免疫缺陷

2017 年 3 月发布 *更新于 2017 年 11 月

免疫缺陷病导致免疫系统完全或部分受损。原发性免疫缺陷是遗传缺陷的结果，而继发性免疫缺陷是由环境因素引起的，例如 HIV/AIDS 或营养不良。本简报解释了两种不同类型的免疫缺陷以及目前如何治疗它们。它还讨论了该领域为开发更好的免疫疾病治疗方法所需的未来研究。

要点

• 免疫缺陷病会导致免疫系统部分或全部受损，使患者无法有效解决感染或疾病。
• 免疫缺陷病本质上可以是原发性的或继发性的。原发性免疫缺陷有 300 多种形式，虽然罕见，但这种情况可能危及生命。
• 继发性免疫缺陷是疾病或其他环境因素削弱免疫系统的结果。
• 尽管免疫缺陷患者影响的患者比其他类别的免疫疾病少，但可能需要昂贵的确定性治疗（例如 骨髓移植），或者可能仍然是具有复杂护理需求的终身患者，并且 NHS 的成本负担很大。
• 免疫学研究为通过开发新技术改进治愈疗法带来了希望。持续和增加投资对于确保实现这些潜在进步至关重要。

介绍 

在健康个体中，免疫反应包括两个阶段。第一道防线是先天系统，由专门的细胞组成，这些细胞提供快速反应，而不是针对已渗透到体内的特定微生物。有时这可以单独清除感染，但通常先天反应会控制感染足够长的时间，以便适应性免疫系统激活。适应性反应是第二道防线，需要几天时间才能组装完毕。这种反应是针对微生物的，并留下持久的免疫记忆，这使得对未来再感染的反应更有效（有关更多信息，请参阅此处）。在免疫缺陷病患者中，适应性或先天免疫反应的一个或多个组成部分受损，导致身体无法有效解决感染或疾病。这使得免疫缺陷个体处于复发感染的高风险中，并且容易受到其他健康个体通常不会关心的疾病的影响。

免疫缺陷病有两种类型：

1. 原发性免疫缺陷 （PID） – 由基因突变引起的遗传性免疫疾病，通常在出生时出现，并在儿童时期被诊断出来。

2. 继发性免疫缺陷 （SID） – 由于疾病或环境因素（如 HIV、营养不良或药物治疗（例如化疗））而导致的获得性免疫缺陷。

原发性免疫缺陷 （PID）

PID 疾病是遗传性疾病，有时由单基因突变引起，或者更常见的是由未知的遗传易感性与环境因素相结合引起的。虽然一些 PID 是在婴儿期或儿童期被诊断出来的，但许多是在以后的生活中被诊断出来的。PID 根据免疫系统被破坏的部分进行分类。

原发性免疫缺陷病的例子

B 细胞免疫缺陷（适应性） – B 细胞是适应性免疫系统的两种关键细胞类型之一。它们的主要作用是产生抗体，抗体是附着在微生物上的蛋白质，使其他免疫细胞更容易检测和杀死它们。控制 B 细胞的基因突变会导致抗体产生的损失。这些患者有严重复发性细菌感染的风险。

T 细胞免疫缺陷（适应性） – T 细胞是适应性免疫系统的两种关键细胞类型中的第二种。T 细胞的作用之一是激活 B 细胞并传递微生物身份的细节，以便 B 细胞能够产生正确的抗体。一些 T 细胞也直接参与微生物杀伤。T 细胞还提供激活免疫系统其他细胞的信号。控制 T 细胞的基因突变会导致 T 细胞减少或功能不正常。这可能导致他们的杀伤能力被破坏，并且通常也会导致 B 细胞功能出现问题。因此，T 细胞免疫缺陷通常会导致联合免疫缺陷 （CID），其中 T 细胞和 B 细胞功能都存在缺陷。某些形式的 CID 比其他形式的 CID 更严重。

严重联合免疫缺陷 （SCID）（适应性） – SCID 疾病非常罕见，但极其严重。在 SCID 患者中，通常完全缺乏 T 细胞和数量可变的 B 细胞，导致免疫功能几乎没有，因此即使是轻微的感染也可能是致命的。SCID 患者通常在出生后的第一年被诊断出患有反复感染和生长迟缓等症状。

吞噬细胞疾病（先天性） – 吞噬细胞包括先天免疫系统的许多白细胞，这些细胞在体内巡逻，吃掉它们遇到的任何病原体。突变通常会影响某些吞噬细胞有效食用和破坏病原体的能力。这些患者的免疫系统大部分功能正常，但某些细菌和真菌感染会导致非常严重的伤害或死亡。

补体缺陷（先天性） – 补体缺陷是所有 PID 中最罕见的，占确诊病例的不到 1%。补体是血液中帮助免疫细胞清除感染的特定蛋白质的名称。补体系统的一些缺陷会导致自身免疫性疾病的发展，例如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎（有关更多信息，请参阅我们的自身免疫简报）。缺乏某些补体蛋白的患者极易患脑膜炎。

