开发用于预防全球传染病的疫苗的一般原则

I、引言

在本指南中，我们，FDA（或机构），提供信息以帮助赞助商开发用于预防全球传染病的疫苗。该指南将重点关注针对美国以外地区特有传染病或病状的疫苗的开发和许可。此外，该指南还将阐明适用于这些产品开发的规定、法规和指南。

本指南还响应了2009年10月21日的2010财年拨款法案（农业、农村发展、食品和药物管理局及相关机构拨款法案，2010年，公法111-80）第740节的国会授权。除其他事项外，本节要求食品和药物管理局专员在食品和药物管理局内设立两个审查小组，就适当的临床前研究、试验设计以及监管模式和预防、诊断和治疗罕见疾病及被忽视疾病的最佳解决方案提出建议，并依据这些建议制定指导文件。

此指导文件取代2008年9月同名指导文件。在本指导文件中，我们针对本文档第五节问题1、3、5和9的问题或答案或两者进行修订，以提供额外的指导，具体包括：a) 强调申办者可以申请美国疫苗许可证，以预防非美国地方病以及尚未在美国报告发生的疾病；b) 注意到在适当情况下可以使用加速审批规定；以及c) 认识到当关键研究在美国以外进行时，在某些情况下可能不需要在美国进行研究，并建议申办者在临床开发期间与生物制品评价与研究中心（CBER）讨论此类研究的必要性。所有其他建议保持不变。此外，为了澄清目的，文档全文进行了一些非实质性更改。

II、背景

开发安全有效的疫苗以预防全球传染病（例如结核病、疟疾、人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合症（艾滋病））、肠道疾病以及发展中国家其他被忽视的疾病，对公共卫生至关重要。特别是针对这些疾病影响最严重的发展中国家使用此类疫苗的开发和可用性，将惠及美国和全球健康。

本指南为疫苗开发的一般监管途径提供了建议，以预防美国许可的全球传染病，并阐明了适用法规。本指南还澄清了围绕针对全球传染病的疫苗开发的几个误解，涉及美国监管要求。这些澄清旨在确保潜在申办者和疫苗制造商理解：a) FDA可以对预防非地方性或尚未在美国报告的传染病或病状的疫苗进行许可；b) 美国的监管途径。用于开发疫苗的许可，以预防非地方病或尚未在美国报告的传染病的疫苗。

1. 本指南中，“发展中世界的被忽视疾病”一词指的是《联邦食品、药品和化妆品法案》（21 U.S.C. 360n(a)(3)）（简称FD&C法案）第524(a)(3)节定义的热带疾病。

2. 本指南不会涉及临床试验设计、临床试验实施、终点和统计分析的详细内容，因为这些内容针对的是特定产品和适应症。关于这些主题的一般性指导，我们建议您咨询相关FDA指南（参见http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/default.htm），包括根据国际协调会议（ICH）主持下编写的FDA指导文件，题为“行业指南：E8 临床试验的一般考虑因素”、“行业指南：E9 临床试验的统计原则”以及“行业指南：E10 临床试验中对照组的选择及相关问题”（参考文献1、2和3）。申办者还应联系CBER以获取有关疫苗开发这些方面的更多信息。

   生物技术的进步已经产生了新型疫苗，目前针对全球疾病进行开发（例如，基于核酸（DNA）的疫苗、病毒载体疫苗、重组融合蛋白疫苗以及基因改造的减毒活疫苗）。这些疫苗通常与新佐剂结合使用，并通过新的递送系统进行给药（例如……）。（无针注射）。因此，成功的非临床安全性评估是在进行临床研究之前评估疫苗的重要步骤，相关讨论可见参考文献4和5。此外，制造设施所需的化学、生产、控制和检查是生物制品许可申请（BLA）的关键方面，并在1999年1月发布的FDA指南“行业指南：疫苗或相关产品的化学、生产和控制信息以及机构描述信息的内容和格式”中有所涉及（参考文献6）。我们鼓励申办方在研究性新药申请（IND）过程中与我们讨论产品开发的相关方面。

