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Respiratory Syncytial Virus and Associations With Cardiovascular Disease in Adults
摘要
关键词
缩写和首字母缩略词
CAD冠状动脉疾病CHF充血性心力衰竭CI置信区间COPD慢性阻塞性肺疾病IL白细胞介素ILI流感样疾病MI心肌梗死OR比值比RR相对危险度RSV呼吸道合胞病毒RTI呼吸道疾病
呼吸道合胞病毒 (RSV) 在成人医疗保健领域并未得到足够的重视。迄今为止，针对患有或有心血管疾病风险的成人呼吸道病毒感染的研究主要集中在流感病毒上 1,2,3 。 然而 ，越来越多的证据表明，其他呼吸道病毒，尤其是 RSV，也是重要的病原体。由于心血管疾病是美国成人死亡的首要原因 4 ，因此，探讨 RSV 感染后已报道的心血管并发症风险至关重要。应探索预防和治疗的机会。
病毒学与流行病学
呼吸道合胞病毒（RSV） 是一种单链负链核糖核酸病毒 ，属于副黏病毒科，最早于 1956 年从患有鼻炎的黑猩猩中分离出来 ，随后不久又从呼吸道感染的儿童中分离出来 5,6 。RSV 是毛细支气管炎最常见的病原体 ，导致许多婴儿需要住院治疗。该病毒在婴儿中普遍存在，几乎所有儿童在出生后的头两年都会感染 RSV 7,8,9,10,11 。 然而 ，免疫力并不完全，儿童和成人再次感染的情况都比较常见 9,12 。 近年来，RSV 已被认为是老年人和患有基础慢性心肺疾病患者下呼吸道感染的重要病因 13,14 。
既往心脏疾病是呼吸道合胞病毒感染的危险因素
患有基础心肺疾病的人群似乎更容易出现症状性呼吸道合胞病毒（RSV）感染 ，且发病率和医疗资源利用率也更高 （19） 。Falsey 等人 （18） 比较了所有年龄段有心脏或肺部疾病史的成年人与健康老年人，发现前者因 RSV 相关疾病而就诊的门诊率（分别为 29% 和 17%）和住院率（分别为 16% 和 0%）均较高。对具有高危心脏和肺部疾病的老年人与不具有这些危险因素的老年人进行建模研究发现，前者因 RSV 导致的循环系统和呼吸系统疾病住院率更高，每 10,000 人中住院人数为 17.7 至 44.0 例 （20 , 21） ，而后者为每 10,000 人中住院人数为 5.5 至 10.6 例（ 20 , 21 , 22） 。
儿童先天性心脏病已被证实与呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染的更严重后果相关，包括住院需求增加、住院时间延长以及入住重症监护室和使用机械通气的比例更高 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 。尽管西方国家儿童 RSV 的死亡率通常较低，但一些研究报告称，患有先天性心脏病的儿童死亡率较高 ，包括特定诊断的充血性心力衰竭 (CHF) 和心肌病 23 , 24 , 30 , 31, 32 , 33 。 鉴于该人群中呼吸道合胞病毒（RSV）感染住院风险增加，建议对患有血流动力学显著的先天性心脏病的 12 个月以下儿童进行 RSV 预防性治疗，使用帕利珠单抗 （34） 。帕利珠单抗是一种针对 RSV F 糖蛋白的人源化单克隆抗体，已被证明可以降低儿童的住院率 （35） ，但尚未在成人中进行研究。
研究表明，对于既往患有心脏病的成年人而言，呼吸道合胞病毒（RSV）感染导致症状性疾病和住院的风险可能也较高（ 表 1 ）。在法国一项针对三个流感季住院流感样疾病患者的多中心研究中，45%（53 例中的 24 例）经实验室确诊为 RSV 感染的受试者有慢性心脏病史，与流感患者的这一比例（41%，559 例中的 231 例）相似 （36）。同样，在我们于田纳西州中部开展的两项针对就诊急性呼吸道疾病成年人的前瞻性研究中，近一半（分别为 48.4%和 46.9%）的 RSV 感染者存在潜在的心血管疾病（16 , 37 ）。在加拿大一项针对 86 例经实验室确诊为 RSV 感染患者的研究中，心脏病是最常见的潜在疾病，占 52% （12） 。不出所料，在纳入标准包括老年人（≥65 岁）或有慢性心肺疾病史的研究中，潜在的心血管疾病发生率更高 13 , 18 。