治疗和结局 

PID 患者的预后差异很大，取决于病情。大多数 SCID 患者如果不及时治疗，会在 1 岁之前死亡，尽管 95% 在 3 个月大之前接受骨髓移植 （BMT） 的患者可以存活。ⁱⁱⁱ美国有 43 个州现在在出生时筛查 SCID 疾病，但在英国尚未常规进行筛查。^iv,v 著名的 SCID 疾病患者是 David Vetter，被称为“泡沫中的男孩”，他从出生起就被隔离在无菌环境中，而他的家人则寻找合适的骨髓匹配。他在 12 岁时死于伯基特淋巴瘤，可能是由 Epstein-Barr 病毒引发的，该病毒在他接受的移植骨髓中处于休眠状态且未被发现。BMT 是 CID/SCID 和一些吞噬细胞疾病的首选长期治疗选择，尽管一些 SCID 现在常规采用基因治疗。所有 PID 疾病的支持治疗都包括常规预防性使用抗生素和抗真菌药。B 细胞疾病也可以通过免疫球蛋白（抗体）替代疗法来控制，其中免疫球蛋白 G 从健康供体的血浆中纯化并注入患者体内。^vi

建议先天性缺陷患者接种关键疫苗，但 CID/SCID 患者必须避免接种活疫苗（如 MMR）。因此，当地社区有足够的疫苗覆盖率以产生“群体免疫”至关重要，其中疫苗接种率为 95% 或以上，确保整个社区对疾病传播具有抵抗力，即使是少数无法接种疫苗的患者也是如此（请参阅疫苗简报了解更多信息）。

继发性免疫缺陷 （SID）

SID 比 PID 更常见，是原发性疾病（如 HIV）或其他外部因素（如营养不良或某些药物治疗方案）的结果。大多数 SID 可以通过治疗原发性疾病来解决。

继发性免疫缺陷病的例子

营养不良 – 蛋白质卡路里营养不良是 SID 的全球最大原因，在发展中国家的一些社区中，高达 50% 的人口可受到影响。^vii T 细胞数量和功能与蛋白质缺乏水平成比例地下降，这使得患者特别容易出现腹泻和呼吸道感染。如果营养不良得到治疗，这种形式的免疫缺陷通常会消退。

药物治疗方案 – 有几种类型的药物会导致继发性免疫缺陷，但这些药物在某些医疗保健领域也发挥着关键作用。免疫抑制是癌症治疗中使用的大多数化疗的常见副作用。一旦化疗结束，免疫系统通常会恢复。免疫抑制药物的另一个常见用途是预防移植排斥反应，在这种情况下，需要药物来抑制移植受者的免疫系统并防止其靶向移植组织。这些药物可能具有明显的副作用，并且通常会抑制免疫系统的更多区域，从而导致对机会性感染的易感性。在治疗移植排斥反应中，新一代生物制剂的使用越来越广泛。这些药物来源于细胞等生物来源，而不是化学结构。单克隆抗体就是这样一类生物制剂，这些药物是通过从 B 细胞中培养抗体制成的，这些抗体将作用于疾病过程的特定部分。这些药物的作用比传统药物更具特异性，并且对非靶标免疫细胞的副作用更少。

慢性感染 – 有许多慢性感染会导致 SID 疾病，其中最常见的是由 HIV 感染引起的获得性免疫缺陷综合症 （AIDS）。该病毒攻击 CD4+ T 细胞（一种在预防感染中起关键作用的白细胞），并逐渐耗尽它们的数量。一旦 T 细胞计数低于每毫升血液 200 个细胞，艾滋病的症状就会开始显现，患者面临反复感染的高风险，最终导致死亡。抗病毒疗法，例如 HAART 方案（高效抗逆转录病毒疗法），使 T 细胞群有机会恢复并恢复正常功能。这些药物对延长 HIV/AIDS 患者的预期寿命和提高他们的生活质量产生了巨大影响。在引入 HAART 之前，20 岁时诊断出的 HIV 患者平均需要 10 年才能患上 AIDS。如今，平均而言，20 岁时被诊断出的患者有望活到 60 多岁。然而，这些药物必须终生每天服用，因为它们不能治愈，并且仅适用于负担得起的患者和医疗保健系统。

治疗和结局

对于许多 SID 疾病，治疗原发性疾病将导致免疫缺陷的消退。这在器官移植或 HIV 等慢性病中的用途有限，因为这些疾病的重点是控制病情以尽量减少免疫缺陷。随着医学科学的进步，这些患者的预后现在有了很大的改善。有证据表明，现在死于抗逆转录病毒治疗相关毒性的 HIV 患者比死于疾病本身的毒性更多，管理这是下一个重大挑战。^ix合并症，如继发感染，是令人担忧的主要原因，占 SID 患者死亡的很大比例。与 PID 一样，高社区疫苗接种率和群体免疫对于防止常见疾病传播给无法接种疫苗的免疫功能低下个体至关重要。