与用于预防美国地方病的疫苗相同；以及c) 赞助商可以提交在美国境外进行的临床试验数据，以支持产品许可。

III. 适用法规和立法

疫苗的许可和监管当前权限位于《公共卫生服务法》（PHS法案）（42 U.S.C. 262）的第351条以及《联邦食品、药品和化妆品法》的众多条款中。PHS法案的第351条规定，FDA有权批准用于治疗、缓解、诊断或预防在美国发现的疾病以及主要在其他国家地方病或尚未在美国报告发生的疾病的生物制品的市场申请。在2007年9月27日的《食品药品监督管理局修正案法案》（公共法律110-85）（FDAAA）中，对《联邦食品、药品和化妆品法》第V章A小节进行了修正（21 U.S.C. 351等），新增了第524条，国会认识到需要拥有用于治疗和预防影响贫困和边缘化人群且发达国家市场不大的热带病的产品。根据第524条，该机构可以对FD&C法案第505(b)(1)条或PHS法案第351条的申请给予优先审评，用于治疗和预防特定的热带病，包括结核病、疟疾、霍乱和“一种其他在发达国家没有显著市场且不成比例地影响贫困和边缘化人群的传染病，由部长通过法规指定。适用于预防全球传染病的疫苗许可的法律和法规同样适用于美国以外地区的地方病以及美国的地方病。根据公共卫生服务法案（PHS法案）第351条，如果数据显示产品安全、纯净且有效，并且生产设施符合旨在确保生物制品持续安全、纯净和有效的标准，则生物制品许可证（BLA）获得批准。在FDA于1998年5月发布的题为“行业指南：为人类药物和生物制品提供有效性临床证据”的指南（参考文献7）（第II.A节）中，FDA指出效力长久以来被解释为包括有效性（21 CFR 600.3(s)）。有效性的证明通常包括在新药充分且控制良好的研究规定中定义的控制临床研究（参见21 CFR 314.126）。

联邦法规第21篇（21 CFR）中包含的监管要求适用于所有在美国获得许可的疫苗，无论其适应症或预期目标人群如何。这些法规确立了制造生物产品的方法和标准，以确保产品安全并符合其声称具有的质量和纯度特征（21 CFR 第600部分至680部分）。这些法规还涵盖了应在产品开发期间进行的临床研究类型（例如，21 CFR 第312、50和56部分）。

对于某些生物制品，如果已对其在治疗严重或危及生命的疾病中的安全性和有效性进行了研究，并且相较于现有治疗为患者提供了有意义的治疗效果，则可授予加速批准（21 CFR 第601部分，子部分E）。

第601.41条（21 CFR 601.41）规定了以下加速批准的要求：

1. 批准将基于充分且控制良好的临床试验，证明该生物制品对替代终点有影响，根据流行病学、治疗、病理生理学或其他证据，合理地预测临床获益，或者基于对除生存或不可逆病态之外的其他临床终点的影响。

2. 批准将要求申办人进一步研究该生物制品，以验证并描述其临床获益，当存在关于替代终点与临床获益的关系或观察到的临床获益与最终结果关系的不确定性时。

3. 上市后研究，旨在验证产品的临床获益，通常会在批准时已正在进行。此类研究必须是充分且控制良好的，并且要勤勉开展。这些研究的方案应随原始生物制品许可申请（BLA）一同提交。根据21 CFR第601.41条或第601.42条规定批准的生物制品的市场许可可能会被撤销，例如，如果上市后的临床研究未能证实临床获益或者申办方未能勤勉地开展所需的上市后研究（参见21 CFR第601.43(a)(1)和(2)条）。

2002年5月，美国食品药品监督管理局发布了一项最终规则，题为“新药和生物药品：当人体功效研究不具伦理性或不切实际时，需要提供的证据以证明新药的有效性”（参考文献8）。根据该规则，美国食品药品监督管理局修订了其新药和生物制品法规，允许在某些情况下对动物进行适当的研究，以提供新药品和生物制品用于降低或预防化学、生物、放射学或核物质的毒性的实质性证据（参见21 CFR第601部分，H子部分）。当确定的人体功效研究不具伦理性或不切实际时，该规则适用。在这些情况下，某些旨在降低或预防严重或危及生命状况的新药和生物制品，且其安全性已得到确认，可基于从充分且控制良好的动物研究中得出的有效性证据获得市场批准。在评估动物数据的充分性时，机构可能会考虑其他数据。

IV、开发疫苗以预防全球传染病

美国食品药品监督管理局鼓励申办方开发并申请疫苗许可证，以预防全球传染病，即使在美国尚未获得批准，也应提交IND（参见21 CFR第312部分）。该疫苗的市场可能有限，因为该疾病不是地方性的，或者尚未在美国报告发生，而且疫苗的主要目标人群在发展中国家。有兴趣开发这些疫苗的赞助商应在产品开发初期就与监管机构开始互动，例如通过预IND会议。关于与CBER举行会议的程序和政策的总结可以在FDA于2000年2月发布的题为“行业指南：与PDUFA产品和赞助商及申请人的正式会议”的指导文件中查阅（参考文献9）。

