单纯疱疹病毒（HSV）感染是婴幼儿最严重的围产期感染之一，历史上死亡率高达 30%，且与不良的长期神经发育结局相关。 ^1-3 由于 85%的感染发生在分娩时， ^{4 几乎所有受感染的婴儿在出生后第一个月内出现临床症状，并在出生后 6 周内均出现临床体征。 5 婴幼儿 HSV 感染可表现为皮肤、眼和/或口腔（SEM）感染、播散性感染（DIS）或中枢神经系统（CNS）感染。 3,5-7}

在美国，婴幼儿单纯疱疹病毒（HSV）感染的累积发病率在每 10 万活产婴儿中为 1.7 至 ^{13.4 例。6,8-15} 不同地理区域的发病率存在显著差异，东北部、西部、南部和中西部地区的累积发病率分别为每 10 万活产婴儿 8.2 例、8.8 例、8.9 例和 12.9 例。 ¹⁵ HSV 感染在新生儿入院患者中的总体患病率为每 10 万新生儿 200 例。 16 发热婴幼儿的发病率更高，在每 10 万新生儿 300 至 900 例之间， 16-18 而接受腰椎穿刺的发热婴幼儿的发病率可达每 10 万新生儿 1200 例。 18

尽管婴儿单纯疱疹病毒（HSV）感染较为罕见，但其发病率似乎正在上升。 ^15,19 这种上升可能是多因素造成的，包括生殖器 HSV 感染率的升高以及导致生殖器疾病的 HSV-1 亚型比例的增加。自 2010 年以来，成人生殖器 HSV 的流行病学特征已从以 2 型亚型为主转变为以 1 型亚型为主，婴儿 HSV 的临床表现也相应发生了变化。皮肤、消化和中枢神经系统（CNS）疾病更常由 HSV-1 引起，而 HSV-2 更常引起 CNS 疾病。历史上，皮肤、消化和中枢神经系统疾病分别约占 HSV 疾病的 35%–45%、25%–30%和 33%。 ^2,15–17 然而 ，自 2010 年以来，皮肤、消化和中枢神经系统疾病的比例相应增加，而中枢神经系统疾病的比例减少。随着皮肤、消化和中枢神经系统疾病比例的增加以及从出现症状到确诊的时间缩短，死亡率似乎正在下降。 3 在工业化国家，2021 年的估计数据显示，婴儿单纯疱疹病毒感染的致死率约为 5% 3 ，据报道，每 10 万活产婴儿中就有 0.8 例死亡 21 。

鉴于这些变化趋势，需要开展研究来评估婴儿单纯疱疹病毒（HSV）流行病学的最新趋势。由于该疾病罕见，且新生儿 HSV 仅在 6 个州强制报告，因此准确报告这些发病率具有挑战性。 ²² 依赖诊断代码而非微生物学确诊可能会进一步加剧这一问题。本研究利用北加州一家大型综合医疗保健系统的详细数据，分析了 0-42 天婴儿所有 HSV 病例的微生物学数据，并报告了 HSV 的累积发病率、趋势、疾病类型和预后，从而应对这些挑战。

凯撒医疗集团北加州分部 (KPNC) 机构审查委员会批准了这项仅包含数据的观察性研究，并豁免了知情同意。

这是一项回顾性研究，纳入了 2008 年 10 月 1 日至 2024 年 9 月 30 日期间在我院医疗机构出生的所有 0-42 天龄婴儿。主要结局指标为单纯疱疹病毒（HSV）感染，通过 HSV 聚合酶链反应（PCR）、HSV 病毒培养和/或 HSV 直接荧光抗体（DFA）检测阳性确诊。数据提取自电子健康记录（EHR），包括收集所有接受 HSV 检测的婴儿以及经微生物学证实的 HSV 感染病例。我们还从 EHR 中提取了人口统计学、临床、实验室和影像学数据。婴儿相关变量包括胎龄；最高和最低体温及其持续时间；临床表现；水疱及其位置；结膜炎；黄疸；需要呼吸支持的呼吸窘迫；出血功能障碍；使用血管加压药治疗的低血压；神经系统并发症，包括癫痫发作、磁共振成像异常和脑电图异常；以及 HSV 后遗症，包括器官移植和死亡。我们进行了人工病历审查，以确定临床症状出现的时间和表现、HSV 疾病类型以及疾病发作、诊断和阿昔洛韦治疗开始之间的时间关系。然后将这些数据与 HSV 后遗症进行比较。结果确定了 HSV-1 和 HSV-2。

