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Trends in Pertussis Among Infants in the United States, 1980-1999
百日咳是由百日咳杆菌引起的一种呼吸道疾病，其特征是阵发性咳嗽，可持续数周。在疫苗接种时代之前，百日咳是美国婴幼儿发病和死亡的主要原因之一，20 世纪 20 年代和 30 年代，每年平均报告病例超过 16 万例，死亡病例超过 5000 例。 1,2 20 世纪 40 年代引入了全细胞百日咳疫苗，该疫苗与白喉和破伤风类毒素联合使用后，百日咳报告病例减少了 99%以上，并在 1976 年达到最低点，仅为 1010 例。 3,4
1976 年后，百日咳报告病例数逐渐增加，但仍保持着疫苗接种前时代典型的 3 至 4 年周期性变化。所有年龄组的百日咳报告病例数均有所增加，尤其以青少年和成人最为显著。 5,6 青少年和成人对百日咳的认识提高、监测手段的改进以及疾病实际发生率的增加，究竟各自对报告病例数增加的贡献程度尚不明确。
在所有年龄组中，疫苗接种时代婴儿（3-12 个月龄）的百日咳发病率最高，且婴儿占百日咳住院、严重并发症和死亡病例的绝大多数。 5-7 由于百日咳在婴儿中较为常见，因此婴儿的病例发现和疾病报告可能比其他年龄组更为一致。为了描述美国报告的婴儿百日咳病例的趋势和特征，我们分析了 1980 年至 1999 年期间的婴儿病例国家数据库，并确定了 20 世纪 90 年代的病例特征。
方法
病例定义
自 20 世纪 20 年代以来，百日咳在美国一直被列为法定报告传染病。临床医生、实验室和其他医护人员会将病例报告给地方和州卫生部门。卫生部门人员会对这些报告进行调查，并确定是否应将其作为百日咳病例上报。各州卫生部门会将这些病例数据上报给美国疾病控制与预防中心（CDC）。
1990 年，美国疾病控制与预防中心（CDC）和州及地区流行病学家委员会（CSTE）推荐了百日咳病例定义，用于全国百日咳监测 8 ；1996 年进行了少量修订 9。 地方性或散发性百日咳病例的临床定义为持续 2 周或更长时间的咳嗽，并伴有以下至少一项：阵发性咳嗽、吸气性“鸡鸣”或咳嗽后呕吐，且无其他明显病因。在暴发情况下， 病例可定义为持续 2 周或更长时间的咳嗽，无需其他标准。20 世纪 90 年代初，实验室确诊需要分离百日咳杆菌 ；该检测在常规应用中阳性率相对较低，但却是百日咳诊断的金标准。 10,11 一些州于 1995 年开始报告百日咳杆菌 DNA 的聚合酶链式反应（PCR） 检测结果，1996 年，美国疾病控制与预防中心/州立卫生研究院（CDC/CSTE）将阳性结果作为一项额外的确诊试验 。CDC/CSTE 不建议使用直接荧光抗体（DFA）试验进行实验室确诊，因为一些研究表明，鼻咽分泌物的 DFA 检测敏感性低且特异性不一， 9,11 但该试验在一些州仍然普遍使用。
尽管所有通过国家监测系统报告的病例均被临床医生或公共卫生官员认定为百日咳，但部分病例缺乏根据美国疾病控制与预防中心/百日咳治疗委员会（CDC/CSTE）标准进行分类所需的数据。在本报告中，符合 CDC/CSTE 地方性/散发性病例标准的百日咳病例被重新分类为确诊病例或疑似病例。 9 确诊病例的定义为：任何持续时间的急性咳嗽且培养阳性的病例；符合临床病例定义并经聚合酶链式反应（PCR）确诊的病例；或符合临床病例定义且与实验室确诊病例存在流行病学关联的病例。 疑似百日咳病例是指符合临床病例定义，但未经实验室确诊，且与实验室确诊病例无流行病学关联的病例。 9,11 状态不明的病例是指报告信息不足以将其分类为确诊病例或疑似病例的病例。
国家监控系统