表 1. 实验室确诊 RSV 感染患者既往心血管疾病的患病率
| 第一作者（参考文献编号） | 研究年限 | 研究地点 | 实验室确诊的呼吸道合胞病毒感染患者群体 | 患者年龄（岁） * | 65岁及以上患者百分比 | 有基础心脏病或心血管疾病史的患者 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Loubet 等人 (36) | 2012–2015 | 法国 | 53名成年人因流感样疾病住院 | 74（四分位距：61–84） | 66.0% | 45.0% |
| Volling 等人 （12） | 2012–2013 | 加拿大安大略省多伦多 | 86名因急性呼吸系统或心血管疾病入院的成年人 | 74（范围：19-102） | 66.0% | 52.0% |
| Widmer 等人 （37） | 2009–2010 | 田纳西州中部 | 32 名成年人因呼吸道症状或非局限性发热而就诊于急诊科或住院治疗。 | 60.8（四分位距：44.8–68.9） | 未报告（62.5% ≥50 岁） | 46.9% |
| McCracken 等人 （42） | 2007–2012 | 危地马拉 | 97名成年人因急性呼吸道感染住院 | 39.0% | 5.0% | |
| Duncan 等人 (38) | 2007–2008 | 纽约州罗切斯特 | 32名成年人因急性呼吸道疾病住院 | 71±13 | 加元：25.0% 瑞士法郎：28.0% | |
| Widmer 等人 （16） | 2006–2009 | 田纳西州戴维森县 | 31名年龄≥50岁的成年人因呼吸道症状或非局限性发热住院。 | 68（四分位距：56–78） | 61.3% | 48.4% |
| Sundaram 等人 (40) | 2004–2010 | 威斯康星州 | 204 名 50 岁及以上成年人患有急性呼吸道疾病并接受医疗救治（91.7% 为门诊患者） | 65.8 ± 11.0 | 50.5% | 瑞士法郎：3.9% |
| Mehta 等人 (41) | 1999–2004 | 纽约州罗切斯特 | 42 名有 COPD 病史且出现 RSV 症状的成年人（83.3% 为门诊患者） | 未报告 | 未报告 | 瑞士法郎：14.3% |
| Falsey 等人 （18） | 1999–2003 | 纽约州罗切斯特 | 132名年龄≥65岁或患有慢性基础心肺疾病的患者因急性呼吸道症状住院。 | 76±13 | 100.0% | 任何心脏疾病：54.0% 瑞士法郎：30.0% |
| Walsh 等人 （39） | 1999–2000 | 纽约州罗切斯特 | 130 名年龄 ≥65 岁或患有慢性基础心肺疾病并伴有急性呼吸道症状的患者（46.2% 为门诊患者） | 73.8 | 100.0% | 加元：43.0% 瑞士法郎：21.0% |
| Dowell 等人 （14） | 1990–1992 | 俄亥俄州 | 57名成年肺炎患者住院治疗 | 61（平均值）（范围：21-98） | 68.0%（≥60岁） | 加元：28.0% 瑞士法郎：21.0% |
| Falsey 等人 （13） | 1989–1992 | 纽约 | 145名年龄≥65岁的成年人因流感样疾病或急性心肺疾病住院。 | 75.6 ± 5.9 | 100.0% | 63.0% |