KPNC 是一个完全一体化的医疗保健服务体系。从 2011 年到 2024 年，KPNC 每年拥有超过 460 万会员，并设有 40 多家儿科诊所、19 个急诊科、10 个儿科病房、12 个新生儿重症监护室和 3 个儿科重症监护室。

体温异常：发热定义为体温≥38.0℃。体温过低定义为体温<36.5℃。持续性体温过低定义为至少间隔15分钟记录到两次或两次以上的异常低温。

病态表现：病例定义为医生检查或评估中出现以下任一症状：身体冰冷、精神状态下降、难以唤醒、四肢瘫软、肌张力低下、面容憔悴、难以安抚、烦躁不安、精神萎靡、中毒、无反应、嗜睡、精神萎靡、灌注不良、病态、休克、败血症、呻吟或痛苦。 ²³ 在医疗机构中出现呼吸暂停、心动过缓或癫痫发作的婴儿也被归类为病态表现。

SEM：病例定义为：经病毒学证实皮肤、眼睛或口腔感染 HSV 和/或血清 HSV PCR 检测呈阳性，且无全身性感染的婴儿（见下文）。

DIS：病例定义为血清 HSV PCR 检测呈阳性，且至少出现以下一项症状的婴儿：休克、肝功能障碍、血小板减少/出血、呼吸衰竭和/或神经系统症状。血小板减少定义为血小板计数低于 150× ^10⁹ /L。

中枢神经系统：定义为 HSV 脑脊液 (CSF) PCR 检测呈阳性，伴或不伴癫痫发作、嗜睡、脑磁共振成像异常或脑电图异常，且无 DIS 疾病。

有症状的 HSV 疾病：病毒学证实 HSV 感染（例如，HSV PCR 阳性、HSV 病毒培养、病毒培养和/或 HSV DFA 阳性），并且通过病历审查证实 SEM、DIS 或 CNS 疾病。

无症状 HSV 感染：无症状婴儿是指母亲患有活动性生殖器 HSV，且在出生后 24-48 小时内表面病毒培养或表面 HSV PCR 检测呈阳性，脑脊液指标和肝脏检查正常，并且从未出现临床疾病的婴儿。

我们计算了婴儿 HSV 疾病的累积发病率，包括 SEM、DIS 和 CNS 疾病的个体发病率，并以点估计值和 95%置信区间（CI）的形式呈现，涵盖整个研究期间以及按年份划分。这包括总体累积发病率以及按年龄和胎龄分层的累积发病率。我们记录了医疗环境中的异常体温，以描述体温过低和发热婴儿中 HSV 疾病的累积发病率和百分比。对于 HSV 感染的婴儿，我们使用 Student’s t 检验和 Wilcoxon Mann-Whitney 检验比较年龄差异，并使用卡方检验或精确检验（当单元格样本量较小时）比较胎龄、性别、种族/民族、HSV 亚型和死亡的差异。所有分析均使用 SAS 9.4 或更高版本软件（SAS Institute Inc.）进行。

为了评估发病率随时间推移是否存在统计学意义上的变化，我们使用了泊松方差的连接点回归（美国国家癌症研究所监测研究项目，2025）。连接点回归软件，版本 5.4.0 – 2025 年 4 月。

