母亲接种百日咳疫苗、婴儿免疫接种和百日咳风险

Links2HealthierBubs 队列研究是一项基于人群的母婴队列研究，涵盖澳大利亚三个司法管辖区：北领地（NT）、昆士兰州（QLD）和西澳大利亚州（WA），代表了澳大利亚所有新生儿的三分之一。该研究方案已在其他文献中发表。 ^{20 简而言之，该研究采用概率记录链接方法，将母婴行政数据来源进行关联，从而在每个参与司法管辖区内建立基于人群的队列。所有孕周≥20 周和/或出生体重≥400 克的母亲及其婴儿，且均在所在司法管辖区实施孕妇百日咳疫苗接种计划后出生，均符合纳入队列的条件（北领地、西澳大利亚州：2015 年 4 月 1 日之后；昆士兰州：2014 年 8 月 1 日之后）。 5}

我们将主要分析限定于具有完整协变量信息的活产单胎婴儿。我们排除了分娩前 3-14 天内有疫苗接种记录的母婴对（归类为“疫苗接种状态不确定”）（ 补充图 3 ）。我们使用 ^χ² 检验分析分类变量，使用 Wilcoxon 秩和检验分析非正态分布的连续变量，以按母亲疫苗接种状态和百日咳感染情况考察队列特征。

我们采用混合效应 Cox 模型比较了母亲接种过百日咳疫苗的婴儿和母亲未接种过百日咳疫苗的婴儿的百日咳感染率，以婴儿年龄（月龄）为基础时间变量。我们纳入了两个随机截距：（1）州/地区，用于解释区域内聚集效应；（2）母亲，用于解释同一母亲所生婴儿的聚集效应。婴儿的截尾日期为：（1）首次报告百日咳病例的日期；（2）死亡日期；（3）数据缺失日期。我们使用逆概率加权法（疫苗接种加权法）来控制混杂因素。治疗权重源自于孕期百日咳疫苗接种的预测概率，该概率基于拟合的多变量逻辑回归模型得出，该模型以孕妇年龄、种族、既往健康状况、妊娠并发症、产次、吸烟状况、产前保健开始时间、受孕年份和季节、地区社会经济指数五分位数以及孕期流感疫苗接种情况作为预测变量。在补充分析中，我们考虑了调整这些变量的模型，而不是应用治疗权重的逆概率。我们通过检查应用权重前后孕妇特征的绝对标准化均值差异（ 补充图 4 ），评估了孕妇接种疫苗组和未接种疫苗组之间的平衡情况。

疫苗有效性估计为 1 减去 Cox 模型中治疗加权风险比 (HR) 的倒数 × 100。我们分别拟合模型来估计疫苗对报告感染和住院的有效性。由于样本量较小，我们无法拟合疫苗对死亡或入住重症监护室 (ICU) 的有效性模型。我们还拟合了其他模型，以评估接种疫苗时的胎龄（<28 周、28-31 周或 ≥32 周，与未接种疫苗组比较）以及接种疫苗至分娩的时间间隔（2-6 周、7-11 周或 ≥12 周，与未接种疫苗组比较）对疫苗有效性的影响。为了在排除儿童期免疫接种可能的影响之前（以及在重症百日咳发病率最高的年龄组中）估计孕妇接种百日咳疫苗的有效性，我们进行了一项敏感性分析，该分析仅限于 2 个月以下的婴儿。

仅针对北领地和昆士兰州（这两个地区均有儿童免疫接种数据），我们构建模型来估算婴儿在 12 月龄前接种 3 剂 DTaP 疫苗后对百日咳感染的疫苗效力，以评估母亲疫苗接种状况可能产生的效应修饰作用（即“减弱”效应）。我们使用 Cox 比例风险模型比较了不同婴儿 DTaP 接种剂量下的百日咳感染率，其中婴儿年龄作为时间变量，DTaP 接种剂量作为时变暴露因素。对于每剂 DTaP 疫苗，婴儿的截尾时间为以下五个时间点之一：（1）首次百日咳感染日期（主要结局）；（2）死亡日期；（3）接种额外 DTaP 疫苗的日期；（4）12 月龄；或（5）数据缺失。 DTaP 疫苗的疫苗效力（VE）估计为 1 减去调整了儿童协变量的风险比（HR），这些协变量包括母亲的社会经济地位、婴儿的原住民身份、早产程度、母亲开始产前保健的时间（用作家庭获得医疗保健服务的替代指标）以及出生年份，再乘以 100。为了评估潜在的效应修饰作用，我们将母亲的疫苗接种状况作为住院术语纳入模型，并考虑了 DTaP 疫苗的接种剂量。为了比较不同母亲百日咳疫苗接种状况下婴儿接种各剂量 DTaP 疫苗后的百日咳发病率，我们构建了额外的 Cox 比例风险模型，以母亲的疫苗接种状况作为暴露变量，并按婴儿接种的 DTaP 疫苗剂量进行分层。