- *
- 除非另有说明，患者年龄以中位数或平均值±标准差表示。
一项纳入 57 例因呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染肺炎住院患者的研究观察到冠状动脉疾病 (CAD) (28%) 和充血性心力衰竭 (CHF) (21%) 的发生率相似。Dowell 等人 (14) 旨在通过检测急性期和恢复期血清中针对 RSV（IgG 滴度升高 ≥4 倍）、流感病毒、 军团菌 、 支原体和肺炎衣原体的抗体，以及血液或胸腔积液中典型细菌的培养，来确定社区获得性肺炎住院成人患者的病因。与流感患者相比，RSV 感染患者既往有 CHF 病史的可能性显著更高（21% vs. 5%；p ≤ 0.01），并且与非典型或典型细菌性肺炎患者相比，RSV 感染患者发生 CHF 的可能性也略高（分别为 21% vs. 12%；p = 0.05，p = 0.2）。与典型细菌性肺炎患者（28% vs. 15%；p<0.2）和非典型肺炎患者（28% vs. 18%；p<0.2）相比，RSV 组患者合并潜在冠状动脉疾病（CAD）的比例也更高(14) 。与总体心脏疾病类似，一项针对高危门诊和住院患者（≥65 岁或有慢性心肺疾病史）的 RSV 感染研究发现，合并潜在 CAD 的比例更高，总体 CAD 患病率为 43%，住院患者中 CAD 患病率为 52% (39) 。
一些研究报告称，RSV 感染患者的充血性心力衰竭（CHF）发生率较低，但这些研究主要针对门诊患者。Sundaram 等人 (40) 报告称，在 204 例 RSV 感染患者中，仅有 3.9%有 CHF 病史（其中 91.7%为门诊患者），但他们基于前一年国际疾病分类第九版（ICD-9）编码对 CHF 的定义可能低估了实际患病率。Mehta 等人 (41) 在对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行事后分析时发现，42 例 RSV 感染患者中有 6 例（14.3%）有 CHF 病史（这些患者大多未住院），而其 COPD 患者总体人群的 CHF 背景发生率为 5%。在双变量分析中，与没有 CHF 病史的 COPD 患者相比，有 CHF 病史的 COPD 患者更容易出现症状性 RSV 疾病（比值比 [OR]：4.16；p = 0.01）。
既往心血管疾病不仅可能增加出现症状性呼吸道合胞病毒（RSV）感染的风险，还可能与更高的医疗资源利用率和更差的 RSV 相关疾病预后相关。在 Duncan 等人 (38) 先前描述的研究中， 多重逻辑回归模型确定既往心脏疾病（冠状动脉疾病、充血性心力衰竭或两者兼有）是住院需求的独立预测因子（OR：7.5；p = 0.01）。McCracken 等人 (42) 对 1485 例因 RSV 感染而住院的急性呼吸道疾病患者进行的一项研究发现，患有基础心血管疾病的患者更可能出现严重的住院结局（定义为入住重症监护室、机械通气或死亡）（调整后 OR：4.1；95%置信区间[CI]：1.9 至 8.8），尽管该研究纳入了儿童和成人。进一步开展研究将有助于深入探究这些潜在关联，因为心脏病患者可能是未来 RSV 疫苗、其他预防策略和 RSV 抗病毒治疗的重要目标人群。
急性呼吸道疾病（包括呼吸道合胞病毒感染）后的心血管结局
多年来 ， 已有报道称呼吸道病毒感染会增加心肌损伤的风险。20 世纪 70 年代至 80 年代的流行病学研究显示，缺血性心脏病死亡率的增加与流感季在时间上存在相关性 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 。20 世纪 80 年代至 90 年代的病例对照研究表明，与未发生心肌梗死的对照组相比，因急性心肌梗死入院的患者在入院前数天或数周内报告急性呼吸道感染的可能性显著更高 50 , 51 , 52 。英国一项大型病例系列研究表明，与无症状期相比，近期出现呼吸道感染症状（任何病因）的患者发生首次和复发性心肌梗死以及卒中的风险更高。呼吸道感染确诊后的前 3 天风险最大（首次心肌梗死发生率：4.95；复发性心肌梗死发生率：3.14；首次中风发生率：3.19），尽管感染后 90 天内风险仍有所增加 (53) 。