P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。

在我们为期 16 年的队列研究中，共有 632,979 名婴儿，其中 66 名婴儿的 HSV 检测呈阳性。另有 4 名无症状婴儿因接触过母亲的活动性病变而接受了 HSV 筛查，他们的 HSV PCR 检测结果呈阳性，但由于其他实验室检查结果正常且缺乏疾病证据，因此被排除在进一步分析之外。有症状的 HSV 疾病的累积发病率为每 10 万新生儿 9.8 例（95% CI 7.6–12.5）。在 62 名有症状的 HSV 疾病患儿中，疾病诊断的平均年龄为 10.8 天。其中 48%为女性，24%为早产儿。早产儿和足月儿的 HSV 累积发病率分别为每 10 万新生儿 28.3 例和 8.1 例。SEM 疾病最为常见，发生于 34 名（55%）婴儿中。中位年龄、HSV 亚型和死亡率在不同 HSV 疾病类型间存在统计学差异（ 表 1 ）。SEM、DIS 和 CNS 疾病的累积发病率分别为每 10 万例新生儿 5.4 例（95% CI 3.7–7.5）、2.8 例（95% CI 1.7–4.5）和 1.6 例（95% CI 0.8–2.9）。共有 6 名婴儿死亡，HSV 相关死亡的累积发病率为每 10 万例新生儿 0.9 例。

累积发病率因 HSV 疾病类型和年份而异（ 图 1 ）。连接点分析显示，SEM 和 CNS 疾病的累积发病率在研究期间保持稳定。然而，DIS 疾病的发病率在 2008-2021 年和 2021-2024 年之间发生了统计学意义上的显著变化，2021 年至 2024 年间，DIS 疾病的发病率每年每 10 万新生儿增加 4.5 例（ 图 2 ）。

HSV-1 感染占所有病例的 61%，HSV 亚型分布随时间推移保持稳定，HSV-2 仅在 2018 年占主导地位（ 图 3 ）。连接点分析显示，在研究涵盖的 16 年期间，累积发病率无统计学意义上的显著变化。不同疾病类型中 HSV 亚型的分布存在差异，但当将研究期按 5 至 6 年的增量划分时，这种分布差异并不显著（ 图 4 ）。

婴儿 HSV 检测并不常见，发生率为每 10 万例新生儿 454-895 例。2020-2021 年累计检测率最低，为每 10 万例新生儿 465 例。相比之下，2018-2019 年和 2022-2023 年的累计检测率分别为每 10 万例新生儿 701 例和 728 例。通过连接点分析，2011 年至 2021 年间，HSV 粗检测率呈显著下降趋势，每年下降 30 例。

2011 年 1 月 1 日至 2024 年 9 月 30 日期间出生的 53 例有症状的单纯疱疹病毒（HSV）感染婴儿的临床数据可供分析。症状出现的平均年龄为 8.8 天（ 表 2 ）。在医疗机构就诊的发热婴儿中，HSV 感染的累积发病率为 290/100,000。在医疗机构就诊的体温过低婴儿中，HSV 感染的累积发病率为 80/100,000，其中体温≤36℃的婴儿发病率最高（200/100,000）。17 例（32%）婴儿病情危重，包括全部 6 例死亡婴儿。2 例患有弥漫性单纯疱疹病毒感染（DIS）的婴儿进展为肝功能衰竭，其中 1 例最终需要进行肝移植。

HSV 症状出现与 HSV 确诊之间的平均和中位数差异均为 2 天。差异最大的是 SEM，其次是 DIS，最后是 CNS。除 3 例以外，所有病例的阿昔洛韦治疗启动时间均在检测当天或次日开始，延迟时间极短。2 例患有 DIS 疾病和肝功能衰竭的婴儿，其 HSV 诊断和治疗分别在临床症状出现后 3 天和 4 天才开始。6 例死亡婴儿中，从症状出现到检测和治疗的平均时间分别为 2 天和 2.5 天。2022 年至 2024 年间确诊的 14 例 DIS 疾病病例中，4 例在发病当天进行检测，2 例在发病后 1 天进行检测，7 例在发病后 2 天进行检测，1 例在发病后 3 天进行检测。除 1 例以外，所有检测延迟均是由于临床医生未能及时识别 HSV 疾病所致。这 14 例婴儿中有 11 例在进行 HSV 检测时即开始服用阿昔洛韦。