一种用于预防全球传染病的疫苗的临床开发路径取决于其适应症和目标人群，因此，研究人群、实验室和临床评估、试验设计和选择的终点都是针对产品特别定制的。通常，疫苗的临床免疫原性、安全性和有效性是在根据《联邦食品、药品和化妆品法》第21条第312.21款定义的IND下进行的各个研究阶段进行评估的。第三阶段试验提供了疫苗有效性的关键文件以及注册所需的重要额外安全性数据。因此，在启动第三阶段临床试验之前，我们建议您与我们讨论与研究执行相关的细节（例如，与被预防或治疗的疾病相关的问题、研究中心、受试者选择、对照组的选择、试验设计参数等）。诸如终点/病例定义和诊断测试、剂量和给药计划、研究持续时间、同时接种的疫苗和药物，以及安全性评估等要素应提前至研究开始前确保这些研究设计得当，以实现既定目标并支持产品许可。这些试验应在良好临床实践（GCP）的规定下进行。关于GCP和临床试验的FDA规定，我们建议您访问FDA网站：http://www.fda.gov/oc/gcp/regulations.html。

A.外国临床研究

对于预防全球传染病的疫苗，如果在美国关注的疾病发病率较低，可能需要进行外国的有效性试验。也有可能出现疫苗主要面向美国以外市场开发的情况。FDA已根据仅来自疾病流行国家的研究数据批准了疫苗（例如伤寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型脑炎疫苗和几种无细胞百日咳疫苗）。

FDA法规允许接受外国临床研究以支持生物制品许可申请（BLA）的批准，前提是满足某些条件。在IND下进行的外国研究必须符合《联邦法典》第21篇第312部分的要求。根据《联邦法典》第21篇第312.120条，FDA将接受一个设计良好且执行良好的外国临床研究作为对IND的支持，或者作为对市场许可申请的补充，前提是该研究未在IND下进行。 满足条件，包括研究按照GCP进行，并经过独立伦理委员会的审查和批准（参考10）。有关临床试验实施、执行和控制的总体原则的进一步指导，请参阅FDA于1997年12月发布的题为“E6：良好临床实践：合并指南”的指导文件（参考11）以及1997年5月发布的题为“E8：关于临床试验一般考虑的指南”的指导文件（参考1）。此外，评估种族因素对疫苗安全性和有效性的影响也很重要。这些原则在2004年6月发布的题为“E5：外国临床数据可接受性中的种族因素”的指导文件中进行了讨论（参考12）。

B. 人类挑战研究

在某些情况下，可能可以在早期开发阶段或在疫区用人类受试者进行挑战研究，以代替临床试验。此类研究可能会进行，以在临床开发的早期阶段证明疫苗抗原的“概念验证”（例如，对先前接种过候选疟疾疫苗的无疟疾史的美国志愿者进行恶性疟原虫子孢子挑战）。人类挑战研究也可以用来证明疫苗的有效性。例如，在1993年和1998年，该机构召开了疫苗及相关生物制品产品咨询委员会会议，以考虑是否采用美国进行的挑战研究数据。

包含非强制性建议受试者可能足以证明霍乱疫苗对前往疫区旅行的高风险人群的效力。1998年，委员会同意，只要研究充分、控制良好且依照GCP（参考文献13）的规定进行，人类挑战试验可以足以证明霍乱疫苗的效力。值得注意的是，使用挑战试验来证明效力并不排除需要充分的安全性数据。由于人类挑战试验可能存在独特的考虑因素，我们建议申办者在开始此类研究之前与CBER讨论其开发计划，无论是为了概念验证还是疫苗效力。

C. 儿童发展

疫苗开发通常从成人逐步过渡到儿童。然而，对于许多全球疾病（例如，疟疾），儿童群体可能面临比成人更高的死亡率或发病率，因为成人可能已经具有免疫力。因此，从婴儿或儿童开始开发可能是适当或必要的。在美国进行的儿童研究，机构审查委员会必须确保研究符合《美国联邦法典》第21篇第50部分D子部分的要求。2003年的《儿科研究公平法案》（PREA）（《公共法》108-155）在《食品和药物管理修正法案》的第四篇中重新授权，解决了儿科用途的产品开发问题。PREA要求所有根据《联邦食品、药品和化妆品法》第505节或《公共卫生服务法》第351节提交的申请中必须包含儿科评估，除非申办者已经从FDA获得豁免或延期。如果成人和儿童患者的疾病进程和药物效果足够相似，美国食品药品监督管理局（FDA）可能会得出结论，可以从对成人进行的充分且控制良好的研究外推儿科的有效性，通常还需要补充在儿科受试者中获得的其他信息，如免疫反应研究（美国联邦食品、药品和化妆品法案第505B(a)(2)(B)节）。申办者还必须提交充分的安全性信息以支持其在儿科人群中的使用（美国联邦食品、药品和化妆品法案第505B(a)(2)(A)(ii)节）。