虽然大部分文献都集中于流感，但其他呼吸道疾病（RTI），包括呼吸道合胞病毒（RSV）感染，也与心血管并发症相关。自 20 世纪 70 年代以来，已有关于 RSV 感染后心脏并发症的报道，其中包括一例 23 岁男性，既往有酒精性心肌病史，在 RSV 感染的情况下出现充血性心力衰竭加重 (54) 。在儿童 RSV 感染中，也报道了心血管并发症，包括心肌炎 55 , 56 , 57 、 心包积液 55 , 57 、右心室和左心室功能障碍 56 , 58 、 室性心动过速 (55) 、 室上性心动过速 59 , 60 和心脏传导阻滞 54 , 61 , 62 , 63 , 64 , 65 。 一项针对 22 名因呼吸道合胞病毒（RSV）感染入住儿科重症监护室的儿童的研究显示，54.5%的患儿在入院期间肌钙蛋白 I 水平升高，且 RSV 感染患儿的平均肌钙蛋白水平显著高于 11 名因其他发热性疾病（非 RSV 感染）住院的患儿（0.55 vs. 0.03；p < 0.001）。在RSV感染患儿中，22.7%出现显著的心血管不稳定，需要使用正性肌力药物支持治疗，且RSV感染患儿的肌钙蛋白峰值显著高于其他患儿（p = 0.0001），提示RSV感染与具有临床意义的心肌损伤相关。目前尚未对感染呼吸道合胞病毒的成年人进行类似研究。
与其他病毒和细菌病原体类似，呼吸道合胞病毒（RSV）感染被认为与动脉粥样硬化的发展以及心肌梗死（MI）风险增加有关，其机制可能包括持续或反复的炎症反应或斑块不稳定（详见后文）。一项纳入 102 例首次发生急性心肌梗死的住院患者和 150 例无心血管疾病史的门诊对照患者的病例对照研究显示，与对照组相比，心肌梗死患者血清中 RSV、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒 1 型和 2 型、腺病毒以及肺炎衣原体 IgG 抗体阳性的可能性更高 。在校正吸烟、高血压、糖尿病、肥胖、C 反应蛋白、胆固醇以及其他列出的感染因素后， RSV 抗体的存在仍然与急性心肌梗死高度相关（校正后 OR：11.1；p<0.001） (66) 。本研究仅在一个时间点测量了血清 RSV IgG，作者承认，采用这种研究设计无法评估 RSV 和急性 MI 的时间关系。
近年来，呼吸道合胞病毒（RSV）感染期间出现与时间相关的多种心血管并发症，尤其是充血性心力衰竭（ CHF） 加重（ 表 2 ）。Falsey 等人 (13) 在一项针对因急性心肺疾病或流感样疾病入院的老年患者的早期研究中发现，近期 RSV 感染患者中有 20%的主要出院诊断为 CHF。该 RSV 感染人群中基础心脏病的发生率较高（63%）。该研究还表明，RSV 感染（血清阳性）患者的死亡率高于非 RSV 或流感引起的急性心肺疾病患者（8.4% vs. 1.6%；p = 0.01） (13) 。Falsey 等人的另一项研究也证实了这一点。 一项针对 65 岁及以上成年人或患有慢性心肺疾病的成年人的研究 (18) 发现，因呼吸道合胞病毒(RSV)感染住院的患者中，13%在胸部 X 光片上显示有充血性心力衰竭(CHF)的证据，而因流感住院的患者中这一比例为 10%。该研究强调 RSV 是该人群中的重要病原体，估计在呼吸道病毒流行季节，所有因 CHF 入院的病例中，5.4%是由 RSV 感染引起的 (18) 。在之前描述的法国近期研究中，19%的 RSV 感染患者在住院期间并发急性心力衰竭 ，而因非 RSV 引起的流感样疾病住院的患者中这一比例为 13% (36)（p = 0.21） 。