该队列包括 279,418 名婴儿，他们由 252,444 位母亲所生：北领地 9,996 对母婴，西澳大利亚州 75,049 对母婴，昆士兰州 194,373 对母婴（ 补充图 3 ）。其中，51.7% ( n = 144,429/279,418) 的母亲在孕期有百日咳疫苗接种记录：5.0% ( n = 14,028/279,418) 在孕 28 周前接种，28.7% ( n = 80,327/279,418) 在孕 28-31 周接种，17.4% ( n = 48,629/279,418) 在孕 ≥32 周接种（ 补充图 5 ）。有 1445 名（0.5%）婴儿的母亲接种疫苗的时间无法确定。 表 1 列出了按孕期百日咳疫苗接种情况划分的母婴配对特征。

在 18 个月龄以下的队列中，共发现 331 例百日咳病例，相当于每 10 万名婴儿中有 118 例；其中 119 例发生在接种过疫苗的母亲所生的婴儿中（每 10 万名婴儿中有 82 例），212 例发生在未接种过疫苗的母亲所生的婴儿中（每 10 万名婴儿中有 157 例）。在 331 例百日咳病例中，49 例（14.8%）诊断于 2 个月龄及以下的婴儿，124 例（37.5%）诊断于 6 个月龄及以下的婴儿（ 补充图 6 ）。在 3-6 个月大的婴儿中，12.9% ( n = 16/124) 的病例与住院治疗同时发生，4.8% ( n = 6/124) 的病例与入住 ICU 同时发生，1.6% ( n = 2/124) 的病例随后记录到死亡。

在 3-6 个月龄的婴儿中，母亲接种 dTpa 疫苗的疫苗有效率（VE）为 65.1%（95%置信区间[CI]，49.5-76.0），针对已报告的百日咳感染；为 60.2%（95% CI，-18.3 至 86.6），针对住院百日咳感染（ 表 2 ； 图 1 ； 补充图 7 ）。由于数据不足，无法评估 dTpa 疫苗对因百日咳入住 ICU 和死亡的疫苗有效率。仅分析 3-2 个月龄婴儿的结果与 3-6 个月龄婴儿的结果相似（ 补充表 4 ）。

按年龄组划分，母亲 dTpa VE 在 3-2 个月大的婴儿中为 70.4%（95% CI，50.5-82.3），在 3 至 4 个月大的婴儿中为 65.7%（95% CI，41.8-79.8），在 5 至 6 个月大的婴儿中为 61.6%（95% CI，37.5-76.4），在 7 至 8 个月大的婴儿中为 43.3%（95% CI，6.8-65.6）（ 图 1 ）。 8 个月龄后疫苗有效率（VE）不显著（9-12 个月龄：VE，21.8% [95% CI，-31.8%至 53.6%]；13-18 个月龄：34.1% [95% CI，18.1%至 63.2%]；19-24 个月龄：44.0% [95% CI，-5.0%至 70.1%]）。母亲接种疫苗的婴儿报告百日咳感染时的中位年龄（中位数：11 个月；四分位间距，8.75 个月）高于母亲未接种疫苗的婴儿报告百日咳感染时的中位年龄（中位数：7.5 个月；四分位间距，10 个月； P < .001），尽管这种情况主要在昆士兰州观察到（ 补充图 8 ）。 3-6 个月龄婴儿的疫苗有效率在西澳大利亚州为 11.6%（95% CI，-57.9 至 50.5），在昆士兰州为 76.0%（95% CI，63.6-84.2）（ 表 2 ）。3-6 个月龄婴儿的疫苗有效率与接种疫苗时的胎龄以及接种疫苗到出生的时间间隔无关。