V、常见问题解答

1. 对于一种用于预防非地方性或尚未在美国报告的传染病的疫苗，其获得美国许可的监管途径是什么？

   对于用于预防非地方性或尚未在美国报告的传染病的疫苗，其监管途径与用于预防存在于美国人群的疾病的疫苗相同。除了传统批准外，还可以利用另外两种批准途径。首先，可以使用替代终点或除存活率或不可逆残疾之外的临床终点，授予加速批准（21 CFR 第601部分，E子部分）。如有要求，批准可能需要通过开展上市后研究来验证生物制品的临床获益。其次，如果动物研究显示有效且人体功效研究不符合伦理或不可行时，可基于研究证据批准疫苗（21 CFR 第601部分，H小节）。在这种情况下，获得批准后，申办者必须进行市场后研究，如现场研究，以验证和描述生物制品的临床获益，并在可行且符合伦理的情况下评估其按指示使用时安全性；此类市场后研究在紧急情况下才会可行（21 CFR 601.91(b)(1)）。

2. 申办者如何与CBER互动，以开发一种预防全球传染病的疫苗？

   CBER鼓励所有有兴趣开发疫苗的申办者尽早与我们互动，例如通过预IND会议（参考9）。请致电疫苗及相关产品申请处，电话是301-796-2640。

3. CBER是否已授权用于预防非地方性或未在美国报告的全球传染病的疫苗？

   是的。CBER已授权用于非地方性或未在美国报告发生的疾病的疫苗。这些疫苗包括针对伤寒、日本脑炎和H5N1流感病毒的疫苗，适用于居住或旅行至疫区的人群。

4. 主要在其他国家使用的疫苗的授权要求是否与美国使用疫苗的授权要求相同？

   是的。美国食品药品监督管理局（CBER）对疫苗进行审批的要求包括证明：a)疫苗是安全、纯净且有效的；以及b)疫苗生产设施符合现行的良好生产规范（21 CFR 601.2(d)）。无论疫苗所针对的疾病是否是美国的地方病或是否已在美国报告发生，证明疫苗的安全性和有效性所需的证据水平都是一样的。

5. 美国食品药品监督管理局能否使用加速审批法规来批准用于预防非地方病或尚未在美国报告的全球传染病的疫苗？

   可以。如果一个替代终点有合理的可能性预测临床获益，只要产品用于严重或危及生命的疾病，并且相较于现有治疗为患者提供有意义的治疗效果，美国食品药品监督管理局可以接受该终点用于审批临床试验。美国食品药品监督管理局可以根据加速审批规定批准生物制品许可申请（BLA）（21 CFR 第601部分，E子部分），并要求进行上市后研究以验证产品的临床获益。

6. 美国审批意味着什么？

   美国审批向全球医疗和监管机构表明，美国食品药品监督管理局已确定疫苗是安全和有效的。美国食品药品监督管理局的这一发现可能有助于其他国家的监管机构评估该疫苗。

   7.如何通过提交IND（Investigational New Drug，研究性新药）帮助赞助商开发疫苗以预防全球传染病？

   美国食品药品监督管理局（FDA）鼓励提交IND，以便其对制造、质量检测、分析方法验证、非临床和临床试验设计问题、统计分析计划、终点以及其他疫苗开发的重要方面提供意见。IND流程将使赞助商能够获得关于产品的重要科学和监管建议，这些产品对推动世界卫生进步至关重要。

7. 提交IND是否收取用户费？

   不收取。对于IND前以及IND的提交或与IND相关的活动（如与CBER（中心生物制品监管办公室）的会议和反馈），均不收取用户费。

8. 美国食品药品监督管理局是否要求支持疫苗许可的研究必须在美国人群中进行？

   没有这样的要求。美国食品药品监督管理局评估在美国境外进行的试验，以确定疫苗是否安全有效，符合标签上的使用建议。作为这一评估的一部分，美国食品药品监督管理局会考虑疾病流行病学、研究人群以及环境和医疗护理条件等因素。如果支持疫苗许可的研究在美国境外进行，美国食品药品监督管理局可能会要求开展一项规模较小的美国研究，该研究将免疫原性和/或安全性与美国人群连接起来。是否需要进行此类研究取决于多种因素，我们鼓励赞助商在临床开发早期与美国食品药品监督管理局讨论是否需要进行一项研究，以连接免疫原性和/或安全性与美国人群。