表 2. 成人实验室确诊呼吸道合胞病毒感染的心血管并发症
| 第一作者（参考文献编号） | 研究年限 | 研究地点 | 实验室确诊的呼吸道合胞病毒感染患者群体 | 患有呼吸道合胞病毒感染心血管并发症的患者 |
|---|---|---|---|---|
| Loubet 等人 (36) | 2012–2015 | 法国 | 53名成年人因流感样疾病住院 | 急性心力衰竭：19.0% |
| Anderson 等人 （67） | 2012–2013 | 位于明尼苏达州罗切斯特和佛罗里达州杰克逊维尔的梅奥诊所 | 对 111 名免疫功能正常的成年人和老年人进行了急性呼吸系统疾病评估 | 20.7%（充血性心力衰竭加重、房颤、急性冠状动脉事件或急性心血管事件） |
| Volling 等人 （12） | 2012–2013 | 加拿大安大略省多伦多 | 86名住院成人 | 所有心血管并发症：22.0% 充血性心力衰竭加重：14.0% 新发心律失常：8.0% 中风：2.0% 心肌梗死：1.0% |
| Lee 等人 （68） | 2009–2011 | 中国香港 | 607 名因急性呼吸道感染入院的成年人 | 14.3%（充血性心力衰竭加重、房颤、急性冠状动脉事件或急性脑血管事件） |
| Falsey 等人 （18） | 1999–2003 | 纽约州罗切斯特 | 132名年龄≥65岁或患有慢性基础心肺疾病的患者因急性呼吸道症状住院。 | 充血性心力衰竭：13.0%（根据胸部 X 光片判断） |
| Falsey 等人 （13） | 1989–1992 | 纽约 | 145名年龄≥65岁的成年人因流感样疾病或急性心肺疾病住院。 | 充血性心力衰竭：20.0%（基于主要出院诊断） |
近年来发表的三项回顾性队列研究评估了呼吸道合胞病毒（RSV）感染更广泛的心血管并发症，包括急性冠脉综合征和心律失常 ，以及充血性心力衰竭（CHF）加重。Anderson 等人 (67) 的研究表明，在免疫功能正常的成年人（18 至 65 岁）中，RSV 感染导致心血管并发症（心力衰竭、房颤、急性冠脉事件）的发生率为 19.4%；在免疫功能正常的老年人（65 至 65 岁）中，这一比例为 21.3%；在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，这一比例为 25.6%。Volling 等人 (12) 的一项加拿大研究也观察到了类似的较高发生率 ，22% 的 RSV 感染住院患者出现心血管并发症，其中 14% 出现 CHF 加重，8% 出现新发心律失常，2% 出现卒中，1% 出现心肌梗死。本研究中 52% 的患者有心脏病史 。Lee 等人 (68) 对香港 607 例因 RSV 住院的患者进行了一项大型多中心回顾性研究，发现 14.3% 的成年人出现心血管并发症，与 547 例流感患者的 13.3% 相似 (p = 0.653)。
呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起的心血管并发症可能与住院患者死亡率升高和医疗资源利用率增加相关。在 Lee 等人 (68) 的上述研究中 ，72 例 RSV 感染患者在入院 60 天内死亡，其中 16.7%的患者直接死于急性心血管事件。Cox 比例风险模型显示，发生心血管并发症与死亡风险增加相关（调整后风险比：1.71；p = 0.063） (68) 。需要开展更多研究来进一步评估 RSV 相关心血管并发症的发生率和后果。
