT 样本量不足，无法提供额外信息。
五项研究（三项回顾性队列、一项前瞻性队列、一项 RCT）报道先天畸形，仅一项研究多数孕妇于孕早期接种（胎儿致畸风险最高期）。先天畸形效应值 0.20~0.91，所有置信区间均包含 1.0。小于胎龄儿、死产、低出生体重结果均未提示与疫苗接种相关。新生儿死亡、通气支持、败血症、Apgar 评分效应值统计学精度不足，需更大样本量确认。
三项研究（匈牙利、南美病例对照，美国前瞻性队列）报道孕期接种破伤风类毒素后的先天畸形结局，所有畸形效应值 1.20~1.60，95% 置信区间跨越 1.0，统计学精度不足，单个畸形结局置信区间均跨越 1.0。美国前瞻性队列报道孕期接种 IPV 后未发现与先天畸形的有害关联。
孕期接种破伤风类毒素的另一项胎儿新生儿结局为早产。孟加拉国一项大型整群 RCT 二次分析显示，破伤风类毒素接种与早产风险升高无关（调整后 RR 0.95，95% CI 0.91~0.99）。
孕妇医疗就诊事件
七项研究（1 项 RCT、1 项前瞻性队列、5 项回顾性队列）比较 Tdap/Tdap-IPV 接种与未接种孕妇的医疗就诊事件。美国一项大型回顾性队列研究显示，接种与多种疾病（医疗就诊反应、神经系统事件、妊娠期糖尿病、子痫前期 / 子痫、心脏事件）无关联。
另外两项研究报道高血压疾病，英国大型回顾性研究显示子痫前期 / 子痫合并效应值无统计学意义，比利时小型前瞻性队列研究显示接种后早产 / 足月子痫前期、高血压比值比无显著差异。
三项回顾性队列研究评估绒毛膜羊膜炎风险，美国一项大型研究显示风险小幅但显著升高（调整后 RR 1.19，95% CI 1.13~1.26），经病例笔记验证仅 19.6% 为组织学确诊；另外两项小型研究未发现统计学差异，置信区间上限接近 3.0，精度不足。
两项研究报道严重不良事件，均判定与疫苗接种无关。
儿童发育与恶性肿瘤
一项 RCT 采用贝利三世筛查量表评估 13 月龄幼儿，接种组与对照组在认知、沟通、精细运动、大运动等领域无统计学差异，样本量过小无法确认无关联。巴西一项小型回顾性研究显示，孕期接种含硫柳汞 Td 疫苗的婴儿与未接种婴儿 6 月龄发育结局相似。芬兰一项病例对照研究显示，孕期接种 IPV 与儿童白血病、脑肿瘤、其他肿瘤及总恶性肿瘤风险无关。
孕妇局部与全身不良事件
七项研究（1 项 RCT、5 项前瞻性队列、1 项破伤风 / 白喉疫苗 RCT）采用主动监测报告孕妇接种后不良事件。客观测量接种后 0~7 天发热（≥37.8℃）发生率 1%~3%，头痛 2.8%~33%，乏力 0.4%~33%，肌痛 0.8%~24%，发生率差异源于监测方法、定义及小样本变异。
短间隔复种与联合接种安全性
三项研究评估孕期 Tdap 短间隔（＜5 年）复种安全性，一项前瞻性研究显示近期接种者总反应与医疗就诊事件小幅增加，大型回顾性研究未重复该结果，分娩结局无临床显著差异。
三项研究评估 Tdap 与流感疫苗联合接种安全性，联合接种与单独接种的医疗就诊事件、分娩结局均无统计学或临床显著差异。
讨论
美国、英国、澳大利亚等国推荐孕晚期（或更早）接种含百日咳疫苗，孕中晚期接种时胎儿受急性炎症或致畸暴露的风险降低，胎儿先天畸形风险最高期为胚胎形成期与孕早期。
现有低等级回顾性证据显示，孕中晚期接种 Tdap/Tdap-IPV 未增加早产、小于胎龄儿、死产、低出生体重、先天畸形等不良分娩结局风险。因研究数量少、错分与混杂偏倚风险高、仅两项研究纳入接种时机分析，结果仍存在一定不确定性。近期研究表明，回顾性孕期疫苗研究中控制偏倚不足会显著偏向接种组。
孕妇严重不良事件证据显示，多项结局风险未升高，高血压疾病、先兆早产无统计学或临床显著风险，需更多同质前瞻性证据提升可信度。一项大型回顾性研究发现绒毛膜羊膜炎风险小幅显著升高，但未伴随早产风险增加，虽控制混杂因素，仍可能存在残余混杂，且未在两项小型观察性研究中重复，临床意义与生物学合理性尚不明确，需进一步研究。
接种后严重反应少见，最常见为局部反应，客观发热率≤3%，全身反应以头痛、乏力、肌痛为主。
孕早期接种破伤风类毒素与先天畸形的关联因研究统计效能不足无法排除。
由于成本、伦理及临床试验中孕妇代表性不足，观察性研究是孕期接种安全性的主要证据来源。观察性研究存在偏倚，缺乏安慰剂对照 RCT，需重视本综述证据的局限性。
因各结局研究数量少，本综述未行 Meta 分析。观察性研究 Meta 分析易因偏倚高估或低估效应，临床与方法学差异会影响结果。未来需同质研究合并 Meta 分析提升可信度，优先开展大样本研究评估孕期 Tdap 接种与绒毛膜羊膜炎的关联，以及孕早期接种后单个先天畸形结局，人群联动数据是研究罕见结局的可行方法。目前评估短间隔复种利弊的研究较少。
随着多国接种建议更新，孕期 Tdap 安全性研究数量将快速增加，正在开展的研究及上市后监测数据将丰富证据体系。
总体而言，尽管存在上述局限性，本综述为孕中晚期接种 Tdap/Tdap-IPV 疫苗的安全性提供了 reassuring 证据。解读结果时需结合孕期接种预防小婴儿百日咳严重发病与死亡的有效性证据。
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