20 世纪 80 年代和 90 年代，美国疾病控制与预防中心（CDC）建立了一套全国性的百日咳监测系统——国家法定传染病监测系统（NNDSS）。NNDSS 的目标是及时收集州和地方监测人员提交的百日咳病例的被动报告，包括发病年份、病例年龄（以岁为单位）和疾病结局等基本信息。CDC 每周在 《发病率和死亡率周报》 （ MMWR ）上发布 NNDSS 的数据。为了获取 NNDSS 报告的百日咳病例的更详细信息，例如出生日期和发病日期、疫苗接种情况、实验室检查结果、症状和并发症，CDC 于 1979 年推出了补充百日咳监测系统（SPSS） 12 。在 20 世纪 80 年代，SPSS 收集到的婴儿病例信息占 NNDSS 报告婴儿病例总数的 86%；在 20 世纪 90 年代，这一比例达到了 93%。到 1984 年，通过 SPSS 系统报告的包含补充信息的婴儿病例数量已与通过 NNDSS 系统报告的数量相当。自 1996 年以来，这两个系统的病例数据已整合到一个统一的数据库中。
百日咳疫苗接种情况
我们采用免疫实践咨询委员会 (ACIP) 推荐的百日咳疫苗常规接种程序，来确定患有百日咳的婴儿在发病时是否已按年龄接种疫苗。 13 自 1977 年以来，婴儿（2、4 和 6 个月龄）百日咳疫苗的推荐接种时间未发生改变；推荐方案允许最早在 6 周龄接种第一剂含百日咳成分的疫苗。后续剂次的接种间隔至少为 4 周。在确定婴儿在特定月龄应接种的最低剂次才能达到按年龄接种疫苗的标准时，我们允许在推荐接种程序的基础上有 1 个月的宽限期。
婴儿在前三剂接种的疫苗为白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗（DTaP）或白喉、破伤风类毒素和全细胞百日咳疫苗（DTwP）。直到 1996 年中期，DTwP 疫苗是前三剂疫苗中唯一获准使用的制剂 。 在美国，免疫实践咨询委员会（ACIP）于 1992 年建议在第四剂和第五剂接种 DTaP 疫苗。1996 年 7 月，建议从婴儿 2 月龄开始接种 DTaP 疫苗，随后 DTaP 疫苗取代了 DTwP 疫苗。监测报告中通常无法获得个体接种疫苗类型的具体数据。因此，本文将 DTwP 和 DTaP 疫苗统称为白喉、破伤风和百日咳疫苗（DTP）。
分析和统计方法
为确保与先前发表的分析结果一致 5,6 ，我们纳入了所有全国报告的 12 个月以下婴儿百日咳病例；排除了波多黎各和其他海外领土报告的病例。我们使用国家传染病监测系统（NNDSS）的数据来确定每年婴儿病例和死亡总数。所有其他分析均使用 SPSS 数据库中的详细数据。自 1984 年以来的 SPSS 数据用于计算发病率。特定年龄或种族群体发病率的计算分母限定为代表该目标群体的美国人口估计值。种族和民族信息的报告始于 1995 年，但并不完整；我们将种族和民族的分析限定于 1997-1999 年报告的病例，因为在此期间信息报告有所改进。人口统计数据来自美国国家人口普查局的两次普查之间的估计值。 14 使用 Microsoft Excel 2002（微软公司，雷德蒙德，华盛顿州）和 Epi Info（版本 6.04，美国疾病控制与预防中心，亚特兰大，佐治亚州）进行统计分析。
结果
百日咳的发病率
20 世纪 90 年代，通过国家新生儿疾病监测系统（NNDSS）共报告了 19798 例 12 个月以下婴儿百日咳病例，而 20 世纪 80 年代报告的病例数为 12550 例。婴儿病例占 20 世纪 90 年代所有百日咳病例的 35%。过去 20 年间，婴儿百日咳病例的年报告数量呈逐年上升趋势，每 3 至 4 年出现一个高峰（ 图 1 ）。与 20 世纪 80 年代相比，20 世纪 90 年代通过 NNDSS 报告的婴儿百日咳年均病例数增加了 58%（分别为 1980 例和 1255 例），年均发病率增加了 49%（分别为每 10 万婴儿人口 51.1 例和 34.2 例）。