在北领地和昆士兰州，共有 171,840 名婴儿出生，且有免疫接种记录。其中，85,166 名（49.6%）婴儿在子宫内接触过母亲接种的疫苗，86,674 名（50.4%）婴儿没有母亲接种疫苗的记录。在接触过母亲接种疫苗或未接种过至少一剂含百日咳成分疫苗的婴儿中，大多数（分别为 93.4%和 84.8%）至少接种过一剂婴儿剂量的百日咳疫苗；在母亲接种过疫苗的婴儿中，87.3%完成了三剂 DTaP 疫苗的接种，而在母亲未接种过疫苗的婴儿中，76.6%完成了三剂疫苗的接种（ 表 3 ）。

尽管母亲接种过疫苗的婴儿和母亲未接种过疫苗的婴儿接种第 1 剂和第 2 剂 DTaP 疫苗后的疫苗有效率相似（第 1 剂：62.5% vs 71.2%，交互作用 P 值=0.32；第 2 剂：83.2% vs 83.6%，交互作用 P 值=0.46），但接种第 3 剂 DTaP 疫苗后的婴儿疫苗有效率较低（第 3 剂：76.5% vs 92.9%，交互作用 P 值=0.002）（ 表 3 ）。尽管如此，接种过 3 剂 DTaP 疫苗的婴儿和母亲未接种过疫苗的婴儿的百日咳发病率相似（每 10 万名婴儿 20.7 例 vs 每 10 万名婴儿 23.1 例；调整后 HR 0.70；95% CI，0.61–3.39）。生存曲线表明，无论是否接种过 DTaP 疫苗，没有母亲接种疫苗记录的婴儿更容易感染百日咳，且感染频率更高（ 图 2 ）。

在澳大利亚三个地区实施孕妇百日咳免疫接种计划的前三年，我们估计有 52%的孕妇接种了无细胞百日咳疫苗，并且接种疫苗与婴儿 6 个月龄前百日咳感染率总体下降 66%相关。孕妇接种百日咳疫苗的这种保护作用持续到婴儿 8 个月龄。虽然我们观察到一些证据表明，在母亲接种过百日咳疫苗的婴儿中，接种 3 剂 DTaP 疫苗的婴儿疫苗有效率有所降低，但这似乎并未转化为与未接种过百日咳疫苗的婴儿相比更高的患​​病风险。这些结果支持在孕期持续接种百日咳疫苗，以预防婴幼儿百日咳相关疾病的发生。

由于我们的队列规模较大，我们能够根据接种疫苗的孕周和婴儿年龄来具体评估百日咳疫苗的有效性。尽管免疫原性研究观察到，在妊娠 27 至 30 周接种疫苗的母亲所生婴儿的脐带血中抗体亲和力更高（与妊娠晚期接种疫苗的母亲相比） ^15,30 ，并且最近的研究报告称，接种疫苗与分娩之间的时间间隔越长，母体抗体的半衰期越长 ³¹ ，但我们并未观察到疫苗接种时间对疫苗有效性有显著影响。同样，英国最近一项开放标签随机对照试验比较了妊娠 16 至 23 周、24 至 27 周和 28 至 31 周接种百日咳疫苗的效果，结果发现接种疫苗的孕周时间对婴儿出生时的抗体水平没有影响。 32 其他基于监测的研究也表明，孕妇在孕期≥17 周、13 至 16 周、8 至 12 周以及 1 至 7 周接种百日咳疫苗，其接种时间对预防婴儿疾病的疫苗效力影响有限 。33 虽然我们的研究结果支持在孕中晚期接种无细胞百日咳疫苗的潜在有效性，但值得注意的是，由于研究期间的推荐接种时间（即孕 28 周接种），很少有孕妇在孕 25 周前接种疫苗。