在一个包含超过 60 万名婴儿的出生队列中，HSV 疾病的累积发病率为每 10 万例新生儿 9.8 例。与 2019 年发表的研究（这些研究显示 HSV 疾病总体呈上升趋势）不同，我们队列的 ^15 19 连接点分析显示，HSV 疾病的发病率在 2021 年之前没有显著变化，而 2021 年 DIS 疾病的发病率出现了显著上升趋势。

尽管 2020-2021 年婴儿 HSV 检测率较低，但由于大多数 KPNC 患者都在我们整合的医疗系统中就诊， ^我们没有证据表明漏诊了 HSV 病例。婴儿在出生后 42 天内均接受了随访，由于所有婴儿在这个年龄段都会出现临床症状，因此 ^{5 名}患病婴儿都会前来就诊。然而，如果临床医生认为发热是婴儿 HSV 的主要特征，则诊断可能会被延误，因为大多数受感染的婴儿体温正常而非发热。2020-2021 年发热评估的显著下降可能导致了 HSV 检测的减少，这主要是由于前来就诊的发热婴儿数量减少所致 ^。25

新冠疫情后，母婴传播疾病（DIS）病例有所增加，该病最常发生于母亲原发性生殖器疱疹病毒（HSV）感染之后。我们的研究结果表明，病例增加并非由于对 HSV 的识别不足或婴儿诊断延迟所致。我们推测，新冠疫情后母亲原发性生殖器 HSV 病变病例增加的原因有两个。首先，疫情期间性行为模式发生了改变，男性和女性的新性伴侣数量均有所下降 ^26,27 ，女性的性活动也减少 ^{28 。这些变化主要归因于保持社交距离的政策和其他公共卫生限制措施 27 。国际上也观察到了类似的趋势，人际隔离、旅行限制以及性传播感染服务获取途径的减少进一步限制了人际接触的机会 26,29,30 。 这些变化可能导致疫情期间母亲生殖器 HSV 感染率下降，随后随着疫情后限制措施的放松和医疗服务的恢复，生殖器 HSV 感染病例再次增加。}

自 20 世纪 70 年代以来，HSV-1 血清阳性率每年下降约 1%，这主要是由于儿童时期口唇疱疹的感染减少。然而，儿童期疾病的减少导致易感成年人群数量增加。成人 HSV-1 感染率相应上升，尤其是生殖器 HSV-1 感染，其年增长率约为 2%。 ³¹

我们推测，易感 HSV-1 的成年人口增多，加上 COVID-19 疫情期间及之后性行为模式的改变，共同造成了“完美风暴”，导致疫情后婴儿 HSV-1 感染率上升。这种趋势在北加州可能更为明显，因为该地区最初的防控措施尤为严格。需要开展更多监测，追踪婴儿 HSV 的流行病学情况，以确认美国其他地区是否也出现了类似的疾病变化，并确定婴儿 HSV 感染率的上升趋势是否持续，或者是否会恢复到疫情前的水平。

与近期其他文献类似， ^HSV -1 是主要亚型，且未见亚型变化趋势。研究期间 HSV-1 的累积发病率保持不变。HSV-2 的发病率较低，在研究的最后 5 年仅占总病例数的 33%。HSV 疾病的分布和发病时间与众多其他文献报道一致。 ^2,3

将我们的研究与一项历时数十年、数据收集于 ⁸ 年前完成的大型研究进行比较，我们发现，疫情前疾病类型的分布与疫情后相似，但疫情后 DIS 疾病的比例明显偏高。尽管 20 世纪 80 年代以 HSV-2 为主的 CNS 疾病占主导地位，但 DIS 疾病在过去 5 年中变得更加普遍。然而，在我们研究的最后一年，SEM 疾病的发病率高于 DIS 疾病。需要进行进一步的监测，以观察疾病分布是否会像 2008-2019 年期间那样恢复到以 SEM 为主的模式。

