单克隆抗体彻底改变了生物医学科学和医疗保健

1975 年 8 月 7 日，《自然》杂志发表了一篇论文，该论文对现代科学和医疗保健产生了一些最大的影响。这项由生物化学家乔治·科勒 （Georges Köhler） 和塞萨尔·米尔斯坦 （César Milstein） 进行的研究描述了一种创建实验室制造的抗体副本的方法——称为单克隆抗体¹。免疫系统产生的抗体对单一的、独特的抗原具有特异性——这些是由病毒、细菌和其他侵入人体并试图压倒其防御的外来物质产生的分子。单克隆抗体可以大量生产，并且可以设计为识别任何靶点。它们已成为研究实验室的主力。在临床上，它们用于诊断和治疗各种疾病，包括自身免疫性疾病²过敏³和癌症⁴.

加利福尼亚州旧金山基因泰克的研究人员 Andrew Chan、Greg Martyn 和 Paul Carter 在《自然评论免疫学》上发表的一篇关于抗体治疗的过去、现在和未来的文章中写道，迄今为止，至少有 212 种抗体药物使数千万人受益⁵。到 2024 年，全球单克隆抗体市场价值约为 2500 亿美元，预计五年内价值将翻一番（见 go.nature.com/4muxakf）。

单克隆药物五十年：抗体疗法的过去、现在和未来

Köhler 和 Milstein 的论文是全球范围内了解抗体的努力的结晶：抗体的起源、结构、机制和在人体免疫系统中的作用。这一切都发生在没有当今科学联盟的复杂组织和资金的情况下：当时，大型资助者，特别是英国医学研究委员会 （MRC） 和美国国家癌症研究所，比现在更不干涉。这个故事表明，纯粹通过让科学家交流他们的研究、交流信息和共享材料，就可以建立一个价值数十亿美元的产业。

当米尔斯坦于 1960 年代初抵达位于英国剑桥的 MRC 分子生物学实验室 （LMB）（当时世界领先的 DNA 结构研究中心）时，科学家们在了解抗体的基本结构方面已经取得了进展。但他们不知道这类蛋白质如何靶向特定抗原。

跟进生物学家约书亚·莱德伯格 （Joshua Lederberg） 的理论，即体细胞突变（非从父母那里遗传的 DNA 变化）是抗体多样性的基础⁶、米尔斯坦和生物化学家西德尼·布伦纳提出了一种将这些突变限制在特定基因区域的机制⁷。随着人们对这个想法的兴趣日益浓厚，寻找在实验室中培养产生抗体的细胞的方法的需求也随之增加。几个小组在这一步中取得了成功，这反过来又使米尔斯坦和他的合作者能够在骨髓瘤中通过实验研究他们的理论，骨髓瘤是一种对免疫反应至关重要的白细胞癌症。这是一项艰苦的工作，尤其是因为体细胞很少发生。“困难在于没有人知道骨髓瘤细胞与哪些特定抗原结合，”医学历史学家劳拉·马克斯 （Lara Marks） 解释道，她在发明 40 周年之际为 MRC 策划了一场关于单克隆抗体的展览。

Milstein 和 Köhler 通过用特定抗原免疫小鼠并从动物脾脏中取出健康的 B 细胞来解决这个问题。他们预测，这将引发对该抗原特异性抗体的产生。然后将产生抗体的 B 细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合，形成一种称为杂交瘤的杂交体。使用这项技术，他们能够产生基本上无限数量的具有已知特异性的抗体。

PastCast：单克隆抗体，从基础科学到重磅药物

米尔斯坦的实验室收到了许多细胞系的请求，这些细胞系被发送给世界各地的研究人员，成本很少或免费。这使得其他团体能够复制和建立该发明，从而创建了当前的行业。一些政策制定者担心 LMB 和 MRC 在考虑知识产权方面太慢。回想起来，这是一个不公平的批评。现代生物技术产业正处于起步阶段，美国（和英国）还需要几年时间才能允许大学从政府资助的研究中获得科学知识的专利。参与这一突破的许多小组主要是为了回答一个基本的科学问题，并且是根据当时研究界的做法这样做的。

围绕单克隆抗体发展壮大的庞大产业不断扩大，科学家们现在正在寻求回答新问题，例如如何部署人工智能技术来设计具有类似药物特性的抗体——这项任务比使用此类工具预测蛋白质结构更复杂。

单克隆抗体的故事说明了一个改变医疗保健的行业是如何通过科学的“接力赛”诞生的。五十年后，科学格局发生了变化，在许多方面变得更好。然而，资助者和政策制定者应该考虑突破性发现是否得到有时限的资金和复杂的管理结构的帮助。但利益攸关方不应忽视这项工作中也许最重要的方面：知识和材料的自由交流会带来红利。