Figure 1.1976-1999年美国报告的婴儿和所有年龄组百日咳病例
20 世纪 90 年代，通过 SPSS 系统报告了 18500 例婴儿百日咳病例，其中 50.6%为男性。4 个月及以下婴儿的病例占 SPSS 系统报告的所有婴儿病例的 77%（14311 例），占 20 世纪 90 年代所有年龄段百日咳病例的 27%。4 个月及以下婴儿的年平均发病率从 20 世纪 80 年代的每 10 万人口 63.4 例增加到 90 年代的每 10 万人口 88.7 例；2 个月及以下婴儿的年平均发病率增加了 49%，从 20 世纪 80 年代的每 10 万人口 72.1 例增加到 90 年代的每 10 万人口 107.3 例（ 图 2 ， 图 3 ）。 5 至 11 个月大的婴儿的年平均发病率变化不大（20 世纪 80 年代为每 100,000 人 20.2 例，20 世纪 90 年代为每 100,000 人 18.6 例）（ 图 2 和图 3 ）。
Figure 2.美国婴儿百日咳发病率按年龄划分，1980 年代与 1990 年代对比
Figure 3.1984-1999年美国婴儿百日咳发病率按年龄划分
实验室检验结果
在 20 世纪 90 年代通过 SPSS 报告的 18500 例婴儿病例中，10161 例（55%）得到确诊；其中 9231 例（50%）经 百日咳杆菌分离培养确诊。相比之下，在 20 世纪 80 年代通过 SPSS 报告的 10859 例婴儿病例中，3604 例（33%）经培养确诊。20 世纪 90 年代，706 例（4%）经聚合酶链式反应（PCR）检测确诊，224 例（1%）经流行病学关联证实与实验室确诊病例相关。在 20 世纪 90 年代的 10161 例确诊病例中，有 6794 例（67%）报告了鼻咽分泌物 百日咳杆菌直接荧光抗体（DFA）检测结果；其中 4170 例（61%）DFA 检测结果呈阳性。在 5688 例（31%）被归类为疑似病例的病例中，3123 例（55%）DFA 检测结果呈阳性。另有 2651 例（14%）无法分类；其中 1527 例（58%）DFA 检测结果呈阳性。这与 20 世纪 80 年代 42%无法分类的病例形成鲜明对比。
与 20 世纪 80 年代相比，20 世纪 90 年代婴儿中经培养确诊病例的年平均发病率有所增加（分别为每 10 万婴儿人口 24.0 例和 13.2 例）。20 世纪 90 年代，接受培养检测的病例比例有所增加（20 世纪 90 年代为 67%，而 20 世纪 80 年代为 50%； P < 0.001），且培养检测结果呈阳性的病例比例也有所增加（20 世纪 90 年代为 75%，而 20 世纪 80 年代为 66%； P < 0.001）。
疫苗接种情况
20 世纪 90 年代，在 3 至 11 个月龄婴儿报告的 8116 例病例中，有 7387 例（91%）有百白破疫苗接种信息；20 世纪 80 年代，该年龄组的 5540 例（95%）有相关信息。20 世纪 90 年代按年龄接种疫苗的病例比例高于 20 世纪 80 年代（ 表 1 ）。
表 1. 1990-1999 年美国报告的 3 至 11 个月龄婴儿百日咳病例的 DTP 疫苗接种情况*
20世纪90年代病例的临床特征
百日咳的典型症状，如咳嗽和阵发性咳嗽，在婴儿病例中普遍存在，与月龄无关（ 表 2 ）。在 20 世纪 90 年代，住院病例的平均住院时间为 7.0 天。随着年龄的增长，出现鸡鸣样咳嗽和呕吐的病例比例增加；而出现呼吸暂停和住院的病例比例则随着年龄的增长而下降。20 世纪 90 年代的住院病例比例为 67%，而 20 世纪 80 年代为 68%。我们研究了月龄与临床症状或住院之间的关系。为了进行这项分析，我们根据百日咳症状出现时接种的 DTP 疫苗剂量对病例进行了分层。年龄较小（2-3 个月 vs 4-11 个月，分为 0 剂组或 1 剂组）被发现是呼吸暂停（比值比 [OR]，1.27；95% 置信区间 [CI]，1.17-1.40）和住院（OR，1.85；95% CI，1.68-2.04）的危险因素。