有多少人受到免疫缺陷的影响？

没有关于所有个体 PID 和 SID 疾病影响的总人数的数据，但一些估计如下：

• 全世界约有 600 万人患有 PID，但 70-90% 的人未得到诊断。^x
• 英国约有 5,000 人被认为患有 PID 疾病。^xi
• 根据 NHS 的数据，2014-2015 年英格兰有 39,000 例与 PID 相关的住院病例。^xii
• 发展中国家高达 50% 的最贫困社区受到营养不良相关 SID 疾病的影响。^vii
• 2015 年，英国约有 100,000 名 HIV 患者，其中 96% 正在接受治疗。^xiii
• 2015 年，英国约有 600 人死于 HIV/AIDS。^xiii
• 根据 NHS 的数据，15,000-2014 年英格兰有 2015 例与 HIV 相关的住院病例。^xii

尽管受这些疾病影响的人数相对较少，但他们护理的专业性质和严重并发症的风险加起来为他们的治疗带来了巨大的费用负担。例如，婴儿 SCID 的延迟诊断可能导致每位患者的治疗费用超过 100 万美元 （USD）。在 3.5 个月大之前进行诊断可以将每个孩子的成本降低到 50,000 美元 （USD），因为可以防止反复感染。^xiv移植患者人数的估计值尚不清楚，但 2015 年英格兰分发了超过 400 万张免疫抑制药物处方，费用为 220 百万英镑。^xv

支持免疫缺陷研究的重要性

原发性免疫缺陷很少见，但可能非常严重，PID 诊断会改变受影响的幼儿及其家人的生活。目前的疗法对病情进行了一些管理，但患者可能仍然容易受到严重的复发性感染。基因疗法等新疗法代表了修复导致缺陷基因的机会，让这些孩子有机会过上正常的生活。基因疗法目前可用于少数免疫缺陷病症，但随着进一步的研究，希望在未来几年可以将这种疗法提供给更多患者。该技术涉及用从患者身上分离的干细胞中的健康拷贝替换基因的突变拷贝，然后将其输回体内——这一过程称为自体干细胞移植。最近在 SCID 疾病中对该技术的试验结果显示，治疗后 7 年的生存率为 100%，^xvi相比之下，接受健康兄弟姐妹干细胞移植的患者的存活率为 85%。然而，该技术的一个主要局限性是携带健康基因拷贝的载体是随机插入的，有时靠近可能导致癌症的基因。因此，在某些情况下，插入健康基因的过程会增加癌症相关基因的活性，从而导致肿瘤形成。

将基因疗法与新的基因组编辑技术 CRISPR/Cas9 结合使用，将允许将健康基因特异性插入基因组中已知远离癌症相关基因的位点，从而降低肿瘤形成的风险。2016 年，英国获得了第一个使用 CRISPR/Cas9 编辑人类胚胎基因的许可证。^xvii 和 CRISPR 编辑的细胞治疗肺癌于 2016 年底由一个中国小组在世界上首次针对该技术进行人体试验。这项技术仍处于开发的早期阶段，持续的研究对于尽快将该技术转化为 PID 基因治疗的临床至关重要。

继发性免疫缺陷更为常见，其中一些主要原因是全球健康问题。虽然免疫学研究无法解决与营养不良相关的 SID 问题，但对 HIV/AIDS 预防和治疗的进一步研究对于减少这种破坏性疾病的影响至关重要，尤其是在发展中国家。抗逆转录病毒疗法在降低 HIV/AIDS 死亡率方面非常成功，但依赖于患者每天口服。发展中国家可能无法获得可靠的抗逆转录病毒治疗供应的原因有很多，发达国家的 HIV 患者也不能幸免于忘记服用每日剂量。青少年和年轻人的不依从性特别高，在欧洲和美国，大约 40-50% 的青少年和年轻人不遵守治疗方案。^xix 对长效抗逆转录病毒疗法的研究代表了解决这些问题和减轻 HIV 相关继发性免疫缺陷的全球负担的令人兴奋的机会。

引用

iii 儿童健康百科全书 2017 重症联合免疫缺陷

iv 免疫缺陷基金会 2017 年 IDF SCID 新生儿筛查活动

v PID UK 2015 SCID 英国新生儿筛查计划

vi 免疫缺陷基金会 2013 免疫球蛋白疗法和其他抗体缺陷的医学疗法。

vii Chinen， J et al. 2009 过敏与临床免疫学杂志 125 S195-S203

viii Aidsmap 2014 在美国，一些 HIV 感染者的预期寿命现在大大超过平均水平

ix Reisler， RB et al. 2003， 获得性免疫缺陷综合症杂志 34， 379-386.

x McCusker C， et al. 2011 过敏、哮喘和临床免疫学 7 S11

xi 英格兰 NHS 2013 2013/2014 专业免疫学标准合同（所有年龄）

xii NHS 英格兰 2015 年医院事件统计，入院患者护理 – 英格兰，2014-2015 年。

xiii Avert 2017 英国的艾滋病毒和艾滋病

xiv 免疫缺陷基金会：关于严重联合免疫缺陷病的问题

xv HSCIC 2015 处方成本分析 英格兰 2015

xvi Cicalese MP， et al. 2016 血液 128 45-54

xvii 卡拉威 2016 自然 530 18

xviii Cyranoski 2016 自然 539 479

xix Kim SH 等人，2014 年艾滋病 28,1945-1956 年