除了既往实验室确诊的呼吸道合胞病毒（RSV）研究中已证实的心血管并发症外，流感样疾病（ILI）的研究也可能提供了 RSV 引起心脏并发症的间接证据，这些证据近期已在一项系统评价 (3) 和两项荟萃分析中进行了总结。Barnes 等人 (69) 对 10 项病例对照研究进行了荟萃分析，发现与对照组相比，急性心肌梗死（MI）患者近期感染流感、ILI 或呼吸道感染（RTI）的风险显著增加（总 OR：2.01；95% CI：1.47 至 2.76；p = 0.000） (69) 。同样，Kwok 等人进行的一项荟萃分析也得出了类似的结论。 (70) 确定了 7 项研究中 6658 名 ILI 患者发生 MI 风险的合并 OR 值为 2.17（95% CI：1.68 至 2.80；p < 0.00001）。值得注意的是，每项荟萃分析中这些具有统计学意义的结果主要或完全基于ILI或RTI的临床诊断研究，而非特定 病毒病因的研究。在 Barnes 等人 (69) 的荟萃分析中，基于实验室诊断的流感感染的研究贡献了总体 OR 值的 25%，而实验室确诊亚组的 OR 值无统计学意义（OR：2.44；95% CI：0.83 至 7.20）。Kwok 等人。 （70） 对使用实验室确诊流感的研究进行了单独分析，结果显示 MI 风险增加较小且不显著，OR 为 1。27（95% CI：0.54 至 2.95）。这是一个重要的区别，因为呼吸道感染 (RTI) 和流感样疾病 (ILI) 的较大亚组可能包含相当一部分感染其他非流感呼吸道病毒（包括呼吸道合胞病毒 (RSV)）的患者。一项针对 1464 名因 ILI（发热、咳嗽、RTI）就诊于全科医生的成年人的英国研究证实了这一点。基于鼻咽拭子实时聚合酶链反应 (PCR) 检测，不到三分之一的 ILI 患者是由流感病毒引起的，而 RSV 是一种重要的病原体，导致近 20% 的成年人出现 ILI (71) 。RSV 引起的 RTI 比例可能甚至高于 ILI（ILI 通常以发热为诊断标准），因为 RSV 引起的发热症状比流感少见 15 , 19 。
病毒感染引起心血管损伤的可能机制
呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎的发病机制主要涉及病毒从鼻咽部扩散至下呼吸道上皮细胞 72,73 。RSV 的一些心脏表现可能是由于其对呼吸道的影响（例如，肺动脉高压导致的右心室负荷过重）或炎症反应（将在后文讨论）所致 74 。然而，RSV 的肺外表现也有报道 74 ，并且有报道称，在免疫功能低下患者的心肌组织培养中直接检测到了 RSV 75， 以及在心肌炎患者中通过实时聚合酶链反应（RT-PCR） 检测到了 RSV 76 ，这表明该病毒也可能直接导致心肌损伤 。
低度感染（ 例如疱疹病毒 ， 包括巨细胞病毒 、人类免疫缺陷病毒和肺炎衣原体 ）引起的慢性炎症被认为是动脉粥样硬化和脂质蓄积的潜在促成因素 (77) 。小鼠模型研究表明，流感病毒可能具有持续的炎症效应，且流感抗原在急性感染后可持续存在数月 (1) 。 呼吸道病毒感染可诱发炎症，包括促炎细胞因子、C 反应蛋白升高、氧自由基和免疫复合物沉积 ，并破坏内皮功能 ( 1 , 52 , 70 , 77 , 78 , 79 , 80 )。炎症反应反过来又可导致斑块不稳定和破裂，从而导致急性冠脉综合征 ，尤其是在有易感因素的患者中 (80) 。
感染还可能导致急性冠脉综合征的风险，这是由于血液高凝状态以及纤维蛋白原和凝血酶水平升高和血小板聚集增加所致，从而增加血栓形成的风险 1 , 52 , 77 。Naghavi 等人 (78) 描述了一种小鼠模型，其中载脂蛋白 E 缺陷小鼠暴露于流感后，在存在潜在动脉粥样硬化的动脉节段中出现了显著的炎症浸润和血小板聚集 。 此外，急性疾病引起的生理和代谢应激 、发热、 低氧血症以及交感神经系统的激活可能导致需氧性缺血和房颤风险增加 1 , 79 , 81 。