表2. 美国1990-1999年报告的婴儿百日咳病例的年龄、临床表现和并发症*
我们还研究了百白破疫苗接种剂量与临床症状或住院情况之间的关系。为此，我们按月龄进行分层分析。在已知疫苗接种情况的 6 至 11 月龄病例中，与接种 3 剂疫苗相比，接种 0 剂疫苗是发生百日咳（OR，1.53；95% CI，1.24-1.87）、呼吸暂停（OR，1.25；95% CI，1.02-1.53）和肺炎（OR，1.54；95% CI，1.12-2.12）的危险因素。无论年龄大小，接种百白破疫苗剂量较少的百日咳患儿住院的可能性显著更高（ 表 3 ）。
表 3. 美国 1990-1999 年报告的婴儿百日咳病例中，DTP 疫苗接种剂量与住院几率的关系（按年龄分层分析）*
与 20 世纪 80 年代相比，20 世纪 90 年代婴儿住院病例的年均发生率增加了 21%（每 10 万婴儿人口中 30.8 例 vs. 25.5 例）。在 4 个月及以下婴儿中，平均住院发生率上升了 36%（每 10 万人口中 62.7 例 vs. 46.2 例）。相比之下，在 5 至 11 个月大的婴儿中，平均住院发生率下降了 25%（每 10 万人口中 8.1 例 vs. 10.7 例）。
20世纪90年代，在报告的103例百日咳相关死亡病例中，93例（90%）为婴儿；而20世纪80年代报告的77例百日咳相关死亡病例中，61例（79%）为婴儿；两个年代婴儿的病死率均为0.5%。在所有年龄段的百日咳死亡病例中，4个月以下婴儿的比例从20世纪80年代的64%上升到90年代的82%。20世纪90年代，在25例2个月及以上婴儿死亡病例（因此符合常规疫苗接种条件）中，有15例未接种百日咳疫苗。
种族和西班牙裔族裔
在1997年至1999年报告的6172例婴儿病例中，有4224例（68%）提供了种族数据；其中78%为白人，17%为非裔美国人。在4304例有族裔数据的病例中，29%被确定为西班牙裔。尽管全国范围内的族裔报告仍不完整，但在1997年至1999年期间，有6个州（亚利桑那州、加利福尼亚州、康涅狄格州、佛罗里达州、新墨西哥州和德克萨斯州）的婴儿百日咳病例族裔报告完整率超过90%，且这些州的婴儿人口中西班牙裔人口比例超过5%。在这些州，西班牙裔婴儿的百日咳年平均发病率为每10万婴儿68例，比非西班牙裔婴儿（每10万婴儿39例）高出74%。
地理分布
20 世纪 90 年代，各州婴儿百日咳的年平均发病率在每 10 万婴儿中分别为 10 例和 133 例（密西西比州和爱达荷州分别为 10 例和 133 例）（SPSS 数据）。各州的发病率存在显著的年度波动，但一些州，例如爱达荷州、新罕布什尔州、夏威夷州、明尼苏达州、科罗拉多州和华盛顿州，其年平均发病率始终高于每 10 万婴儿 100 例。其他一些州，例如密西西比州、阿拉斯加州、佛罗里达州、新泽西州、路易斯安那州和南卡罗来纳州，在整个 20 世纪 90 年代的发病率一直较低（低于全国平均水平每 10 万婴儿 51 例的 50%）。大西洋南部、中南部东部和中南部西部地区的大多数州报告的年平均发病率低于全国平均水平；新英格兰地区的大多数州报告的年平均发病率高于全国平均水平（数据未显示）。
季节性