我们评估了婴儿 18 个月龄时的疫苗效力（VE），以评价母体接种疫苗对百日咳的保护持续时间，以及婴儿对初次百日咳疫苗接种反应可能存在的减弱情况。我们观察到，至少在 8 个月龄前，婴儿仍能获得显著的疾病保护，比既往研究报道的保护期长 2 个月。我们观察到一些证据表明，与未接触过母体疫苗的婴儿相比，母体接种过百日咳疫苗的婴儿在接种第三剂婴儿百日咳疫苗时，疫苗效力较低。这一发现与既往的随机对照试验 ^{17 , 34 , 35}  和非随机研究 ^16 , 36  的结果一致，这些研究均证实，既往接触过母体百日咳疫苗的婴儿对婴儿百日咳疫苗的免疫反应较低。

很少有研究直接测量母亲接种疫苗情况对婴儿免疫接种疫苗有效性的影响。一项近期发表的多中心监测研究纳入了 376 名 2 至 11 个月大的婴儿，结果显示，母亲接种过疫苗的婴儿，其至少接种过一剂含百日咳成分的疫苗，预防住院百日咳感染的疫苗有效性为 74%；而母亲未接种过疫苗的婴儿，其疫苗有效性为 68%。 ³⁷  然而，作者承认，由于样本量较小，他们无法进行分层分析，从而无法正式研究母亲接种疫苗是否会影响疫苗有效性。 ³⁷  在我们这项更大规模的基于人群的研究中，我们发现接种第三剂 DTaP 疫苗时存在效应修饰，但 18 个月龄前百日咳的发病率较低。结合已发表的文献，我们对这些发现的解释是：母体抗体可能“减弱”婴儿对初次免疫接种的反应，但母体和/或婴儿的抗体足以保护母亲接种过疫苗的婴儿免受感染。然而，还需要进一步的研究来证实我们的发现。

我们的研究具有一些优势和局限性。首先，利用澳大利亚的数据链接系统，我们构建了一个涵盖多个司法管辖区的大型、基于人群的母婴队列，并获得了全面的母婴健康纵向信息，这有助于提高研究结果的普遍适用性并减少选择偏倚。然而，这些数据是观察性的，与任何此类研究一样，结果可能受到混杂因素的影响。为了限制这种影响，我们采用了多种技术，包括调整一系列可用的协变量以及根据治疗（疫苗接种）的逆概率拟合加权模型。尽管如此，我们仍然无法完全排除未控制的混杂因素的可能性，特别是对于未观察到的或潜在的变量。本研究的另一个重要局限性是结局识别方法以及婴儿百日咳病例数量较少，这使得我们无法对 3-2 个月龄的婴儿进行一些分析，例如生成针对 ICU 入院和死亡的疫苗有效性估计值、进行调整后的敏感性分析，并且降低了我们按司法管辖区划分的估计值的精确度。尽管病例是通过国家强制性数据收集，并采用标准化的病例定义进行识别的 ²⁶ ，但我们不能排除队列中存在一些未识别的无症状病例，从而导致部分结局分类错误的可能性。尽管如此，鉴于大多数病例是通过聚合酶链式反应（PCR）检测到的（具有较高的特异性和灵敏度） 38 ，我们队列中出现假阳性的可能性很小，并且我们预计在母亲接种疫苗和未接种疫苗的婴儿之间，结局分类错误不会存在差异。 最后，尽管我们的免疫接种数据来源于特异性较高的医疗记录和登记册 39 ，但仍有可能存在部分已接种疫苗者被错误归类为未接种疫苗的情况。由于我们没有理由认为这种错误归类会因结果而异，因此这可能导致我们的疫苗有效率估计值偏向于无效假设，表明我们的估计值可能低估了真实的疫苗有效率。

基于这项大型人群队列研究，我们估计孕期接种无细胞百日咳疫苗可预防 65%的婴儿在 6 月龄前发生百日咳感染。尽管对于母亲接种过疫苗的婴儿，第三剂 DTaP 疫苗的疫苗效力可能较低，但我们并未观察到母亲接种疫苗与婴儿 18 月龄前百日咳感染率升高之间存在关联的证据。这些结果表明，母亲接种百日咳疫苗可在婴儿最易患重症和死亡的时期保护婴儿免受百日咳感染。我们的研究结果支持在妊娠 28 周左右接种百日咳疫苗加强剂的建议，认为其有益于婴儿健康。