   10.中国食品药品监督管理局（CBER）是否要求所有外国研究在提交新药临床试验申请（IND）后才能支持生物制品许可申请（BLA）的批准？

   根据《美国联邦法规》第21篇第312.120条，如果满足某些条件，例如研究按照良好临床试验规范（GCP）进行且经过独立伦理委员会的审查和批准，美国食品药品监督管理局（FDA）可以接受设计合理、执行良好的未在IND下进行的外国临床研究作为对IND的支持或用于支持上市许可申请。

9. 即使申办者不打算在美国市场销售产品，提交BLA的申办者是否仍需支付申请用户费？

   是的。无论申办者是否打算在美国市场销售获得许可的产品，申办者都需要支付用户费。然而，如果申办者符合某些标准，如为小企业提供实体或为其产品获得孤儿药认定，则可以申请免交用户费。有关用户费和免交费用的更多信息，请参见：http://www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/default.htm

10. 用于预防非地方性或尚未在美国报告发生的全球传染病的疫苗是否有资格获得孤儿药认定？

    是的。如果疫苗旨在用于治疗罕见疾病或病症，申办者可以为其疫苗申请“孤儿药”认定。孤儿药认定基于美国疾病的患病率。该法案规定，如果赞助商开发一种用于罕见疾病或病状的疫苗，将有资格从政府获得某些福利作为交换。例如，对于已获得孤儿药资格的疫苗的生物制品许可申请（BLA），除非疫苗申请包含除罕见疾病或病状之外的适应症，否则不需要支付FDA用户费。孤儿药资格还使赞助商或申请人有资格根据1983年1月4日的《孤儿药法案》（公法97-414号）获得税收抵免和市场激励。此外，针对罕见疾病或病状的疫苗赞助商可以申请孤儿产品开发办公室的临床试验资助项目支持。被指定为孤儿药的疫苗，在考虑此资助项目支持时，并无必须满足的要求。请注意，被指定为孤儿产品的疫苗必须像其他任何疫苗一样进行安全性和有效性评估（21 CFR 601.2(d)）。如需更多信息，请联系FDA孤儿产品开发办公室，电话：301-827-3666，或访问：http://www.fda.gov/orphan/index.htm。

VI.参考文献

1. 制药行业指导原则：E8：临床试验的一般考虑因素，1997年12月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）。

2. 制药行业指导原则：E9：临床试验的统计原则，1998年9月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）。

3. 制药行业指导原则：E10：临床试验中对照组的选择及相关问题，2001年5月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）。

4. 世界卫生组织。关于疫苗非临床评估的世卫组织指南。附件1。世界卫生组织技术报告系列。2005年；第927卷：第31-63页。可在以下网址查阅：

   http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/nonclinical_evaluation/zh/

5. 制药行业指南：关于预防性和治疗性疫苗用于传染病适应症的发育毒性研究考虑，2006年2月。可在以下网址查阅：

   http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/default.htm

6. 制药行业指南：疫苗或相关产品的化学、制造和控制信息内容及格式以及机构描述信息，1999年1月。可在以下网址查阅：

   http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Vaccines/default.htm

7. 制药行业指南：提供人用药物和生物制品有效性的临床证据，1998年5月。可在以下网址查阅：

   http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM078749.pdf

8. 最终规则，新药和生物药品产品：当疗效研究不符合伦理要求或不切实际时，需要提供的新药有效性证据，67联邦公报第37988页，2002年5月31日。

9. 制药行业指南：与PDUFA产品的申办者和申请人举行的正式会议，2000年2月。可在以下网址查阅：

   http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM079744.pdf

10. 最终规则，人类受试者保护；未根据研究性新药申请进行的外国临床研究，73联邦公报第22800页，2008年4月28日。

11. 制药行业指南：E6：良好临床试验规范：合并指南，1997年5月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）。

    包含非强制性建议

12. 行业指南：E5：外国临床数据可接受性中的种族因素，2004年6月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）。

13. 疫苗及相关生物制品咨询委员会会议，1998年5月26日至27日。可在以下网址查阅：http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/98/transcpt/3422t1.pdf和 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/98/transcpt/3422t2a.pdf

14. 《2003年儿科研究公平法案》（公法第108-155号），经《2007年食品药品修正案》（公法第110-85号）重新授权。

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