20 世纪 90 年代，报告的婴儿百日咳病例中，46%的咳嗽症状出现在 6 月至 9 月之间（ 图 4 ）。27%的病例发病于 7 月和 8 月；与 4 个月以上的婴儿相比，4 个月及以下婴儿的夏季高峰并不明显。4 个月及以下婴儿的发病高峰模式与 5 至 9 岁和 20 岁及以上人群的发病高峰模式相似，而 5 至 11 个月婴儿的发病高峰模式与 1 至 4 岁人群的发病高峰模式相似。全国范围内，青少年百日咳病例的高峰出现在秋季，但各州之间存在差异。
Figure 4.1990-1999年美国百日咳病例报告比例（按年龄和发病月份划分）
评论
国家监测数据显示，从 20 世纪 70 年代末到 90 年代，美国婴儿百日咳病例报告数量呈逐渐上升趋势。在 90 年代，病例增加仅发生在 4 个月或以下的婴儿中，而较大婴儿的报告病例发生率则没有变化。
报告的婴幼儿百日咳病例增加可能由多种因素造成，包括疾病的实际增加、临床医生对百日咳的认识提高或监测活动的改进。我们认为，婴幼儿报告病例的增加反映了百日咳杆菌感染的实际增加，而非监测系统造成的假象，原因如下。首先，婴幼儿病例的增加不太可能是由于临床医生认识的提高所致。 15-21 临床医生，尤其是儿科医生，几十年来一直认识到百日咳是婴幼儿严重呼吸道疾病的病因之一。其次，新病例定义和诊断方法的引入对数据中观察到的病例增加贡献甚微；如 20 世纪 90 年代百日咳杆菌分离确诊病例比例所示，报告病例的特异性有所提高。第三，以 20 世纪 80 年代和 90 年代报告的婴儿病例中住院比例的稳定性作为替代指标，以及近期对百日咳死亡病例报告完整性的分析，均未发现报告完整性发生显著变化。 22 这种稳定性表明，轻症病例的报告数量并未增加。最后，20 世纪 90 年代 5 至 11 个月龄婴儿的百日咳报告病例数并未增加；如果病例确定或报告方式发生变化，这些婴儿的报告病例数可能会有所增加。
婴儿百日咳发病率的上升导致大量住院和死亡病例，因为婴儿是临床重症百日咳及其并发症发病率最高的年龄段人群。20 世纪 90 年代，4 个月及以下婴儿的百日咳住院报告病例数比 80 年代增加了 4500 多例；报告死亡病例数至少增加了 33 例。百日咳住院和死亡病例的实际增幅可能更大，因为之前的研究估计，只有大约三分之一的百日咳住院病例上报给了美国疾病控制与预防中心（CDC）。 23 当百日咳的临床表现不典型时，婴幼儿的重症百日咳和死亡病例也可能未被识别。婴儿，尤其是新生儿，可能出现呼吸暂停和心动过缓，典型的咳嗽症状可能很轻微或没有。 18 , 20 , 24 , 25
在 5 至 11 个月大的婴儿中，百日咳的年龄别发病率保持稳定。20 世纪 90 年代免疫接种覆盖率的提高可能是百日咳活动增加并未导致 5 至 11 个月大婴儿和幼儿报告病例数增加的原因之一。在美国，1 至 4 岁儿童接种 3 剂或以上 DTP 疫苗的估计覆盖率从 20 世纪 80 年代的不足 68%提高到 1995 年至 1999 年 13 个月龄儿童的 86%以上。 26,27 5 至 6 个月大的婴儿可能年龄太小，尚未接种 3 剂百日咳疫苗。然而，我们认为，20 世纪 90 年代该年龄组接种 2 剂 DTP 疫苗的覆盖率提高 26 导致了百日咳发病率的稳定。我们的数据表明，即使接种两剂 DTP 疫苗，该年龄组也能产生保护作用（ 表 3 ），其他报告也支持这一观察结果。 28-30
美国卫生与公众服务部“健康人群 2010”计划设定目标，到 2010 年，7 岁以下儿童的百日咳病例每年少于 2000 例。该目标的前提是“提高疫苗接种覆盖率可以减少儿童百日咳病例”。 31 我们的分析表明，尽管婴幼儿的免疫接种率很高，但百日咳在婴幼儿中的发病率仍在上升。由于目前的疫苗和疫苗政策无法直接保护最小的婴儿，我们的分析表明，即使改进现有疫苗接种建议的实施，也可能无法显著降低婴儿百日咳的发病率和死亡率。因此，美国需要新的策略来预防那些年龄太小而无法完成疫苗接种的婴儿的发病和死亡。