有证据表明，缩短症状出现到开始抗病毒治疗的时间间隔与改善预后相关。 ^2,32 在我们的研究中，疾病识别时间比其他同期研究 3 更短，检测和治疗的平均时间为 2 天。令人欣慰的是，在大多数送检病例中，均根据经验开始了治疗。在 6 名死亡婴儿中，从症状出现到开始抗病毒治疗的平均时间略长（2.5 天）。

尽管从疾病发作到抗病毒治疗的时间间隔相对较短，但 HSV 导致的累积死亡率与既往研究结果相当（每 10 万活产婴儿中 0.8 例死亡，而既往研究为 0.9 例）。 ^12,15,21 Sampath 等人利用诊断编码推测，新生儿 HSV 相关死亡率的上升反映了新生儿疱疹发病率的上升。 21 在我们的队列研究中，COVID-19 疫情后 DIS 疾病的累积发病率上升，死亡率也相应上升。由于 DIS 疾病的高发病率，我们的 HSV 总体死亡率高于其他近期发表的报告，但与其他 DIS 疾病死亡率的报告（28%）相当。 3 一旦婴儿患上 DIS 疾病，鉴于病情进展迅速，目前尚不清楚如何降低死亡率。

临床医生在对急性患病新生儿进行鉴别诊断时，必须考虑单纯疱疹病毒（HSV）感染^的可能性。4 对于所有出现符合新生儿弥漫性疱疹病毒感染（DIS）症状的婴幼儿，应进行实验室检查并经验性地开始使用阿昔洛韦治疗。32 降低 DIS 死亡率^的理想方法是预防婴儿感染 HSV。应探索识别母亲原发性 HSV 感染的新方法。

由于 HSV-1 现已成为婴幼儿 HSV 的主要病因，其临床表现也发生了变化。回顾 53 例有临床资料的 HSV 患儿，发现出现可见皮肤或口腔病变的患儿比例较低（53%），与既往报道相比有所减少。 ^{2 伴有弥漫性炎症（DIS，33%）和中枢神经系统（CNS，11%）的患儿 HSV 病变发生率较低，但伴有全身性炎症（SEM，81%）的患儿病变发生率与既往报道的相似。总体发生率与新生儿 HSV-1 疾病的报道相似。 3 如果仅对发热或体温过低的患儿进行 HSV 评估，则会漏诊 68% 的病例。临床医生需要继续接受教育，以便在出现皮肤病变和/或不明原因的持续发热或体温过低的患儿中考虑 HSV 的可能性，尤其是早产儿。 33 还需要开展更多研究，以建立不同疾病表现的风险分层。然而，如果新生儿 HSV 是一种需要报告的疾病，监测将会得到改善 22 ，临床医生将会更好地了解当地的流行病学，从而指导他们治疗婴儿 HSV 疾病的方法。}

本研究存在一些局限性。这是一项回顾性研究，与其他回顾性研究一样，其局限性在于依赖于对病史、婴儿外貌和体格检查结果的准确记录。由于婴儿单纯疱疹病毒感染是一种罕见病，疾病类型和临床表现可能存在细微差异。单纯疱疹病毒检测由临床医生酌情决定；然而，由于弥漫性感染和中枢神经系统感染通常会导致死亡，我们相信所有病例均已被纳入研究。

在一项包含超过 60 万名婴儿的出生队列研究中，单纯疱疹病毒（HSV）感染的累积发病率为每 10 万例新生儿 9.8 例；然而，发病率与 COVID-19 疫情密切相关，疫情后单纯疱疹病毒感染病例急剧上升。在整个研究期间，HSV-1 均为主要亚型。加强监测、持续开展一线临床医生教育以及预防婴幼儿 HSV 感染仍应是工作的重中之重。

我们衷心感谢大卫·R·文森医学博士、凯撒医疗集团和 KP CREST 网络提供的编辑协助。我们还要感谢凯撒医疗集团的患者，感谢他们通过我们的电子健康记录系统收集信息，帮助我们改进医疗服务，开展此类研究。