尽管对呼吸道合胞病毒（RSV） 心血管效应的病理生理机制进行深入研究将有所裨益，但有证据表明，它可能与其他病毒感染具有一些共同的机制，如上所述。利用 I 型干扰素受体敲除小鼠模型，RSV 感染与肺部促炎细胞因子水平升高相关，包括白细胞介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子α ，这些细胞因子的升高是通过 I 型干扰素信号通路介导的 （82） 。这种免疫调节可能与心脏疾病相关，因为研究表明，充血性心力衰竭（CHF）患者的干扰素-γ水平降低，而干扰素-γ能够募集细胞毒性 T 细胞以应对病毒病原体 （41） 。此外，日本最近的一份病例报告描述了 2 名既往健康的幼儿在急性 RSV 细支气管炎和脑水肿的情况下发生心肺骤停而猝死 。研究发现，两名儿童的 IL-8 水平升高，IL-6 水平显著升高（高于正常上限 300 倍），因此有人提出，高水平的 IL-6 可能与猝死风险相关 （83） 。
接种疫苗作为一种可能的预防措施：从流感中吸取的教训
如前所述，流感样疾病 (ILI) 和急性呼吸道疾病与心血管疾病风险增加相关。多项研究表明，流感疫苗接种对预防流感相关的心血管不良事件具有保护作用。一项纳入 6 项随机对照试验、共 6735 例患者的荟萃分析显示，接种流感疫苗的患者在 1 年内发生心血管事件的风险低于安慰剂组（2.9% vs. 4.7%；相对风险 [RR]：0.64；p = 0.003）。一项针对近期发生急性冠脉综合征患者的亚组分析显示，流感疫苗组的复发性主要不良心血管事件风险从安慰剂组的 23.10% 降低至 10.25%（RR：0.45；p < 0.001） 79 , 84 。Barnes 等人的另一项大型荟萃分析也证实了这一点。 (69) 的研究也显示，接种流感疫苗与急性心肌梗死发生率降低相关（OR：0.71；p = 0.013）。尽管尚不清楚这种效应是完全由疫苗接种引起的，还是健康效应偏差所致。
流感疫苗对心脏病相关死亡率的影响也已得到评估。一项近期发表的 Cochrane 系统评价纳入了四项试验，共涉及 1682 名已患有心血管疾病的患者，结果显示流感疫苗对二级预防有益，疫苗组的心血管死亡率低于安慰剂组或未接种疫苗组（RR：0.45；95% CI：0.26 至 0.76；p = 0.003）(85) 。在慢性心力衰竭患者中，接种流感疫苗也观察到全因死亡风险降低（调整后风险比：0.81；p = 0.015） (86)。此外，一项在台湾开展的大型研究纳入了 16452 名患者，结果显示接种流感疫苗与随后一年内房颤风险降低相关（OR：0.881；p < 0.001）(81) 。
因此，接种流感疫苗不仅可以减轻流感感染本身的负担，而且似乎还具有心脏保护作用。鉴于其他呼吸道病毒（例如呼吸道合胞病毒，RSV）会增加心血管疾病的风险，开发有效的 RSV 疫苗可能对降低老年人或高危人群的心血管并发症风险具有类似的意义。一项荷兰模型研究估计，为高危老年人接种 RSV 疫苗具有成本效益，可以减少住院和死亡人数，每质量调整生命年的成本为 34,796 欧元 （87） 。在成人人群中研发并推广 RSV 疫苗后，有必要开展进一步研究，以评估其对心血管疾病的潜在影响。
鉴于人们越来越重视呼吸道合胞病毒（RSV）在老年人群中的作用，目前正在开展多项针对老年人的 RSV 候选疫苗的临床和临床前试验 （88） 。这些疫苗大多基于 RSV 病毒的 F 蛋白；其中一种疫苗添加了强效佐剂，另一种则以纳米颗粒的形式存在 。近期两项针对老年人的 RSV 疫苗试验数据显示，疫苗产生了非常令人鼓舞的免疫反应，但在有效性研究中，这些疫苗未能预防接种者发生实验室确诊的 RSV 感染 （89） （未发表数据）。随着融合糖蛋白三聚体晶体结构的解析 （90） ， 更多疫苗正在研发中 。
结论
中心插图 ：呼吸道合胞病毒与成人心脏病的关系
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