制定更有效的婴儿百日咳防控措施，需要更深入地了解婴儿百日咳发病率上升的原因，包括病原体来源和传播风险因素。婴幼儿百日咳发病率上升可能反映出婴儿对百日咳的免疫力下降，也可能反映出婴幼儿接触百日咳杆菌的机会增加。关于婴儿免疫力下降的假设，目前数据有限。 32 婴幼儿接触百日咳杆菌的机会增加可能是由于百日咳杆菌在易感人群中的传播增加所致。婴儿百日咳最常见的传播途径似乎取决于有效免疫接种覆盖率 33 ，也可能取决于其他流行病学因素，例如家庭结构。20 世纪 90 年代，美国研究的大多数婴儿没有明确的感染源；已知的婴儿百日咳传播途径中最常见的是父母，其次是兄弟姐妹。 22 , 34 , 35 在其他疫苗接种覆盖率高的国家，20 世纪 90 年代也观察到了类似的模式。 33、36、37 百日咳的季节性可能与接触感染病例的模式有关， 38 20 世纪 90 年代不同年龄组的季节性模式也可能表明，百日咳传播给婴幼儿（夏季高峰）与 20 岁以上的成年人和 5 至 9 岁的学龄儿童的关系比与青少年（秋季高峰）的关系更密切。
婴儿百日咳的种族和族裔差异似乎存在，但其原因尚不完全清楚。如前所述，尽管全国性数据有限，但在百日咳病例族裔数据较为完整的州，西班牙裔婴儿的百日咳发病率高于非西班牙裔婴儿。在 20 世纪 90 年代向美国疾病控制与预防中心（CDC）报告的 93 例婴儿百日咳死亡病例中，西班牙裔婴儿占了不成比例的比例（31 例死亡，占 33%） 22 ；而加利福尼亚州在 20 世纪 90 年代的数据显示，由于有详细的死亡病例信息，西班牙裔婴儿百日咳的病死率与非西班牙裔婴儿相比并无显著差异 22 。这些数据可能提示西班牙裔婴儿的百日咳发病率较高。 20 世纪 90 年代末，西班牙裔儿童接种 3 剂或更多剂 DTP 疫苗的全国免疫覆盖率与非西班牙裔儿童非常接近， 26 但西班牙裔婴儿以及非裔美国婴儿在推荐年龄接种第二剂和第三剂 DTP 疫苗的及时性，与非西班牙裔白人或亚裔/太平洋岛民相比有所延迟（Emmanuel Maurice，理学硕士，美国疾病控制与预防中心/国家免疫规划署，书面交流，2003 年 4 月 7 日）。
目前尚不清楚全国范围内疫苗接种及时性的差异是否可以解释部分州西班牙裔婴儿百日咳发病率疑似升高的现象。西班牙裔身份可能预示着婴儿存在其他高危因素，例如更容易接触到 百日咳杆菌 。更多关于造成这种明显差异的原因的信息将有助于改进防控策略。
本研究的局限性在于使用了被动监测系统的数据。百日咳监测依赖于百日咳的诊断（通常敏感性较低）以及医护人员的后续报告；因此，百日咳病例可能存在漏报。此外，不同报告单位和不同年份的报告完整性可能有所不同，尽管在研究期间没有明显因素导致整体完整性发生变化。尽管存在这些局限性，但如上所述，婴儿百日咳报告发病率的趋势应能反映真实发病率的趋势。
改善婴幼儿百日咳控制的潜在策略包括非疫苗策略（例如通过教育活动减少婴幼儿接触病原体或加强预防）和疫苗策略（例如通过调整现有百日咳疫苗的推荐接种程序或研发改良疫苗来加快婴幼儿接种）。如果美国能够提供适用于成人和较大儿童的无细胞百日咳疫苗，那么在成人和较大儿童中使用无细胞百日咳疫苗可能成为控制婴幼儿百日咳的又一有效手段。临床研究已证实 DTaP 疫苗在青少年和成人中的安全性 39-41 ，并且此类疫苗已在一些国家获得许可。
无论采用何种策略，婴幼儿百日咳的发病率很可能是衡量干预措施是否成功的主要指标，并且与较大年龄组的百日咳发病率相比，其受病例发现或报告变化的影响可能较小。为了指导制定新的百日咳控制策略并监测其成效，需要进一步改进对婴幼儿百日咳的监测，并收集更多关于该年龄组百日咳传播途径和危险因素的数据。
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